药物生殖毒性研究
药物毒理学生殖毒性试验
药物毒理学生殖毒性试验
药物毒理学的研究范围包含了药物对生殖系统的影响，其中生殖毒性是一项重要的研究内容。
生殖毒性试验主要通过实验动物模型，评估药物对生殖系统的对两性生殖器官和功能的影响。
生殖毒性试验通常包括以下内容：
1.生殖毒性评估：评估药物对生殖器官的影响，包括生殖细胞的发育、数量、性功能的影响。
2.生殖发育毒性评估：评估药物对胚胎和胎儿的影响，包括睾丸、卵巢、外生殖器和乳腺等生殖发育的影响。
3.遗传毒性评估：评估药物对基因突变、染色体畸变和细胞遗传毒性等的影响。
药物毒理学生殖毒性试验是一项重要的药物安全性评估内容，能够为药物的开发和上市提供重要数据支持，保障人类健康和安全。
药物生殖毒性研究
• 白鼬：
• 如果不采用特殊的管理系统，只能季节性 繁殖（其成功与否主要取决于人和动物的 相互影响），历史背景资料不足。
• 仓鼠：
• 静脉给药虽非不可能，但相当困难，会将 受试物存于颊部小囊中而影响实际给药量
• 攻击性非常强
• 对肠道功能紊乱敏感，对许多受试物有过 度敏感的致畸反应，胎仔小。
• 犬：
终末检查：
•-剖检所有亲代动物
•-保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行 组织学检查，同时保留足够的对照组动物的 相应器官以便比较
•-保存所有动物的睾丸、附睾或卵巢、子宫， 必要时进行组织学检查，根据具体情况进行 评价
•-建议计数附睾中的精子数并进行精子活力检 查
胚胎-胎仔发育毒性试验（II段）
• 此外，还应进行第二种动物胚胎-胎仔发育
• 两段试验设计（啮齿类动物）
• 最简单的两段试验设计为生育力试验和围 产期试验。
• 目前研究认为，如果受试物在动物中的暴 露量达到人体暴露量以上的足够范围时， 围产期试验中并未发现其对产前发育有影 响，那么在大多数情况下，再进行胎仔检 查也不能显著改变其危险性评价的结果。
• 终末检查： • -剖检所有成年动物 • -保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进
行组织学检查，同时保留足够的对照组动 物相应器官以便比较 • -计数黄体数，活胎、死胎、吸收胎并计算 着床数 • -胎仔体重，胎仔顶臀长 • -胎仔异常（包括外观、内脏、骨骼）
• 胎仔骨骼检查
围产期毒性试验（III段）
• 低剂量应为生殖毒性方面的NOAEL。 • 高剂量与低剂量间根据具体情况可设计1～
2个剂量，以观察可能的剂量反应关系。
• 4.2 给药途径 • 一般情况下，给药途径应与临床拟用途径
盐酸度洛西汀的生殖毒性试验研究
ｌ ｓ ｄｏ ｐｄｓ ｇｔ ， ｅｄ ａ ｍ ｕ ｔ ｆ ｍ ｒｏｏ — ｐ ｎ ｄ ｅ ； ｈ ｏ ｙｗ ｉ ｔ ｆ ｍｂｙ ｆ—ｓｒ ｇｄ — ｏ ） ｒｐ ｅ ｌ ｈｌ ｔ ｗ ｒ ａ ｏ ｎ ｏ ｂｙ ｆ ｓｒ ｇａ ｄｄ ③ｔｅｂ ｄ ｅ ｈ ｒｏｏ ｓ ｉ ｙｈ ｆ ｅ ｉ ｇ ｏｅ ｐｉ ｅ ｎ ｓｅ ｄｄ ａ ｔｅｈｇ ｌ ｄ ｓ ａ ｎ ａｂｔ； ｈ ｒｔ ｅ ｉ ｅｆ ｔ ｎｔｅｅ ｂ ｏｏ —ｓｒ ｇ ｆａｓ ｎ ａｂｔ ｃ ｎ ｅ ｔｈ ｉ ｙ ｏｅｉ ｒｔ ａ ｄｒｂ ｉ ⑧ｔｅｔ ａ ｇ ｎｃ ｆ ｃ ｏ ｍ ｒ ｆ ｐｉ ｔ ａ ｄｒｂ ｉ ｈ ｎ ｓ ｓ ｅ ｏ ｅ ｈ ｙ ｎ ｏｒ ｓ
或家兔管饲法整个器官发生期 口服给药 ， 研究药物对胚胎发育 的毒 性作用 Ｊ 。结 果 体重增幅下降 。结论
大 鼠和 家兔 高剂量组 均可见摄食 量和
对胚胎 的毒性 仅限于高剂量组 ： ①大 鼠前期 和后期 胚胎植 入丢失增 加 ； 家兔早 期吸收胚 （ ② 和后 期胚
胎植人丢失 ） 轻度下 降 ， 胎仔矮小数增加 ； 大 鼠或家兔高剂量组胎仔体重下降 ； ③ ④未见对大 鼠或家兔 胎仔 的致 畸作用。
关键词 盐酸度洛西汀 ； 动物 ； 殖毒 性试 验 生 ［ 中图分类号］ Ｒ ６ ９９ ［ 文献标识码］ Ａ
文 章 编 码 ：０ １ １１ ２ １ ） ３— ０ ３—０ １０ —８３ （ ０ ０ ０ ０ ０ ２
生殖毒性试验与评定
生殖毒性试验的目的在于了解外源化学物及其代 谢产物对机体成年哺乳动物的生殖功能和生育力 的影响。
多代繁殖试验在整个生命期内接触受试化学物， 更符合人类实际生活中长期低剂量接触食品添加 剂、微量重金属、农药及环境污染物的情况。
（1）试验方法原则
生殖毒性试验多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家 兔。大鼠自然受孕率较小鼠为高，较为理想。 一般设三个剂量组，另设对照组。
