日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介
药物生殖毒性研究阶段性要求的现状
发布日期20050628栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状作者王庆利部门正文内容审评四部审评八室王庆利摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极参与进来。
动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。
从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。
本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要求的一些考虑。
一、概述生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。
为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。
可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。
从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。
在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。
分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。
三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试验设计和两段试验设计方案。
一般生殖毒性试验方法原则
03
观察指标
生殖器官指标
睾丸和卵巢
观察其重量、大小、质地 及形态，以及生殖细胞的 发育和成熟情况。
前列腺和精囊
观察其大小、质地及形态， 以及分泌物的性状和量。
阴茎和阴囊
观察其大小、质地及形态， 以及睾丸的位置和活动情 况。
生殖生理指标
性激素水平
检测血清中性激素（如睾酮、雌 二醇）的水平，以评估生殖系统 的功能。
未来展望
随着人类对生殖健康的重视程度不断提高，生殖毒性试验 将进一步向着更加科学、准确、可靠的方向发展，为保障 人类生殖健康提供更加有力的支持。
02
试验设计
试验动物选择
01
02
03
首选啮齿类动物
如大鼠和小鼠，因为它们 具有与人类相似的生殖生 理特征。
考虑物种差异
不同物种对生殖毒性的反 应可能存在差异，因此需 谨慎选择。
02
通过测量胎儿的生长参数（如双顶径、股骨长度等）以及观察
胎儿的器官发育情况，以评估胎儿的生长和发育状况。
胎儿行为和生理功能
03
通过观察胎儿的行为（如胎动）和生理功能（如呼吸运动），
以评估胎儿的健康状况。
出生后发育指标
生长和发育
观察新生儿的生长曲线、行为活动以及感知觉发展等情况，以评 估其生长发育状况。
试验周期
短期试验
通常为30天，用于初步评估生殖毒性。
中期试验
通常为90天，用于进一步评估生殖毒性及其潜在 机制。
长期试验
通常为180天或更长，用于全面评估生殖毒性及其 对后代的影响。
对照组设置
Hale Waihona Puke 空白对照组不给予任何受试物，用于评估基础生殖功能。
药物生殖毒性研究
通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。个体动物初 始体重不应超过或低于平均体重±20%。
24
给药期
由胚胎着床到硬腭闭合(即到C段末) 给药。通常，大鼠为妊娠第6～15天给 药，家兔为妊娠第6～18天给药
整理课件
25
动物处理
• 在大约分娩前1天处死并检查雌性动物，正常情况下， 大鼠约为妊娠第20天，家兔约为妊娠第28/29天。检 查所有胎仔的存活和畸形情况。
• 当所用技术方法要求分别检查软组织和骨骼改变时， 最好是每窝分配50%的胎仔进行骨骼检查。不管使用 何种方法，至少应对50%的大鼠胎仔进行内脏检查。 对于家兔，检测软组织改变，采用新鲜显微解剖技术 较适合， 此时，100%的家兔胎仔需进行软组织和骨 骼检查。
精子成熟度等)。
整理课件
17
动物选择
至少采用一种动物，推荐用大鼠。每组每
性别动物数应满足数据分析的需要，通常大鼠
不少于20只/性别/组（注释9）。
整理课件
18
给药期
一般情况下，交配前给药期可定为雄性 4~10周，雌性2周，雄性动物给药期应持续整个 交配期直至处死，雌性动物至少应持续至胚胎 着床（妊娠第6～7天）。应对交配前给药期长
检查是否对交配或交配前时间有影响 – - 在其它毒性研究中已证明有意义的指标
整理课件
21
终末检查
– - 剖检所有亲代动物
– - 保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织 学检查，同时保留足够的对照组动物的相应器官以 便比较
ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来
ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来一、总目录类别主要内容ICH指导原则数量Quality Guidelines 质量指导原则化工、医药、质量保证相关指导原则44Safety Guidelines 安全性指导原则实验室动物实验等临床前研究相关指导原则16Efficacy Guidelines有效性指导原则人类临床研究相关指导原则30Multidisciplinary Guidelines多学科指导原则内容交叉涉及以上三个分类，不可单独划入任何一类的指导原则59总数149二、分目录2.1质量(Quality Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间Q1 Stability/稳定性Q1A(R2): Stability Testing ofNew Drug Substances andProductsQ1A(R2)：新型原料药和药品的稳定性测试2003.2.6Q1B: Stability Testing:Photostability Testing of NewDrug Substances and ProductsQ1B: 稳定性测试: 新型原料药和药品的光稳定性测试1996.11.6Q1C: Stability Testing for NewDosage FormsQ1C：新剂型的稳定性1996.11.6测试Q1D: Bracketing and MatrixingDesigns for Stability Testingof New Drug Substances andProductsQ1D ：新型原料药和药品稳定性测试的交叉和矩阵设计 2002.2.7Q1E: Evaluation for StabilityDataQ1E ：稳定性数据的评价2003.2.6Q1F: Stabilitiy Guidelines_WHO Q1F ：WHO 稳定性指导原则2009Q2 Analytical Validation/分析方法验证 Q2(R1): Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2(R1): 分析过程和方法的确证2005.11 Q3A - Q3DImpurities/杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances Q3A(R2): 新型原料药中的杂质问题 2006.10.25Q3B(R2): Impurities in New DrugProductsQ3B(R2): 新型药品中的杂质问题2006.6.2Q3C(R6): Impurities Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则2016.10.20Q3D: Guideline for Elemental Impurities Q3D ：元素杂质的指导原则2014.12.16Q4 - Q4BPharmacopoeias/药典 Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions Q4B ：ICH 区域所用药典文本的评价和建议2007.11.1Q4B Frequently Asked Questions Q4B ：常见问题与解答2012.4.26Q4B Annex 1 (R1): Residue onIgnition/Sulphated Ash General ChapterQ4B 附录1(R1): 关于灼烧残渣/灰分 常规篇2010.9.27Q4B Annex 