2-氯甲基苯基-乙基苯甲酸酯的合成工艺改进

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体作者简介：张径舟（1990-），男，重庆人，硕士，主要从事药物化学与有机化学研究（E-mail ：jingzhouzhang318@ ）。

联系人：宋宏锐，教授，博士生导师，主要从事药物化学与有机化学研究（E-mail ：hongruisong@ ）。

收稿日期：2014-03-14第44卷第2期2014年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.44No.2April 20142-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯的合成工艺改进张径舟，宋宏锐*（沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016）摘要：以苯乙醇为原料，通过成环、开环反应，合成了2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3），并改进了合成工艺。

改进后的工艺条件为：水相盐酸浓度6mol ／L ，n （甲醛）∶n （苯甲酰氯）∶n （氯化锌）∶n （1）=3.5∶1.03∶0.7∶1，成环、开环反应时间分别为13h 和10h 。

优化条件下目标化合物收率达81.6%。

目标化合物的结构经1H NMR 确证。

改进后的工艺降低了成本，简单可行，适合工业化生产。

关键词：2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯；苯乙醇；工艺改进中图分类号：R971文献标志码：A文章编号：1009-9212（2014）02-0038-03Improved Synthesis of 2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl Benzoate ZHANG Jing-zhou,SONG Hong-rui *(School of Pharmaceutical Engineering,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)Abstract ：2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl benzoate (3)was prepared from phenethyl alcohol via annelation and ring opening reaction,and the process was improved.Reaction conditions were optimized as follows:aqueous hydrochloric acid concentration 6mol/L,n (formalin):n (benzoyl chloride):n (zinc chloride):n (1)=3.5:1.03:0.7:1,reaction time of annelation and ring opening was 13h and 10h,respectively.The target compound was obtained in 81.6%yield under optimized conditions,and its structure was confirmed by 1H NMR.The improved process shows a lower cost and is suitable for commercial production.Key words ：2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl benzoate;phenethyl alcohol;process improvement1前言盐酸罗匹尼罗是第二代多巴胺受体激动剂，可以安全有效地治疗早期和中期的帕金森氏病。

近年来，其需求量逐年增加［1］。

2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）是合成盐酸罗匹尼罗的重要中间体，可由苯乙醇（1）成环［2］得到异色满（2），然后开环［3］得到该中间体。

但此法收率低（31%），成本高，所以改进此中间体的合成工艺具有重要价值。

笔者以文献［4-5］为基础，对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）的合成工艺进行了改进：以苯乙醇为原料，在成环反应中，以浓盐酸代替氯化氢气体，略去了用氢氧化钠溶液回流，并将温度由0~10℃改为65℃进行反应。

在开环反应中，改变了投料方式，温度由40℃改为0~5℃进行反应，并探索了苯甲酰氯和氯化锌的使用量对反应的影响。

改进后的合成路线原料易得、操作简单易行、适合工业化生产。

2实验部分2.1合成路线2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）合成路线如下。

2.2仪器与试剂仪器：DF-101B集热式恒温磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）、SHB-3循环水多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）、旋转蒸发仪RE-53A（上海亚荣生化仪器厂）、UV-1型三用紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）、GC-MS6890N／5975i气质联用仪（美国Agilent公司）、Agilent1100四级杆液相色谱-质谱联用仪（美国Agilent公司）、ARX-300型核磁共振仪（四甲基硅烷为内标，德国Bruker公司）、BS110S型电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。

试剂：苯乙醇、多聚甲醛、苯甲酰氯、氯化锌、二氯甲烷、无水硫酸钠、碳酸氢钠（以上试剂均为AR）；盐酸（36%）、蒸馏水。

2.3实验步骤室温下将100mL（6mol／L）盐酸加入到44g （1.465mol）多聚甲醛中，65℃恒温快速搅拌至多聚甲醛完全溶解。

并保持此温度将51g（0.417 mol）苯乙醇（1）一次性加入到反应液中，快速搅拌13h。

反应结束，冷却，静置分层，用二氯甲烷（50mL+20mL+20mL）萃取水层，合并有机层，依次用100mL水，50mL饱和碳酸氢钠，100mL 水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，得异色满（2）粗品溶液，并将其用二氯甲烷定容到200mL。

室温下将粗品异色满（2）溶液加入到40g（0.293 mol）氯化锌中，0~5℃快速搅拌混匀。

将60.6g （0.43mol）苯甲酰氯和50mL的二氯甲烷混合，缓慢滴加到反应液中，并保持反应液温度在5℃以下。

滴加完毕后，继续保持温度在0~5℃搅拌10h。

反应结束，将反应液依次用200mL水，200mL饱和碳酸氢钠，200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得103.2g淡黄色液体。