一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和 哺乳期。 生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
幼仔出生存活率= ———————————×100%
分娩时出生幼仔数
4．幼仔哺乳成活率反映雌性动物授乳哺育幼 仔的能力。
21天断奶幼仔存活数
幼仔哺乳成活率= —————————×100%
出生后4天幼仔存活数
（四）结果判定
将试验组动物各项观察指标统计结果与对照组动 物进行比较，如试验动物在交配、妊娠、幼仔存 活、幼仔发育（哺育）等方面受到影响，则说明 受试物对动物繁殖功能有损害作用。
发育毒性研究的目的是通过计数胚胎或胎仔 吸收或死亡数，测量胎仔的重量和性别比， 检查外观、内脏和骨骼的形态，来识别受试 物有无对胚胎或胎仔的致死、致畸或其他毒 性作用。
变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或 由于分化改变而引起的中途歧异。
2. 发育毒性的表现
① 生长迟缓 即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的 发育过程缓慢。 ② 致畸作用 由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表 现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出 生后立即可被发现。
药物生殖毒性指导原则
药物生殖毒性研究技术指导原则二○○六年十一月一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
第18章-生殖毒性研究
第一节 致畸胎研究研究概况
年份
1932 1935 1948 1950 1956 1963 1966 1971
事件
作者
维生素A缺乏可使猴胚胎畸形
Hale
X射线照射使大鼠胚胎发生各种畸形 Gob
氮芥导致大鼠胚胎畸形
Harriu
可的松致小鼠胚胎畸形
Baxter
反应停（Thalidomide）事件
母体毒性（embryo toxicity ）：指药物引起怀孕动物的毒效 应，如体重不增或减轻等，最严重的是死亡。
第二节 有关生殖毒性的基本概念
畸形（malformations）：永久性结构异常或功能异常的 胎儿和新生儿。通常不包括显微镜下细微结构的异常, 生 化代谢性缺陷。单纯功能异常(如精神缺陷、智力缺陷), 也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷。
第三节 一般生殖毒性试验
[目的]
一般生殖毒性试验（reproductive toxicity test） 是研究药物对整个生殖过程的影响。包括生殖细胞 （精子、卵细胞）的发生，卵细胞受精、着床胚胎 形成，胚胎发育阶段的影响并作出评价。
[动物及分组]
至少一种动物，一般为大鼠或小鼠，每组雄性 动物10只，雌性动物至少20只。
第三节 一般生殖毒性试验
[检查]
1. 雄性与雌性动物同笼交配后，每日检查小鼠阴道中有无 阴栓，大鼠则检查精子，以检查到阴栓或精子的当日作 为妊娠第0天。
2. 雌鼠于妊娠第13天解剖观察，以确定妊娠、胎儿的吸收 和死亡情况，并记录母鼠的一般状况、体重变化和胎盘 重量，以确定子宫内的活胎数，对活胎进行性别鉴定、 体重和身长的测量以及外表和内脏器官的形态学观察， 对骨骼进行茜红素染色后进行检查，必要时进行组织学 和组织化学的详细检查。
西地那非的生殖毒性研究进展
西地那非的生殖毒性研究进展西地那非作为第一个用于治疗阴茎勃起功能障碍的Ⅴ型磷酸二酯酶抑制剂，其人群使用范围非常广泛，但其是否影响生育存在争议。
本文就国内外有关西地那非雄性生殖毒性的实验动物及人群研究结果进行了综述，结果表明，长期使用西地那非可能对前列腺、睾丸和阴茎组织产生不良影响，并影响精子功能导致不育，其对前列腺的作用值得深入研究。