2 (R1): Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter Q4B 附录2(R1): 关于注射剂可提取容量测试2010.9.27常规篇Q4B Annex 3 (R1): Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter Q4B 附录3(R1): 关于颗粒污染物测试:不溶性微粒 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4A (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: MicrobialEnumeration Tests GeneralChapterQ4B 附录4A(R1):非无菌药品的微生物检查：微生物计数试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4B (R1):Microbiological Examination ofNon-Sterile Products Tests for Specified Micro-OrganismsGeneral ChapterQ4B 附录4B(R1): 非无菌产品的微生物检查—特定微生物 常规篇 2010.9.27Q4B Annex 4C (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: AcceptanceCriteria for PharmaceuticalPreparations and Substancesfor Pharmaceutical UseGeneral ChapterQ4B 附录4C(R1): 非无菌产品的微生物检查：药物制备以及药物使用物质的接受标准 常规篇2010.9.27Q4B Annex 5 (R1):Disintegration Test General ChapterQ4B 附录5（R1）：崩解试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 6 Uniformity of Dosage Units General Chapter Q4B 附录6: 统一剂量单位常规篇2013.11.13Q4B Annex 7 (R2): Dissolution Test General Chapter Q4B 附录7(R2): 溶出试验 常规篇2010.11.11Q4B Annex 8 (R1): Sterility Test General Chapter Q4B 附录8(R1): 无菌2010.9.27试验 常规篇Q4B Annex 9 (R1): Tablet Friability General Chapter Q4B 附录9(R1): 片剂易碎性 常规篇2010.9.27Q4B Annex 10 (R1):Polyacrylamide GelElectrophoresis GeneralChapterQ4B 附录10(R1): 聚丙烯酰胺凝胶电泳 常规篇2010.9.27Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter Q4B 附录11：毛细管电泳 常规篇2010.6.9 Q4B Annex 12: AnalyticalSieving General ChapterQ4B 附录12：分析筛选 常规篇 2010.6.9Q4B Annex 13: Bulk Density andTapped Density of Powders General ChapterQ4B 附录13：粉末的堆密度和振实密度 2012.6.7Q4B Annex 14: BacterialEndotoxins Test GeneralChapterQ4B 附录14：细菌内毒素试验 常规篇2012.10.18Q5A - Q5E Quality of Biotechnological Products/生物技术产品质量 Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5A(R1):人或者动物细胞系来源的生物技术产品的病毒安全性评估 1999.9.23Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products Q5B: 关于重组DNA 来源的蛋白质产品生产所用的细胞中表达构建的分析1995.11.30 Q5C: Stability Testing ofBiotechnological/BiologicalProductsQ5C: 生物技术/生物产品的稳定性试验1995.11.3Q5D:Derivationand Q 5D: 用于生1997.7.16Characterisation of Cell Substrates Used for Production of BiotechnologicalBiological Products 产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of BiotechnologicalBiological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性2004.11.18 Q6A- Q6BSpecifications/规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A: 质量规格：新原料药和药品的检验程序和可接收标准：化学物质 1999.10.6 Q6B: Specifications: TestProcedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/Biological ProductsQ6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999.3.10Q7 GoodManufacturingPractice/GMP Q7: Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7: 原料药GMP 指南 2000.11.1Q7 Questions and Answers Q7 问答部分2015.6.10Q8 Pharmaceutica l Development/药物研发 Q8(R2): Pharmaceutical DevelopmentQ8(R2): 药物研发 2009.8Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) Q8/Q9/Q10问答部分(R4)2010.11.11Q9 Quality RiskManagement/质量风险管理Q9: Quality Risk ManagementQ9: 质量风险管理 2005.11.09Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系Q10: Pharmaceutical Quality System Q10: 药物质量体系2008.6.4Q11 Development and Manufacture of Drug Substances/化Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Q11：化学药品的研发与生产（化2012.5.1学药品的研发与生产 Biotechnological/BiologicalEntities)学实体以及生物科技/生物制品）Q11：Questions and AnswersQ11：问答部分 2016.10.132.2安全性(Safety Guidelines)编号英文题目 中文译文 发布时间S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals S1A: 药物致癌性的研究需求 1995.11.29 S1B: Testing forCarcinogenicity of PharmaceuticalsS1B: 药物致癌性测试1997.7.16S1C(R2): Dose Selectionfor Carcinogenicity Studies of PharmaceuticalsS1C(R2): 药物致癌性研究的剂量选择2008.3.11S2 GenotoxicityStudies/基因毒性研究S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1): 关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则2011.11.9S3A - S3BToxicokinetics andPharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学S3A: Note for Guidance onToxicokinetics: TheAssessment of Systemic Exposure inToxicity StudiesS3A ：毒理动力学指导原则说明：毒性研究中系统性暴露的评价1994.10.27S3A Implementation Working Group Questions and Answers S3A 实施工作组问答：毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价集中于微量采样（中文版：征求意见稿）2016.1.19 S3B: Pharmacokinetics Guidance for Repeated Dose S3B ：关于重复剂量组织1994.10.27TissueDistribution Studies分布研究的药代动力学指导原则 S4 ToxicityTesting/毒性试验S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) S4：动物慢性毒性试验的持续时间（啮齿动物和非啮齿动物毒性试验）1998.9.2S5 Reproductive Toxicology/生殖毒性 S5(R2):Detection ofToxicity to Reproductionfor Medicinal Products &Toxicity to Male FertilityS5(R2): 检测药品的生殖毒性以及对雄性生殖能力的毒性 2000.11S6 Biotechnological Products/生物技术产品 S6(R1): Preclinical SafetyEvaluation ofBiotechnology-Derived PharmaceuticalsS6(R1): 生物科技来源药品的临床前安全性评价2011.6.12S7A - S7B Pharmacology Studies/药理学研究 S7A: SAFETY PHARMACOLOGY STUDIES FOR HUMAN PHARMACEUTICALS S7A ：人用药的安全性药理学研究 2000.11.8 S7B: The Non-ClinicalEvaluation of thePotential forDelayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) byHuman PharmaceuticalsS7B ：人用药延迟心室复极化（QT 间期延长）潜力的非临床评价2005.5.12S8 Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究 S8: Immunotoxicity Studiesfor Human PharmaceuticalsS8：人用药免疫毒性研究2005.9.15S9 NonclinicalEvaluation forAnticancerPharmaceuticals/抗癌药物的非临床评价S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9：抗癌药物的非临床评价2009.10.29S9 Implementation Working Group Questions and Answers S9 实施工作组问答部分2016.6.8S10 Photosafety Evaluation/光安全性评价 S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10：药物的光安全性评价2013.11.132.3有效性(Efficacy Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment/长期使用的药物的临床安全性 E1: The extent of PopulationExposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-life-threateningConditionsE1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度1994.10.27E2A - E2FPharmacovigilance/药物警戒性E2A: Clinical Safety DataManagement: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2A: 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 1994.10.27E2B(R3):ImplementationGuide for ElectronicTransmission ofIndividual Case SafetyReports (ICSRs) E2B(R3)Data Elements and MessageSpecificationE2B(R3):个例安全报告（ICSR ）电子传输执行指导原则 E2B （R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿） 2016.11.10 E2B(R3) QA document_v2_1 E2B(R3) 问答文件（中文版：征求意见稿） 2017.6.1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report E2C(R2):定期获益—风险2012.12.17间评估报告E2C(R2) Implementation Working Group Questions & Answers E2C(R2)实施工作组问答部分2014.3.31E2D: Post-Approval SafetyData Management: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2D: 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 2003.11.12E2E: Pharmacovigilance Planning E2E:药物警戒规性划2004.11.18E2F: Development Safety Update Report E2F: 研发安全性更新报告 2010.8.17E3 Clinical StudyReports/临床研究报告 E3: Structure and Content of Clinical Study Reports E3: 临床研究报告的结构与内容 1995.11.30E3 Questions & Answers(R1) ： Structure and Content of Clinical Study ReportsE3 实施工作组 问答部分2012.7.6E4 Dose-Response Studies/剂量反应研究 E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息 1994.3.10E5 Ethnic Factors/种族因素E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1):国外临床数据可接受性的种族因素1998.2.5E5 Implementation WorkingGroup Questions & Answers(R1)E5 实施工作组 问答部分（R1）2006.6.2间E6 GCP/药物临床试验管理规范 E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则 1996.6.10E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP) E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录2016.11.9E7 Clinical Trials inGeriatric Population/老人中开展的临床试验E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究：老人病学 1993.6.24E7 Questions & AnswersE7 问答部分 2010.7.6E8 GeneralConsiderations for Clinical Trials/临床试验的一般性考虑 E8: General