干货抗体偶联药物(adc)深度研究报告
2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告
[Table_Info1][Table_Date][Table_Report]2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告目录1.“魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出 (4)1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性 (4)1.2. CDE频发指导意见规范ADC临床，为百亿赛道保驾护航 (5)1.3. ADC赛道交易不断，临床价值受国际认可 (6)1.4. ADC市场，大有可为 (11)1.5. 三次技术迭代造就今日ADC，治疗窗口扩充明显 (15)2. ADC药物协同共赢的技术核心—抗体、连接子、毒素、偶联技术 (19)2.1. 抗体与靶抗原—ADC的制导系统 (20)2.1.1. ADC靶点的选择 (20)2.1.2. ADC抗体的选择 (21)2.2. 毒素—ADC的杀伤系统 (22)2.2.1. ADC毒素的挑选原则 (22)2.2.2. ADC常用毒素介绍 (22)2.3. 连接子与偶联技术—ADC稳定性的关键因素 (24)2.3.1. 连接子的挑选原则和类型 (24)2.3.2. ADC偶联技术的介绍以及DAR值 (24)2.3.3. ADC药物DAR值的选择 (27)2.4. 海外核心ADC药物平台—Seagen (27)2.5. 海外核心ADC药物平台—第一三共 (29)2.6. ADC技术平台介绍—Synaffix技术 (31)2.7. CDMO企业ADC技术平台介绍 (33)1. “魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）最早起源于1913年，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希Paul Ehrlich首次提出“Magic bullets”（魔法子弹）设想：将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。
ADC联合治疗的研究进展
ADC联合治疗的研究进展抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。
ADC目前已成为治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的一类热门药物，进行了广泛的临床前和临床研究。
然而，与大多数细胞毒性药物的情况一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。
因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。
目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，FDA也授予了enfortumab vedotin和pembrolizumab的突破性疗法认定。
与ADCs组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴。
包括抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。
ADC联合化疗ADC与化疗药物的最佳组合需要更好地理解独特的细胞周期相互作用以及细胞毒性伴侣对表面抗原表达的调节。
到目前为止，越来越多的临床前和临床数据显示出良好的应用前景，并为指导进一步的药物开发提供了宝贵的见解。
细胞周期相互作用作用于S期并产生G2/M期阻滞的DNA损伤剂（例如抗代谢药物、铂和拓扑异构酶抑制剂）可与微管抑制剂组合。
卡铂与mirvetuximab soravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功组合，说明了这一概念。
在早期临床试验中，以ravtansine为基础的ADCs 与卡铂或阿霉素联合治疗对铂敏感和耐药的卵巢癌患者，以及以deruxtecan为基础的ADCs与卡培他滨或顺铂联合治疗胃癌和肺癌患者的疗效显著。
抗体偶联药物技术
抗体偶联药物技术抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）技术是一种新型的靶向治疗方法，它将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子进行偶联，形成一种能够同时具有靶向性和杀伤性的药物。
以下是对抗体偶联药物技术的主要方面的详细介绍：1. 抗体选择在ADC技术中，抗体的选择是至关重要的。
理想的抗体应具有高亲和力、高特异性和高稳定性。
通常使用的抗体是针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体，这些抗原通常在肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞中不表达或低表达。
2. 药物载荷ADC中的药物载荷通常是小分子的细胞毒性药物，如化疗药物或毒素。
这些药物通过连接子与抗体进行偶联，形成ADC。
连接子的选择对于药物的稳定性、抗体的靶向性以及药物的释放至关重要。
3. 连接子连接子是ADC中的关键组成部分，它能够将抗体与药物载荷连接在一起。
理想的连接子应具有稳定性、可选择性、可降解性和低免疫原性。