继续用甲醇、水重结晶，真空干燥，得93.5g白色针状结晶即2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3），收率81.6%（文献［2~3］值：31%）；1H NMR（400MHz，DMSO），δ： 3.21（t，J=6.8Hz，2H，CH2）， 4.55（t，J=6.8Hz，2H，CH2）， 4.90（s，2H，CH2），7.25（t，J=7.3Hz，1H，Ph），7.32（t，J=7.4Hz，1H，Ph），7.37（t，J=8.0Hz，1H，Ph），7.56~ 7.41（m，3H，Ph），7.62（t，J=7.2Hz，1H，Ph），7.98（d，J=7.8Hz，2H，Ph）。

3结果与讨论3.1反应物配比对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响3.1.1甲醛与苯乙醇配比对-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响选择n（苯甲酰氯）∶n（氯化锌）∶n（1）=1.03∶0.7∶1，水相盐酸浓度6mol／L，其他条件同2.3。

考察成环反应中甲醛对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）合成收率的影响，结果见表1。

由表1可知，当其他条件相同时，n（甲醛）∶n （1）=1∶1时副产物较多难以纯化，随着甲醛用量的增多，收率提高且产物易于纯化。

当n（甲醛）∶n （1）=3.5∶1时，收率较高，继续增加甲醛用量，收率下降。

3.1.2氯化锌与苯乙醇配比对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响选择n（甲醛）∶n（苯甲酰氯）∶n（1）=3.5∶1.03∶1，水相盐酸浓度6mol／L，其他条件同2.3。

考察开环反应中氯化锌对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）合成收率的影响，结果见表2。

由表2可知，当其他条件相同时，n（氯化锌）∶n （1）=0.5∶1时，收率为71.6%，随着氯化锌用量的增多，收率提高。

n（氯化锌）∶n（1）=0.7∶1时，收率较高，继续增加氯化锌的用量，收率基本上保持不变。

表1甲醛用量对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响Table1Effect of the amount of formalin on the yield of 2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl benzoate（3）序号12345n（甲醛）∶n（1）1.0∶12.0∶13.0∶13.5∶14.0∶1收率／%副产物较多难以纯化55.776.481.678.7表2氯化锌的用量对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响Table2Effect of the amount of zinc chloride on the yield of 2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl benzoate（3）序号1234n（氯化锌）∶n（1）0.5∶10.6∶10.7∶10.8∶1收率／%71.674.881.681.439第2期张径舟，等：2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯的合成工艺改进3.2反应时间对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响选择n（甲醛）∶n（苯甲酰氯）∶n（氯化锌）∶n（1）= 3.5∶1.03∶0.7∶1，水相盐酸浓度6mol／L，其他条件同2.3，考察成环反应和开环反应时间对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）合成收率的影响，结果见表3。

由表3可知，当成环反应、开环反应时间分别为13h和10h时，收率较高，增加反应时间，收率降低，副产物增多。

4结论1）在2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）的合成中，采用浓盐酸替代氯化氢气体，降低了工业生产成本；优化工艺条件为：水相盐酸浓度6mol／L，n（甲醛）∶n（苯甲酰氯）∶n（氯化锌）∶n（1）=3.5∶1.03∶0.7∶1，成环反应、开环反应时间分别为13h和10 h。

优化条件下目标化合物收率达81.6%。

2）以苯乙醇为原料，通过成环反应、开环反应，制得2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3），改进后的合成方法操作简单、反应条件温和、原料易得、具有工业化前景。

参考文献：[1]Muhammad M N.A review of ropinirole prolonged release inParkinson’s disease[J].Clinical Interventions in Aging,2009, 4：179-186.[2]郭雪飞.制备异色满的方法[J].应用化工,2006,35（5）:405-407.[3]Hayler J D.Some synthetic approaches to ropinirole(SK&F101468-A):A potent dopamine receptor agonist[J].J Heterocyclic Chem,1995,32：875.[4]Buschmann H.Isochroman and its derivatives:DE,614461[P].1935-06-08.[5]Robert G.An improved process for the preparation of substitutedindolone derivatives:WO,91／16306[P].1991-10-31.表3反应时间对2-（2-氯甲基苯基）乙基苯甲酸酯（3）收率的影响Table3Effect of time on the yield of2-(2-Chloromethyl phenyl)ethyl benzoate（3）序号1 2 3 4成环反应时间／h9111313开环反应时间／h10101012收率／%55.970.881.676.140第44卷精细化工中间体。