Considerations for Clinical Trials E8: 临床试验的一般性考虑1997.7.17E9 StatisticalPrinciples for Clinical Trials/临床试验的统计原则E9: Statistical Principles for Clinical Trials E9: 临床试验的统计原则1998.2.5E10 Choice of Control Group in Clinical Trials/试验中对照组的选择 E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题2000.7.20E11 Clinical Trials inPediatric Population/儿童人群临床研究 E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11：儿科人群药物临床试验 2000.7.20E11(R1): Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11(R1): 儿科人群药物临床试验补充2017.8.18 E12 Clinical Evaluation by Therapeutic Category/根据治疗类别进行临床评价 E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则2000.3.2间E14 Clinical Evaluationof QT/QT 临床评价E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs E14:非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价2005.5.12E14 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) E14 实施工作组 问答部分（R3）2015.12.10 E15 Definitions in Pharmacogenetics/Pharmac ogenomics/药物基因组学以及遗传药理学相关定义 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmac ogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义2007.11.1 E16 Qualification of Genomic Biomarkers/基因组生物标志物的合格条件 E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式2010.8.20 E17 Multi-Regional Clinical Trials/多地区临床试验 E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则2016.5.6 E18 Genomic Sampling/基因组取样 E18: Genomic Sampling and Management of Genomic Data E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则(中2015.12.10间文版：征求意见稿)2.4多学科(MultidisciplinaryGuidelines)编号 英文题目中文译文 发布时间M1 MedDRA Terminology 监管活动医学词典 MedDRA Data Retrieval and Presentation: Points to Consider MedDRA 数据检索与呈现： 考虑要点（中文版：征求意见稿） 2017.9.1 MedDRA Term Selection: Points to Consider MedDRA 术语选择： 考虑要点（中文版：征求意见稿）2017.9.1 M2 Electronic Standards 电子标准 ICH M2 EWG Work Plan M2专家工作组工作计划2017.3.27 M2: ElectronicStandards for the Transfer of Regulatory Information Final Concept PaperM2监管信息转移的电子标准终版概念文件1994.10.27 ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports Message Specification个例病例安全性报告的电子传输信息规范 2000.11.9 ICH M2 EWG The eCTDBackbone File Specification for Study Tagging FileseCTD 研究标签文件主文件规范2008.6.3 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation -Procedure监管信息转移的电子标准一般性建议—程序 2015.6.11 Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation – ESTRI 监管信息转移的电子标准一般性建议—ESTRI 网关 2015.6.11Gateway Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF2011.4.5Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – XML监管信息转移的电子标准文件格式建议—XML2005.11.10 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF/A监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF/A2014.6.2Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – DOCX监管信息转移的电子标准文件格式建议—DOCX2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer ofRegulatory Information (ESTRI) Controlled Vocabularies Recommendation -Genericode监管信息转移的电子标准控制词汇建议—代码2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) Information Transfer Recommendation – EDIINT AS1/AS2监管信息转移的电子标准信息转移建议—EDIINT AS1/AS22010.6.10Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Integrity – MD5监管信息转移的电子标准文件完整性—MD52010.6.10Electronic Standards for the Transfer of 监管信息转移的电子标准文件完2015.6.11Regulatory Informaation (ESTRI) File IntegrityRecommendation - SHA-256整性建议—SHA-256M2 Glossary of Terms and Abbreviations M2术语和简写词汇表2015.6.11 ICH M2 File Format Criteria M2文件格式标准 2014.11.10Use of OIDs & UUIDs in ICH Messages OIDs & UUIDs 在ICH 信息中的使用2015.6.11 M3 Nonclinical Safety Studies 非临床研究 M3(R2) Questions and Answers (R2)M3(R2)问答 (R2) 2012.3.5 M3(R2): Guidance onNonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for PharmaceuticalsM3(R2):关于实施药物人体临床试验以及上市批准非临床安全性研究的指导原则2009.6.11M4 : The Common Technical Document 通用技术文件 M4 (R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human UseM4（R4）：人用药物注册通用技术文档的组织（中文版：征求意见稿） 2016.6.15 