[Abstract] As the first PDE5 inhibitor to treat erectile dysfunction，Sildenafil is widely used in humans all over the world，however，it is still argued whether Sildenafil can induce infertility. In this paper，all the recently published articles of experimental animal and human being research on the male reproductive toxicity induced by Sildenafil at home and abroad are summarized. It is suggested that Sildenafil will bring adverse effects to prostate，testis and penis after long-time using，and it will also result in infertility by affecting sperm function，moreover，the relationship between Sildenafil and prostate is worth to be further developed.[Key words] Sildenafil；Reproductive toxicity；Phosphodiesterase inhibitor阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男科和泌尿外科中常见的疾病之一，其发病原因分为器质性和心理性两大类，前者又包括血管、神经、内分泌及阴茎本身等因素。
药物生殖毒性研究技术指导原则
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
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• 家兔：
• 常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功 能紊乱敏感，临床表现的解释较困难。 • 在胚胎-胎仔发育毒性研究中，优先选用的非啮齿类动物 • 家兔的精液样品可不借助于痛苦性的技术（如电刺激采精） 而获得，可用于精液分析研究。
• 豚鼠：
• 常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功 能紊乱敏感，胎仔发育期长，历史背景资料不足。
• 这些药代动力学信息可能来源于非妊娠或非哺乳期动物。
• 在进行结果评价时，可能有必要进一步研究妊娠或哺乳期 动物的药代动力学情况。
• 3、试验系统 • 3.1 实验动物
• 应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。
• 在选择动物种属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用
性、与人的相关性等。 • 通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。 • 个体动物初始体重不应超出平均体重±20%。
• 3.2 其他试验系统
• 其他试验系统指哺乳动物或非哺乳动物的细胞、组织、器 官，体外或体内培养体。 • 这些系统的试验结果有助于作用机理的分析，但它们缺乏 发育过程的复杂性以及母体与生长机体（胚胎）间动态的 相互变化。 • 尚不能替代目前生殖毒性试验常用的整体动物
给药
• 4.1 剂量选择 • 4.1.1 中药及天然药物
观察指标
试验期间：
• • • • -体征和死亡情况，至少1次/天 -体重和体重变化，至少2次/周 -摄食量，至少1次/周(交配期除外) -交配期间至少每日进行阴道涂片检查，以检查是否对交 配或交配前时间有影响 • -其他毒性研究中已证明有意义的指标 • 计数黄体数，活胎、死胎、吸收胎并计算着床数
终末检查： • -剖检所有亲代动物
• 犬：
• 季节性繁殖，多近亲繁殖，历史背景资料不足。 • 犬的精液样品可不借助于痛苦性的技术（如电刺激采精） 而获得，可用于精液分析研究。
• 非人灵长类动物：
• 与其他种属动物一样，其药代动力学情况与人不同，历史 背景资料不足，常常因为其只数太少而难以进行危险性评 估。更适合用于进行明确生殖毒性物质（该毒性已比较肯 定）特性的试验研究，而不是评估其危险性。
• -保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织学检查， 同时保留足够的对照组动物的相应器官以便比较 • -保存所有动物的睾丸、附睾或卵巢、子宫，必要时进行 组织学检查，根据具体情况进行评价 • -建议计数附睾中的精子数并进行精子活力检查