常用的连接子包括硫醚连接子、腙连接子和二硫键连接子等。
4. 药代动力学优化ADC的药代动力学性能对其疗效和安全性具有重要影响。
研究人员通过改变抗体与药物载荷的比例、优化连接子的稳定性等手段来优化ADC的药代动力学性能。
优化后的ADC应具有较高的肿瘤组织浓度、较低的正常组织浓度以及较长的半衰期。
5. 安全性评估ADC的安全性评估是其开发过程中的重要环节。
在临床前研究中，需要对ADC进行全面的安全性评估，包括对动物的毒理学研究、药代动力学研究以及对免疫原性的评估等。
在临床试验中，需要对患者的安全性进行密切监测，包括对不良反应的记录和处理。
6. 临床试验ADC的临床试验通常分为多个阶段，包括初步安全性评估、剂量探索和扩大队列验证等。
在临床试验中，需要对患者的病情进行密切观察，并对ADC的治疗效果进行评估。
在试验结束后，需要对患者的生存期、生活质量等进行长期随访和评估。
总之，抗体偶联药物技术是一种具有巨大潜力的靶向治疗方法，它通过将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物偶联在一起，实现对肿瘤细胞的精准打击和有效治疗。
2024年抗体药物偶联物(ADC)市场需求分析
抗体药物偶联物（ADC）市场需求分析1. 引言抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADCs）是一种新的生物药物，它结合了抗体的特异性和药物的疗效，具有广泛的应用前景。
本文将对ADC市场的需求进行分析。
2. ADC技术的发展与应用ADC技术的发展经历了多个阶段，包括靶向抗体的筛选、药物载体的选择和连接药物的方法等。
目前，ADC已经成功用于多种癌症的治疗，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等。
3. ADC市场规模及趋势据市场研究机构统计，全球ADC市场规模在过去几年里持续增长。
预计到2025年，ADC市场的价值将达到数十亿美元。
这一趋势得益于ADC技术的不断改进和生物药物市场的快速扩张。
4. ADC市场需求的主要驱动因素4.1 癌症的高发率癌症是世界范围内的主要健康问题之一。
随着人口老龄化和环境污染等因素的影响，癌症的高发率成为ADC市场需求的主要驱动因素。
4.2 个体化治疗需求增加 ADC作为一种高度定制的药物，可以根据病人的基因型和肿瘤类型进行个体化治疗。
随着精准医疗的发展，个体化治疗需求的增加也推动了ADC市场的发展。
4.3 药物上市和批准的增加随着越来越多的ADC药物通过临床试验并获得上市和批准，市场上对ADC的需求也在不断增加。
这进一步激发了制药公司对ADC技术和新药研发的兴趣，推动了市场规模的增长。
5. ADC市场的挑战和机遇5.1 价格和成本压力由于ADC技术的复杂性和高成本，ADC药物的价格较高，这给患者和医疗保健系统带来了压力。
降低制造成本和药物价格，成为ADC市场面临的挑战之一。
5.2 制造技术和生产能力 ADC的制造涉及多个步骤和技术，包括抗体表达、药物连接和纯化等。
目前，ADC制造技术和生产能力还面临一定的限制，需要进一步改进和提高。
5.3 市场竞争和专利问题随着越来越多的制药公司投入ADC研发和生产，市场竞争日趋激烈。
此外，ADC技术和相关药物的专利问题也需要关注，特别是对于新进入市场的制药公司来说。
adc抗体偶联药物作用原理
adc抗体偶联药物作用原理
ADC（抗体-药物复合物）是一种靶向治疗药物，它将单克隆抗体与细胞毒性药物结合在一起，以便把药物直接传递到癌细胞。
ADC 的作用原理可以从多个角度来解释：
1. 靶向作用，ADC的抗体成分具有特异性，能够识别和结合到癌细胞表面的特定抗原。
一旦抗体与癌细胞表面的抗原结合，ADC 就被内吞进入癌细胞内部。
2. 内吞作用，一旦ADC进入癌细胞内部，它会被内吞体系吞噬到内部囊泡中。
这种内吞过程有助于将ADC释放到癌细胞的细胞质内。
3. 药物释放，一旦ADC进入癌细胞的细胞质，它会被特异性的酶分解，释放出细胞毒性药物。
这种药物释放过程确保了药物的作用仅限于癌细胞内部，减少了对正常细胞的损害。
4. 细胞毒性作用，一旦细胞毒性药物释放到癌细胞内部，它会干扰癌细胞的代谢过程、DNA合成或细胞分裂，最终导致癌细胞的死亡。
总的来说，ADC的作用原理是通过将抗体与细胞毒性药物结合在一起，实现了对癌细胞的精准靶向治疗，最大程度地减少了对正常细胞的损害，从而提高了治疗的有效性和安全性。
这种治疗方法在癌症治疗领域具有广阔的应用前景。
抗体偶联药物(ADC)有效载荷最新研究进展2023
抗体偶联药物（ADC）有效载荷最新研究进展2023抗体偶联药物（ADC）结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。
ADC的有效载荷在决定ADC药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。
理想的ADC有效载荷应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。
常见的ADC有效载荷包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发ADC药物的一半以上。
然而，由于传统ADC有效载荷的临床局限性，如疗效不佳和获得性耐药性的产生,人们正在开发靶点多样、副作用较小的新型高效有效载荷。
本期小编结合一篇相关综述，梳理总结传统和新型ADC有效载荷的"前世今生"和相关研究内容，并进一步探讨ADC有效载荷的未来研究方向,旨在为开发具有高疗效、低毒性、足够稳定性和克服耐药性的新型ADC有效载荷提供有价值的参考和未来发展方向。