M4 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) M4执行工作组问答（R3）（中文版：征求意见稿） 2004.6.10 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1)M4Q （R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分（中文版：征求意见稿） 2002.9.12 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers (R1) M4Q 执行工作组问答（R1）（中文版：征求意见稿）2003.7.17 The Common Technical Document for the M4S （R2）：人用药物注册通用技2002.12.2Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety – M4S(R2)术文档：安全性部分（中文版：征求意见稿）M4S Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4S 执行工作组问答 （R4）（中文版：征求意见稿）2003.11.11 Efficacy- M4E(R2) M4E （R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分（中文版：征求意见稿）2016.6.15M4E Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4E 执行工作组问答（R4）（中文版：征求意见稿）2004.6.10 M5 Data Elements and Standards for Drug Dictionaries 药物词典的数据要素和标准 The Re-development ofthe Standard forE2B(R3) and the Development of Standards for the Identification of Medicinal Products(IDMP)(ICH M5)ICH M5:E2B(R3)标准的再制定及医药产品鉴定标准的制定2010.11.1 ICH E2B(R3)Implementation Working Group ICH E2B(R3) Guideline: Electroni c Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3)实施工作组个例病例安全报告的电子传输问答部分 2016.11.10 Appendix I (B) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case SafetyReports (ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (B) 2016.11.10 Appendix I (G) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (G)2016.11.10Reports (ICSRs) Implementation Guidefor Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports(ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南 2016.11.10 M6 Gene Therapy 基因治疗 Final Concept Paper M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版概念文件 2009.8.26 General Principles to Address Virus and Vector Shedding 解决病毒和基因治疗载体脱落的基本原则 2009.6An inventory of shedding data from clinical gene therapy trials临床基因疗法试验脱落数据目录2007.7.30 Final Business Plan M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版业务计划 2009.8.27 M7 Genotoxic Impurities 遗传毒性杂质 M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7：评估和控制药物中的DNA 活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 2014.6.23 M7(R1): Addendum to M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic RiskM7(R1)： 评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险（中文版：征求意见稿） 2017.3.31 M8 Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件 Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2电子通用技术文件规范 V3.2.2 2008.7.16 M8 : Electronic Common M 8: 电子通用2015.12.9Technical Document Concept Paper 技术文件概念文件ICH M8 EWG/IWG Work Plan M8: 电子通用技术文件工作计划2017.3.13 Support Documentation for M8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 支持性证明文件2016.11 Orientation Material forM8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 培训材料2016.11 ICH Electronic CommonTechnical Document (eCTD) v4.0 Implementation Guidev1.2ICH eCTD v4.0 实施指南 v1.2 2016.11.10 eCTD v4.0 Implementation Package v1.2eCTD v4.0 实施包 v1.2 USFDA eCTD v4.0 Implementation Package History v1.1 美国FDA eCTDv4.0 实施包历史 v1.1USFDA Module 1Electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0 ImplementationGuide v1.1美国FDA 模块1 eCTD v4.0 实施指南 v1.1 2017.2.20 ICH eCTD v4.0 Requirements ICH eCTD v4.0 要求ICH M8 Expert WorkingGroup Specification for Submission Formats for eCTDeCTD 提交格式规范 2016.11.1Change Control Process for the eCTD eCTD 变更控制过程2017.4 Request for change 请求变更表M9 Biopharmaceutic s Classification System-based M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final M9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免业务计2016.10.7Biowaivers 基于生物药剂学分类系统的生物豁免 endorsed Business Plan划ICH M9 EWG Work Plan M9 专家工作组工作计划2017.2.9 M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final endorsed Concept PaperM9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免概念文件 2016.10.7 M10 Bioanalytical Method Validation 生物样品分析的方法验证 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Business Plan M10: 生物样品分析的方法验证业务计划 2016.10.7ICH M10 EWG Work Plan M10: 专家工作组工作计划 2017.3.10 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Concept Paper M10: 生物样品分析的方法验证概念文件2016.10.7文章来源：龙腾整理。
