抗生素质量分析讲义研究和质量标准的建立(讲稿)
抗生素药物质量分析和研究
抗生素药物质量分析和研究作者：王诚来源：《学习周报·教与学》2020年第17期摘;要：抗生素是临床中使用最为广泛的药品之一，同时也是较易发生不良反应的药品之一。
由于抗生素的化学结构相对较复杂且不稳定，故对其产品质量进行深人的分析研究是保证临床安全、有效用药的基础。
本文重点对大环内酯类抗生素类和氨基糖苷抗生素类进行药物质量分析，以此提出对我国新抗生素研发的几点建议。
关键词：抗生素，药物分析，研发建议一、抗生素的质量分析概述抗生素的质量分析主要是利用生物和化学的方法来客观地反映或比较各个抗生素内在质量的优劣，它的主要目的是保证抗生素类药品的安全和有效。
长期的实践证明，质量分析工作的深入开展，将有力地促进抗生素新品种的开发和对老品种的重新认识，特别在抗生素的科研和生产过程中，有时能起到关键的启发和提示作用。
因此，抗生素的质量分析工作已日益受到人们的重视。
二、抗生素的不同种类的质量分析（一）大环内酯类抗生素类大环内酷抗生素类的主要质量问题是多组分现象，这也是天然抗生素的一个普遍现象。
因为微生物在发酵过程中往往产生一系列结构相似、性质相仿的同系物，而当菌种或生产工艺不同时，都会使产品中各组分间的比例有明显不同，从而带来一系列的质量问题。
大环内脂抗生素类的主要缺点是对酸不稳定，在体内易被酶分解—打开内酯环或脱掉酰基而失去活性。
为了克服这些弱点，不少科学工作者对它们的结构进行了不断的改造。
通过研究，发现当把这些大环内酯抗生素分子中的轻基酞化后可以使它们的性质显著地改观，既增加了对酸的稳定性，又增加了血药浓度同时还降低了毒性。
这主要是由于酰基的加入阻止了内酯环的打开，同时增加了整个分子的亲脂性，使之容易被吸收。
（二）氨基糖苷抗生素类由于氨基糖苷抗生素类都是水溶性大、极性较强的化合物，在生产过程中无法直接用有机溶媒抽提，一般采用离子交换法来提炼，并且有些品种，发酵液未经酸化过滤处理而直接使用树脂吸附，最后成品也不结晶，而是采用喷雾干燥。
抗生素类药物的质量分析方法
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抗生素类药物的质量分析方法
离子交换色谱法（IEC）
l 采用高效阴离子交换色谱分离硫酸庆大霉素、 硫酸新霉素和硫酸奈替米星及其杂质，然后采 用积分脉冲安培检测进行直接测定，不需衍生， 简便快速。
l 缺点：检测器的灵敏度对药物中的微量杂质仍 显不足，体系对有些组分的分离不尽理想，重 现性较差
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抗生素类药物的质量分析方法
一、色谱分析法
➢ 气相色谱法(GC) ➢ 高效液相色谱法(HPLC) ➢ 离子交换色谱法（IEC） ➢ 薄层色谱法(TLC) ➢ 高效毛细管电泳法(HPCE)
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抗生素类药物的质量分析方法
气相色谱法(GC)
氨基糖苷类抗生素为非挥发性化合物，且在紫外可见光 区无吸收，须先进行衍生化，使其适于分析。HoebusL 等用六甲基二硅烷柱前衍生测定大观霉素，用填充柱气 相色谱法，氢火焰离子化检测器检测，在75％一125％的 浓度范围内，呈良好的线性，杂质的定量限为0.1％。 PreuL等选择适当的衍生化试剂，采用毛细管气相色谱。 气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术分析氨基糖苷类抗生素 也是应用比较广泛的一种联用技术。
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抗生素类药物的质量分析方法
薄层色谱法(TLC)