胚胎-胎仔发育毒性试验（II段）
• 动物选择
• 通常采用两种动物：啮齿类动物推荐用大鼠；非啮齿类动 物推荐用家兔。 • 通常大鼠不少于20只/组，家兔不少于12只/组。
动物特点 • 大鼠
• 对性激素敏感； • 不适合用于多巴胺受体激动剂的研究，因其早期妊娠的发 生和维持所依赖的激素主要是催乳素； • 妊娠后期对非甾体抗炎药高度敏感。
• 进行生殖毒性研究通用的较佳
动物种属，首选
• 小鼠：
• 代谢率高，易惊、群体畸形现象（所有种属动物均会出现） 特别明显，胎仔小。 • 进行生殖毒性研究通用的较佳
• 可根据已有的研究资料（药理、急性毒性和长期毒性、药 代动力学研究）或预试验以及受试物的理化性质和给药途 径来进行剂量设计。 • 至少应设三个剂量组。 • 高剂量应出现一些轻微的母体毒性反应，或为最大给药量 /最大耐受量。 • 低剂量应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量水 平（NOAEL）”。
生育力与早期胚胎发育毒性试验
1 • 2 • • • 3 • • 动物选择 至少采用一种动物，推荐用大鼠。不少于20只/性别/组。 给药期 交配前给药期可定为雄性动物4～10周，雌性动物2周； 雄性动物给药期应持续整个交配期直至被处死 雌性动物至少应持续至胚胎着床（妊娠第6～7天）。 动物处理 建议雌雄动物按1:1交配。 雌性动物在妊娠第13～15天处死，雄性动物在交配成功后 处死。
• 4.1.2 化学药物
• 高剂量范围内应该出现一些轻微的母体毒性反应，在大多
数情况下，1g/kg/天为最大给药限量。
• 低剂量应为生殖毒性方面的NOAEL。 • 高剂量与低剂量间根据具体情况可设计1～2个剂量，以观 察可能的剂量反应关系。
• 4.2 给药途径
• 一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。 • 如果拟用途径有多种，若研究提示不同给药途径的药代动 力学特点（包括分布）类似，建议采用暴露量较高的给药 途径。
• 给药期
• 由胚胎着床到硬腭闭合(即到C阶段末)给药。通常，大鼠 为妊娠第6～15天给药，家兔为妊娠第6～18天给药。
• 动物处理
• 在大约分娩前处死并检查雌性动物，正常情况下，大鼠约 为妊娠第20/21天，家兔约为妊娠第28/29天。检查所有胎 仔的存活和畸形情况。
• 当所用技术方法要求分别检查软组织和骨骼改变时，最好 是每窝分配50%的胎仔进行骨骼检查。
• 1.2 化学药物
• 应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样
品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、 保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。 • 所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合 试验要求。
• 2、受试物药代动力学研究
• 在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面 的信息，对于是否应进行动物种属选择、试验设计与给药 方案的调整等有重要提示作用。
观察指标
• 试验期间(母体动物)
• • • • • • -体征和死亡情况，至少1次/天 -体重及体重变化，分娩前至少2次/周 -摄食量，分娩前至少1次/周 -其他毒理研究中已证明有意义的指标 -妊娠期 -分娩
• 终末检查（用于母体，可行时也用于子代)：
• -剖检所有成年动物 • -保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织学检查， 同时保留足够的对照组动物相应器官以便比较 • -着床 • -畸形 • -出生时存活的子代 • -出生时死亡的子代 • -子代出生时体重 • -离乳前后的存活率和生长/体重，性成熟程度和生育力， 应说明是否进行了窝仔动物剔除 • -体格发育 • -感觉功能和反射 • -行为
• 动物选择
• 至少采用一种动物，推荐用大鼠，通常不少于20只/组。
• 给药期
• 雌性动物给药期应从胚胎硬腭闭合至哺乳结束，大鼠为妊 娠第15天至离乳（出生后第21天）。 • 为检测可能用于婴幼儿和儿童期药物的不良影响，应选择 特定年龄段子代直接给药，进行相关试验研究。
• 动物处理