药物生殖毒性指导原则
药物生殖毒性研究技术指导原则二○○六年十一月一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
ICH 系列指导原则
ICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4: Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility: An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: DataElements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics) 有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》日本仿制药生物等效性试验指导原则（Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan 2024）是日本药物和医疗器械局（PMDA）于2024年发布的文件，用于指导仿制药生物等效性试验的设计和进行。
本文将对该指导原则进行详细介绍。
该指导原则的目的是为了确保仿制药的质量、安全性和疗效与原始药物相似。
通过进行生物等效性试验，可以评估仿制药与原始药物在体内的药物浓度之间的相似程度，以确定两者的等效性。
这样一来，患者在使用仿制药时就能够获得相同的疗效，并且不会出现因药物替代而引发的风险。
根据指导原则，生物等效性试验可以采用交叉设计或平行设计。
在交叉设计中，受试者在不同时段内分别接受原始药物和仿制药的治疗，以便比较两者的药物浓度曲线。
而在平行设计中，受试者被分为两组，一组接受原始药物治疗，另一组接受仿制药治疗，然后比较两组之间的药物浓度。
值得注意的是，这一指导原则要求生物等效性试验的设计需要满足一定的统计学要求。
试验需要进行样本量计算，以确保可以获得具有统计学意义的结果。
此外，试验还应能够检测到与药物浓度相关的不良事件和药物相互作用。
此外，指导原则还对生物等效性试验的实施提出了一些具体要求。
例如，试验中应选择适当的受试者人群，他们应具备与使用仿制药和原始药物的真实患者相似的特征。
试验期间需要监测受试者的生理参数、药物浓度以及可能的不良事件，以确保试验的安全性和可靠性。
最后，指导原则还针对生物等效性试验结果的数据分析和报告提出了一些要求。
试验人员需要对试验所得数据进行适当的统计分析，以确定两种药物是否具有生物等效性。
同时，指导原则还要求试验结果的报告应包括试验设计、方法、数据和结论等方面的详细信息。
总之，日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》为仿制药生物等效性试验的设计和实施提供了明确的指导。
ICH指导原则.docx
ICH 指导原则ICH简介：ICH 原为International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（人用药品技术要求国际协调理事会），简称ICH（国际协调理事会）。
Quality Guidelines质量Q1Stability （稳定性）Q2Analytical Validation （分析方法验证）Q3Impurities （杂质）Q4Pharmacopoeias（药典）Q5Quality of Biotechnological Products （生物技术产品的质量）Q6Specifications （质量标准）Q7Good Manufacturing Practice （生产质量管理规范）Q8Pharmaceutical Development （药品研发）Q9Quality Risk Management （质量风险管理）Q10Pharmaceutical Quality System （药物质量体系）Q11Development and Manufacture of Drug Substances （原料药而研发和生产）Q12Lifecycle Management （生命周期管理）Safety Guidelines安全性S1Carcinogenicity Studies （致癌性研究）S2Genotoxicity Studies （遗传毒性研究）S3Toxicokinetics and Pharmacokinetics （毒代动力学和药代动力学）S4Toxicity Testing （毒性试验）S5Reproductive Toxicology （生殖毒性）S6Biotechnological Products （生物技术药品）S7Pharmacology Studies（药理学研究）S8Immunotoxicology Studies （免疫毒性研究）S9Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals （抗癌药物的非临床研究）S10Photosafety Evaluation （光安全性研究）S11Nonclinical Safety Testing （非临床安全性试验）Efficacy Guidelines有效性E1Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment （长期用药的临床安全性）E2Pharmacovigilance （药物警戒）E3Clinical Study Reports（临床研究报告）E4Dose-Response Studies（量 -效关系研究）E5Ethnic Factors（种族因素）E6Good Clinical Practice（药物临床研究质量管理规范）E7Clinical Trials in Geriatric Population （老年人群的临床试验）E8General Considerations for Clinical Trials （临床试验的一般考虑）E9Statistical Principles for Clinical Trials （临床试验的统计原则）E10Choice of Control Group in Clinical Trials （临床试验中对照组的选取）E11Clinical Trials in Pediatric Population （儿童用药品的临床试验）E12Clinical Evaluation by Therapeutic Category （新抗高血压药的临床评价）E14Clinical Evaluation of QT （ QT 临床评价）E15Definitions in Pharmacogenetics / Pharmacogenomics （药物遗传学 / 药物基因组学的定义）E16Qualification of Genomic Biomarkers （基因组生物标记物的条件）E17Multi-Regional Clinical Trials （国际多中心临床试验）E18Genomic Sampling（基因组采样）Multidisciplinary Guidelines多学科综合M1MedDRA Terminology （监管活动医学术语）M2Electronic Standards （电子标准）M3Nonclinical Safety Studies （非临床安全性研究）M4Common Technical Document （通用技术文件）M5Data Elements and Standards for Drug Dictionaries （药物词汇的数据要素和标准）M6Gene Therapy（基因治疗）M7Genotoxic Impurities （基因毒性杂质）M8Electronic Common Technical Document (eCTD) （电子通用技术文件）M9Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers （基于生物药剂学分类系统的生物豁免）M10Bioanalytical Method Validation （生物样品分析的方法验证）有效性 (Efficacy Guidelines)编号E1E2AE2B(R3) E2B(R3)编号E1 