ADCs药物的前世今生尽管近年来免疫疗法和细胞疗法取得了长足进步，但化疗仍是癌症治疗中最常用的策略。
然而，由于传统化疗药物尽管对癌细胞具有强大的细胞毒性,但往往对健康组织产生毒性作用，从而大大限制了其临床疗效。
因此，开发高效且全身毒性有限的给药系统来治疗癌症可能是解决这一问题的有效策略。
因此，一种新概念——ADCS 应运而生（图1）。
通常情况下，ADC由靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体和多个有效载荷通过适当的连接体组成,ADC结合了单克隆抗体(mAb)的高靶向能力和有效载荷在肿瘤组织中的高效，已成为近年来发展最快的肿瘤药物类别之一，ADC具有副作用小、治疗范围广和更高的治疗效力。
图1ADC的主要结构和作用机制。
(A)ADC的一般作用机制；(B)DNA抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(C)剪接抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(D)小管蛋白抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(E)PROTAC分子作为ADC有效载荷的机理；(F)Bd-X1抑制齐IJ和蛋白酶体抑制齐IJ作为ADC有效载荷的机理；(G)NAMPT抑制剂作为ADC有效载荷的机理；(H)N1R-Prr作为ADC有效载荷的机理。
抗体药物偶联物
抗体偶联药物(antibody-drug conjugates， ADC) 因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，受到越来越多的关注 。
ADC 药物由单克隆抗体 、 高效应的细胞毒性物质以及连接臂三部分组成， 它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合， 可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应 ， 提高肿瘤治疗的选择性， 还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题.
有以下几个问题，需要思考：1） 靶标与抗体的选择 2）接头与偶联技术 3）负载药物 4）ADC药物的质量属性分析
重点说一下偶联技术：
非特定位点：通常药物与抗体的偶联是通过抗体上赖氨酸残基或链间二硫键还原产生的半胱氨酸残基实现的 。
这两种方式所获得的抗体药物偶联物中单个抗体上偶联的药物个数为 0个到 8 个不等， 具有较大的异质性，这对抗体偶联药物的批间一致性提出 了巨大的挑战 。
位点特异性偶联的方法还包括使用非天然氨基酸、 硒代半胱氨酸和酶解偶联法。
简单介绍一下一个在研的ADC项目：
构成：Herceptin+linker+MMAF/MMAE，通过在Herceptin碳端（重链或轻链）引入额外序列CAAX，进而采用特定的酶反应使linker+drug部分能偶联在特定位点。
采用在血浆中稳定的而在靶向部位易裂解的linker，保证了ADC药物的安全性以及有效性。
临床前数据表明，此药物与Herceptin具有相同的体外结合亲和力以及相同的PK特性；在HER2
阳性细胞株上，展现出良好的体外细胞毒性；在体内异种乳腺癌细胞株BT-474以及胃癌细胞株NCI-N87试验中，表现出强的抑制肿瘤效果。
{对ADC项目或此项目有兴趣的，可以交流一下}。
抗体偶联药物(ADCs)分析
抗体偶联药物（ADCs）分析抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一类由单克隆抗体和具有强效细胞毒性的小分子药物通过生物活性连接子偶联而成的新型生物药物。
其药物作用机理为通过单克隆抗体特异导向靶标癌细胞，再由偶联的小分子药物杀死癌细胞。
因此，ADC兼具了单克隆抗体药物高度特异性和靶向性的特点，以及小分子药物清除癌细胞的高效性，能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点，能够降低对生物系统的伤害。
常用的抗体偶联药物的制备是通过两步偶联反应，先将抗体与偶联剂（linker）结合形成中间体（抗体-linker），然后中间体再与小分子药物连接生成抗体偶联药物，如下图所示。
抗体偶联药物ADCs两步反应。
在反应过程中可能会出现以下几个问题：1, 部分抗体和小分子药物不能成功偶联；2, 抗体中存在多个结合位点（Cys, Lys 残基等），结合部位以及结合数量的不同会导致不均一性；3, 由于小分子药物的疏水性更高，与单抗结合数量的不同可能导致ADC药物的疏水性发生变化等问题。
这些未偶联的裸抗和具有细胞毒性的小分子以及偶联药物的不均一性可能会对ADC药物的药效、安全性产生影响。
相比单克隆抗体，ADCs药物的生产工艺更为复杂，因此为了保证ADCs药物的安全性和有效性，需对ADCs药物的质量进行监控。
药物抗体比（drug to antibody ratio，以下简称DAR）是评价ADCs药物的生产工艺和产品质量的重要参数之一。
因此，在ADC申报前对于ADC药物结构、DAR、药效、安全性的全面评估是至关重要的。
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检测平台• MALDI-TOF质谱。
• ESI-TOF质谱。
• UV/VIS光谱。
• UV-MALDI质谱。
• 反相高效液相色谱 (RP-HPLC)。
• 亲水相互作用色谱 (HILIC)。