l TLC作为一种定性的方法鉴别氨基糖苷类抗生素 已被各国药典广泛采用。扫描密度计与TLC技术 相结合产生的高效薄层色谱法(HPTLC)因其灵敏 度、分离度和准确度都有很大提高，已用于药 物定量分析。 TLC具有使用范围广，样品预处 理简单，优化展开剂的组成方便等优点，随着 吸附剂高效化，定量分析仪器化、自动化，TLC 仍然是不可替代的一种分析方法。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗生素类药物分析—抗生素类药物概述(药物分析课件)
（三）含量测定或效价测定
1.微生物检定法
以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来衡量抗生素效价的一种方法。
优点
1、灵敏度高、需用量小、测定结果直观 2、测定原理与临床一致，适用范围广 3、同一类型的抗生素无需分离，一次测定总效价
缺点
1、操作繁琐 2、培养时间长 3、测定误差大
2.理化方法
适用于提纯的以及化学结构已确定的抗生素
（一）鉴别试验
1.化学方法 利用某些官能团的特性 利用适当的试液与其反应显色 2.物理化学方法 UV、IR、TLC、GC、HPLC等 3.生物学方法 特异的酶反应或其他反应
（二）杂质检查
1.影响产品稳定性的指标 水分、酸碱度、干燥失重 2.控制有机、无机杂质的指标 溶液的澄清度与颜色、重金属、
残留溶剂、炽灼残渣
优点 缺点
1. 操作简单、省时、方法准确 2. 专属性 1. 不一定代表生物效价
2. 易受杂质干扰
3.抗生素活性表示方法
• 抗生素的活性以效价单位表示：每ml或每mg中含有某种抗生素的有效 成分的多少;用单位（u）或微克（ug）表示。
• 如：1mg青霉素钠定为1670单位；1mg硫酸卡那霉素定为670单位。 • 1mg青霉素钾单位（u）=1598u/mg
第十四章 抗生素类药物分析
第一节 概述
抗生素的定义 在低微浓度下即可对某些生物（病原微生物）
的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。
抗生素是细菌、放线菌和真菌等微生物的代谢产物， 对各种病原微生物有强大的抑制或杀灭作用。
一、抗生素类药物的特点
1.化学纯度低 同系物多：结构相似、分子组成相差若干个
三、抗生素的分类（按结构与性质）
β–内酰胺类
抗生素质量分析研究和质量标准的制定
抗生素分类和研发策略
根据化学结构（目前较好的分类方法）
• ß-内酰胺－头孢菌素类
第一代： 头孢乙氰(Cefacetril) 头孢氨苄(Cefalexin) 头孢噻吩(Cefalotin) 头孢拉定(Cefradine) 头孢噻啶(Cefalordiine) 头孢羟氨苄(Cefadroxil) 头孢唑啉(Cefazolin) 头孢去甲唑啉(Ceftezole) 头孢吡啉(Cefapirin)
核糖霉素（Ribostamycin）
抗生素分类和研发策略
分类 根据化学结构（目前较好的分类方法）
• 大环内酯类
14元大环内酯
红霉素（Erythromycin）
依托红霉素（Erythromycin estolate）
地红霉素（ Dirithromycin ） 克拉霉素（Clarithromycin） 罗红霉素（Roxithromycin）
0 0%
峰高随含水量的变化曲线
10%
20%
30%
溶剂含水量（%）
变构1峰高 变构2峰高 主峰峰高
2000 1500 1000
500 0 0
放置时间对变构的影响
50
100
时间（分钟）
变构1峰高 变构2峰高 主峰峰高
乙腈溶解样品的HPLC图谱 乙腈-水溶解样品的HPLC图谱
抗生素质量研究热点
3. 异构体
抗生素质量研究热点
1. 结构确证：强调水合物和盐
• 方法 ➢ 核对生产工艺 ➢ 是否有单晶x-射线衍射结果 ➢ 单晶与粉末x-射线衍射结果是否一致 ➢ 利用TG、DSC综合判断水分的结合形式 ➢ 测定药品碱/酸基与成盐反离子的比例
抗生素质量研究热点
2. 晶型