Clinical Safety for Drugs used inLong-Term Treatment/ 长期使用的药物的临床安全性英文题目E1: The extent of Population Exposure to AssessClinical Safety for Drugs Intended for Long-termTreatment of Non-life-threatening ConditionsE2A: Clinical Safety Data Management: Definitions andStandards for Expedited ReportingE2B(R3):Implementation Guide for ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)E2B(R3) Data Elements and Message Specification中文译文E1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度E2A: 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿）E2B(R3):个例安全报告（ ICSR）电子传输执行指导原则 E2B（R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿）阶是否有中发布时间段文译稿阶有段5阶有段5阶有段5阶QAE2C(R2) E2C(R2) E2DE2EE2FE3E2A - E2F Pharmacovigilance/药物警戒性E3 Clinical Study Reports/临床研究报告E2B(R3) QA document_v2_1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation ReportE2C(R2) Implementation Working Group Questions& AnswersE2D: Post-Approval Safety Data Management:Definitions and Standards for Expedited ReportingE2E: Pharmacovigilance PlanningE2F: Development Safety Update ReportE3: Structure and Content of Clinical Study ReportsE2B(R3) 问答文件（中文版：征求意见稿）E2C(R2): 定期获益—风险评估报告E2C(R2)实施工作组问答部分E2D: 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿）E2E:药物警戒计划E2F 研发期间安全性更新报告 (中文翻译公开征求意见稿 )E3: 临床研究报告的结构与内容有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶 是否有中编号编号英文题目中文译文段 发布时间文译稿 E3QAE3 Questions & Answers (R1) ： Structure and Content of E3 实施工作组 问答部分阶 有Clinical Study Reports段 5E4E4 Dose-Response Studies/剂量反应 E4: Dose-Response Information to Support Drug E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息阶 有研究Registration段 5E5(R1)E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of ForeignE5(R1): 国外临床数据可接受性的种族因素 阶 有Clinical Data段 5E5 Ethnic Factors/种族因素E5 Implementation Working Group Questions & Answers阶E5E5 实施工作组 问答部分（ R1）有(R1)段 5E6(R1)E6(R1): Guideline for Good Clinical PracticeE6(R1):药物临床试验管理规范指导原则阶 有段 5E6 GCP/药物临床试验管理规范E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice阶E6(R2E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录(GCP)段 5E7E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究：老人病学阶 有E7 Clinical Trials in Geriatric段 5E7Population/ 老人中开展的临床试验E7 Questions & AnswersE7 问答部分阶 有段 5E8E8 General Considerations for Clinical E8: General Considerations for Clinical TrialsE8: 临床试验的一般性考虑阶 有Trials/ 临床试验的一般性考虑段 5E9E9 Statistical Principles for Clinical E9: Statistical Principles for Clinical TrialsE9: 临床试验的统计原则阶 有Trials/ 临床试验的统计原则段 5E10E10 Choice of Control Group in Clinical E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题阶 有Trials/ 试验中对照组的选择Trials段 5E11E11 Clinical Trials in Pediatric E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the E11：用于儿科人群的医学产品的临床研究 （中阶 有Population/ 儿童人群临床研究Pediatric Population文翻译公开征求意见稿）段 5编号编号E11(R1)E12 Clinical Evaluation by Therapeutic E12Category/ 根据治疗类别进行临床评价E14E14 Clinical Evaluation of QT/QT 临床评价E14E15 Definitions inPharmacogenetics/Pharmacogenomics E15/药物基因组学以及遗传药理学相关定义E16 Qualification of GenomicE16Biomarkers/ 基因组生物标志物的合格条件E17 Multi-Regional Clinical Trials/ 多地E17区临床试验E18E18 Genomic Sampling/基因组取样英文题目E11(R1): Addendum: Clinical Investigation ofMedicinal Products in the Pediatric PopulationE12: Principles for Clinical Evaluation ofNew Antihypertensive DrugsE14: The Clinical Evaluation of QT/QTcInterval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic DrugsE14 Implementation Working Group Questions & Answers(R3)E15: Definitions for Genomic Biomarkers,Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Dataand Sample Coding CategoriesE16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology ProductDevelopment: Context, Structure and Formatof Qualification SubmissionsE17: General principle on planning andDesigning Multi-Regional Clinical TrialsE18: Genomic Sampling and Management ofGenomic Data中文译文E11 补充文件（ R1）：用于儿科人群的医学产品的临床研究（中文翻译公开征求意见稿）E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则E14:非抗心律失常药物 QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价E14 实施工作组问答部分（R3）E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式E17 多区域临床试验计划与设计的一般原则（中文翻译公开征求意见稿）E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则（中文翻译公开征求意见稿）阶是否有中段发布时间文译稿阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5阶有段5。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