• 雌性动物分娩并饲养其子代至离乳，每窝选择雌、雄子代 各1只，饲养至成年，然后进行交配检测其生殖能力。
• 终末检查：
• -剖检所有成年动物
• -保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织学检查，
同时保留足够的对照组动物相应器官以便比较 • -计数黄体数，活胎、死胎、吸收胎并计算着床数 • -胎仔体重，胎仔顶臀长 • -胎仔异常（包括外观、内脏、骨骼）
• -胎盘肉眼观察
• 胎仔骨骼检查
围产期毒性试验（III段）
生殖毒性
生殖毒性研究（Reproductive toxicity study） 药物进入临床研究及上市的重要环节。拟用于 人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用 特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受 试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对 生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响， 以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。生殖毒性研 究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后 使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
评价方法:
（1）生育力与早期胚胎发育毒性试验：
对雌雄动物由交配前到交配期直至胚胎着床给药
评价内容包括配子成熟度、交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着 床等。 （2）胚胎-胎仔发育毒性试验： 妊娠动物自胚胎着床至硬腭闭合给药，评价药物对妊娠动物、胚胎及 胎仔发育的影响 评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、胚胎胎仔死亡、 生长改变和结构变化等。 （3）围生期毒性试验： 检测从胚胎着床到幼仔离乳给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子 代发育的不良影响 评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、出生前和出生 后子代死亡情况、生长发育的改变以及子代的功能缺陷，包括F1代的行为、 性成熟和生殖功能。
外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害。
发育毒性： 外源化学物对胚胎发育和出生幼仔发育 的影响。
可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段：
• A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、 交配行为、受精）。 • B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 • C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形 成）。 • D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器 官发育和生长）。 • E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离 乳前发育和生长）。 • F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到 性成熟的情况）。
（二）试验方案
• 对大多数药物而言，三段试验方案（常用的试验方案）通 常比较合适，能够识别有可能发生损害的生殖发育阶段。 • 对于化学药物来说，如果给药剂量达2g/kg而不致死，且
重复给药毒性试验剂量达1g/kg时未出现毒性，可仅进行
单项包括两代的生殖毒性试验，包括两受试物组（0.5 g/kg和1.0 g/kg）与一个对照组。
• 家猪和/或小型猪：
• 群体畸形的背景情况多变,所需的受试物量大，需要较大 饲养空间，历史背景资料不足。
• 白鼬：
• 如果不采用特殊的管理系统，只能季节性繁殖（其成功与 否主要取决于人和动物的相互影响），历史背景资料不足。