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干货抗体偶联药物（adc）深度研究报告
目录一、行业背景
针对病症
历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选
择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分
（1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞
争情况1.领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2.规模较大公司
（1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3.大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie 及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC 产品Mylotarg
（5）
复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗
（8）
江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物
（10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分
析独家技术优秀团队研发方向
一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。
但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。
其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。
现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。
1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。
由于
其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物［1］。
ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全［2］。
下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。
其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ［3］。
靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量抗
原对应在研ADC数量主
要针对适应症在肿瘤细胞表面表达的靶向抗原GPNMB1乳腺癌及黑素瘤CD561小细胞肺癌(SCLC)TACSTD2
（TR0P2）1三阴性乳腺癌（TNBC ）及胰腺癌CEACAM51 结肠直肠癌Folate receptor- alpha2卵巢癌及子宫内膜癌Mucin 1（Siaglycotope CA6 ）1乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌及胰腺癌STEAP 11前列腺癌Mesothelin2卵巢癌、胰腺癌及间皮瘤（mesothelioma）Nectin 42膀胱癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌ENPP31肾癌、肝癌及前列腺癌GCC1胰腺癌及结肠直肠癌SLC44A41胰腺癌、胃癌及前列腺癌NaPi2b2非小细胞肺癌、铂类耐药卵巢癌CD70（TNFSF7）4肾癌CA9, Carbonic anhydrase1 实体瘤5T4（TPBG）1 实体瘤SLTRK61 膀胱癌SC-16（anti-Fyn3）1小细胞肺癌，或非小细胞肺癌及卵巢癌Tissue factor1实体瘤LIV-1 （ZIP6）1乳腺癌
P-Cadherin1实体瘤PSMA2前列腺癌在癌症组织外部血管及细胞间基质内的靶向抗原
Fibronectin Extra-domain B1 实体瘤Endothelin receptor ETB1 黑素瘤VEGFR2 （CD309）1实体瘤Tenascin c1实体瘤Collagen IV1实体瘤Periostin1实体瘤癌症成因性的靶向抗原HER2（ Kadcyla使用的靶点）3乳腺癌EGFR3胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食道癌血液肿瘤
CD30（Acetris使用的靶点）2霍奇金淋巴瘤（HL ）及渐变性大
细胞淋巴瘤（ALCL）CD223非霍奇金淋巴瘤（NHL）及急性淋巴性白血病（ALL）CD79b1扩散性大B淋巴细胞淋巴癌及囊性非霍奇金淋巴癌CD192扩散性大型B淋巴细胞淋巴癌及急性淋巴性白血病（ALL ）CD1381多发性骨髓瘤（multiple myeloma）CD741 慢性淋巴性白血病（CLL ）、非霍奇金淋巴癌（NHL ）及多发性骨髓瘤CD371非霍奇金淋巴癌（NHL ）及慢性淋巴性白血病（CLL）CD33（Mylotarg 使用的靶点）2急性骨髓性白血病（AML ）CD191急性淋巴性白血病（ALL ）及非霍奇金淋巴癌（NHL ）CD981急性骨髓性淋巴癌（AML ）
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