发布日期20050922
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介
作者王庆利
部门
正文内容
审评四部王庆利
摘要：日本是受沙利度胺危害最大的国家，对其具有深远的影响。
直至近日，日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。
1963年日
本制定了最初的胎儿试验法，1965年进行了修订。
1975年进行了全面修订，
制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法，并在1984年和1988年进行了部分
修正。
在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。
其后日本对生殖毒性试验方
面进行了深入的研究，特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索，其
研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。
2002年日本发布了生殖发育毒性
试验的最新版本，本文介绍了该指导原则的主要内容。
关键词：日本药物生殖毒性试验技术指导原则
基本目的
利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响，并公开这些不良的影响，以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。
试验方案
三段试验方案是最实际的选择，通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段，该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。
但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑，如单一试验方案或两段试验方案等。
无论选择何种研究方案，必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性，并应说明选择的依据。
试验动物
不同的动物种属对药物的反应有很大差别，为了充分暴露毒性，更准确地外推至人，最好尽可能选用多种动物。
但是从经济或其他的理由来看，选择多种动物是不现实的。
在选择试验动物的时候应考虑：①是否宜于做为人类疾病模型。
②受试物的代谢方式与人相类似。
③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的，故通常使用那些操作比较容易，而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。
④对动物自发畸形的了解和对已知的能诱发生殖毒性物质的敏感性。
大鼠作为试验动物使用的历史很长，有关其生殖生理的知识及其一般代谢方式已经相当清楚，具有性成熟期、妊娠期和哺乳期都比较短的优点，是生殖毒性研究中获得经验最丰富的动物，背景资料较多。
由于致畸敏感期毒性导致的毒性后果相对更严重，日本对致畸敏感期试验特别重视，认为使用多种动物进行试验，在结果类推于人时，能够提供更为
充实的试验结果支持。
因此，要求啮齿类动物和非啮齿类动物要分别使用一种以上。
家兔是首选的非啮齿类动物。
家兔体形较大，胎仔观察比较容易，给予可致胎儿畸形的药物酞胺哌啶酮，可引起和人类似的畸形。
同时，该段试验使用家兔经验丰富，背景资料较多。
动物数
未说明具体动物数的要求。
应考虑：①动物对受试物的敏感性，②所采用试验方法，③所要求的精确性等。
但通常每组16～20只动物用于评价，国内外取得了一致。
给药途径和频率
原则上是使用与人相同的给药途径。
有多种给药途径时，首先应考虑能够出现最强反应的给药途径。
选择与临床不同的给药途径时，应提供依据。
①经口给药，通常使用胃管强制给药。
掺食法由于动物的摄取忌避，往往达不到所期待的剂量，或是给药的剂量不准确，一般不采用。
②注射给药必须注意受试物的性状及其局部毒性。
静脉注射要注意注射的速度和防止药液的泄漏。
使用稳定的注射速度是重要的。
腹腔内注射可能会对子宫直接产生作用，或是造成对胎仔胎盘移行，在对妊娠期动物试验时，一般不用这种方法。
③有时也使用皮下或肌肉内注射给药。
④对于临床上局部应用（皮肤、点眼、点耳、坐剂等）的药物，可采用其他给药途径代替。
皮肤给药时，应避免动物舔皮肤或摩擦笼子。
脱毛的皮肤上发生损伤时，会造成吸收差异，应充分注意。
作为皮肤给药的替代途径，往往采用皮下注射，这与皮肤的吸收途径相类似。
生殖毒性试验应每日给药。
在分段试验中，注意各段间要设定至少一天的重复期。
给药剂量
试验目的是研究是否会对动物生殖发育带来不良的影响，研究剂量反应关系及其无毒性剂量。
故尽量采用多个剂量，不能拘泥于三剂量设计。
为了明确剂量反应关系，设置较窄的剂量间距是适宜的。
适当预试验会为药量选择提供科学依据。
非妊娠和妊娠动物间往往是有毒性差异的，故预试验首先采用非妊娠动物，然后用妊娠动物，这样能够更多地得到有用的信息。
通常把每日1g/kg作为给药剂量的上限。
对照组
阴性对照的试验结果是分析整个试验结果的必需资料。
根据试验者的判断可设计阳性对照或比较对照。
不适宜使用对生殖发育有致畸等不良影响的物质作为溶剂，如果不清楚溶媒和乳化剂对生殖发育的影响时，最好设计无处置对照组。
给药时期
一般生殖毒性试验中雄性动物交配前给药的时间，被认为是涵盖精子形成全过程和精子成熟所需要的时间。
但是，根据以日本为中心的的国际共同研究结果，如果有雄性动物生殖器官的病理组织学检查，缩短交配前的给药时间是可能的。
目前雄性动物交配前的给药时间定为2周或4周。
对2周以上的重复给药试验，对雄性动物生殖器官实施适当的病理组织学检查，如果未见不良影响，雄性动物交配前的给药时间可定为2周，但应就时间设定的理
由和妥当性进行阐述。
药代动力学资料的运用
关于生殖毒性试验药代动力学资料的运用，可以大致分为三个方面：①在试验设计的制定中，有助于确定动物种系、给药剂量和频率、给药途径等。
②可确定受试物的吸收程度，暴露量等。
③有助于试验结果的分析评价。
检查方法
对亲代动物存活和一般状态观察至少1次/日。
对出现的毒性症候，要详细观察其程度和过程。
对发现死亡的动物应立即剖检，分析死亡原因。
妊娠动物在给药期间每日测定体重。
关于生殖器官的病理组织学检查。
通过2周以上的重复给药毒性试验而未见影响，也未见一般生殖毒性试验中对受孕率的影响，可不进行特殊的检查。
但当发现对受孕率有影响时，必须选用适当的方法进行精确检查。
可根据需要进行精子检查，可检出生殖器官病理组织学方法难以检出的精子变化。
结果分析
采用适当的统计学方法进行结果分析评价。
对胎仔和哺乳期幼仔试验结果进行统计学分析的时候，一般是以窝单位。
应注意与同期阴性对照和历史对照的比较。
结果分析出现困难的时候，实施追加试验非常重要。
当发现动物有畸形发育和其他不良影响时，在确认剂量反应关系和无毒性剂量的同时，还必须对其作用机制进行探究，就其对人的危险性作详细的考察。
可分别推定对亲代动物和对子代动物的无毒性剂量。
对亲代的毒性影响包括一般毒性影响（一般状态、体重、摄食量、解剖所见等）和对生殖的影响（受孕率、
妊娠时间、分娩、哺育等）；对子代动物的影响则为对其发育（胎生期死亡、
发育迟滞、畸形、出生后生长发育障碍等）的影响。
参考文献：生殖发生毒性试验。
见：日本临床前研究指导原则解说。
药事日报社，2002：49-62
【致谢】彭双清教授和王秀文教授分别提供了日本2002版及上一版指导原则的中文译文。
对他们的辛苦工作致以衷心的感谢！
备注。