依西美坦国际多中心研究46页PPT
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乳腺癌靶向治疗ppt课件
对转移性乳腺癌（MBC）病人单药疗效获得认可 安全性好, 骨髓抑制的发生率低 某些细胞毒药物可上调TP活性，有协同作用 在不同的联合方案中有可能替代持续输注5-FU,使化疗方案更为有效，安全和方便 副作用不叠加
肿瘤移植物内TP活性的上调
0 5 10 15 20
mg/kg) 对照 紫杉醇 100 多西紫杉醇 15 长春新碱 1.5 长春花碱 3 长春地辛 5 丝裂霉素C 5 阿霉素 7.5 顺铂 10 对照 氨甲喋呤 50 环磷酰胺 200
病例数
CR/PR
（%）中位TTP
（月）
中位生存期
（月）
n=162
20
63
7.9
3.0
12.6
n=74
26
57
8.3
3.2
12.2
n=136
15
62
7.4
3.3
10.4
经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期
6
7
Worldwide in 2000 Incidence Mortality
乳腺癌的主要治疗方法
手术治疗 放射治疗 内科治疗 －化学治疗 －内分泌治疗 －生物治疗
Targets for anticancer therapy
Key factors for treatment choosing
希罗达/多西紫杉醇 7.2 多西紫杉醇 6.9
O’Shaughnessy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a (Abst 398)
希罗达 (n=61)
CMF (n=32)
客观有效率 （％)
30
16
完全缓解率 (%)
5
肿瘤移植物内TP活性的上调
0 5 10 15 20
mg/kg) 对照 紫杉醇 100 多西紫杉醇 15 长春新碱 1.5 长春花碱 3 长春地辛 5 丝裂霉素C 5 阿霉素 7.5 顺铂 10 对照 氨甲喋呤 50 环磷酰胺 200
病例数
CR/PR
（%）中位TTP
（月）
中位生存期
（月）
n=162
20
63
7.9
3.0
12.6
n=74
26
57
8.3
3.2
12.2
n=136
15
62
7.4
3.3
10.4
经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期
6
7
Worldwide in 2000 Incidence Mortality
乳腺癌的主要治疗方法
手术治疗 放射治疗 内科治疗 －化学治疗 －内分泌治疗 －生物治疗
Targets for anticancer therapy
Key factors for treatment choosing
希罗达/多西紫杉醇 7.2 多西紫杉醇 6.9
O’Shaughnessy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a (Abst 398)
希罗达 (n=61)
CMF (n=32)
客观有效率 （％)
30
16
完全缓解率 (%)
5
乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗ppt课件
-
5
NSABP B-18 方案
I~Ⅱ期 BC
手术
手术
Fisher B, et al.
Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable
-
breas6 t cancer.
J Clin Oncol,1998,16(8):2672-2685.
将患者随机分为3组。
术前AC ×4 →手术(Group I) 术前AC ×4 → T ×4 →手术(Group II), 术前AC ×4 →手术→ 术后T ×4 (Group III).
新辅助化疗方案
TXT = 多西紫杉醇 100mg/m2
AC = 阿霉素 60 mg/m2、 环磷酰胺 600 mg/m2
曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险 (P=0.102)
DFS
HR=0.77 95%CI: 0.53-1.11 P=0.022 100
OS
HR=0.78 95%CI: 0.58-1.05 P=0.102 100
80
80
60
ACTHH (n=949)
40
5年 84.5%
ACTH (n=954)
浸润性乳腺癌
术
HER2阳性
后
I-III期
随
N=3505
机
A多柔比星 C环磷酰胺 T紫杉醇 H 曲妥珠单抗
-
1年 …… 1年 ……
Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497.
38
曲妥珠单抗与化疗(NCCTG N9831) : 序贯 vs. 联合
乳腺癌的内分泌治疗 ppt课件
ppt课件
2
乳腺癌内分泌治疗的适应征
适用于激素敏感型乳腺癌
ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、 淋巴结状况、肿瘤的HER-2状态如何或是否应用 辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。
ppt课件
3
乳腺癌内分泌治疗药物
根据其作用机制可分为三类：
选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）——与雌激
骨质疏松症相关处理方法:
一般治疗：
钙：1000mg/d用于绝经前的妇女 1500mg/d用于绝经后的妇女 维生素D：400 ～ 800IU/d 锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分钟/次，至少4次/周 药物治疗对象（双膦酸盐） T评分≤－2.0的所有妇女
ppt课件 18
LH-RH类似物
TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其≤40岁患者的首选；
要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢有效去势后， 6 ppt课件 使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
绝经后辅助内分泌治疗
1.
2. 3. 4.
术后5年芳香化酶抑制剂（1类）；
（2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低 化疗的敏感性。
如果有化疗指证，内分泌治疗应在化 疗结束后进行。 内分泌治疗的起效时间相对慢，所以 判断其疗效应在用药6~8周后。
ppt课件 22
胃复安、吗丁啉禁用于乳腺癌患者！
胃复安（甲氧氯普胺）、吗丁啉（多潘立酮）这 两种药物，有促进催乳素释放的作用，而催乳素 可促进乳腺组织的生长，不利于乳腺癌的治疗。 所以，两药禁用于乳腺癌患者！
醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通）
绝经后ER 晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读 ppt课件
ppt课件
22
ESR1突变发生主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
在接受连续AI治疗的乳腺癌患者中可以检测到ESR1突变，比例高达20-50%。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一 该突变位于ERα受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活， 因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。 Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416.
绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读
ppt课件
1
晚期乳腺癌内分泌治疗
现今，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤 ABC患者又面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，如何帮助患者做出正
确的治疗选择，令其获得更长的生存，更佳的生活质量，是每一位肿瘤科 医师面临的挑战。
全球：
中国：
目前中国可用的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗方案仅：氟维司群、芳香化酶 抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬等药物
ppt课件
10
问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？
1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？
1.0 0.8 无进展患者的比例 0.6 0.4 0.2 0.0 0 存在风险的患者数 氟维司群500mg 53 氟维司群250mg 47 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 自随机分组开始的时间 (月) 32 20 23 14 21 12 15 9 12 3 10 3 8 3 6 2 3 1 3 1 1 1 0 0 氟维司群500 mg 氟维司群250 mg
乳腺癌病例讨论ppt
• 指南中推荐高危患者应当在辅助性内分泌治疗基础 上给予卵巢抑制治疗，而低危患者无需接受卵巢抑 制治疗，同时也承认卵巢抑制治疗并不能延长总生 存，引入卵巢抑制治疗是在权衡减缓疾病进展和治 疗副作用后作出的推荐。
绝经前的低危乳腺癌不需卵巢抑制
• 临床试验证据
• 4 个临床试验结果，ECOG3193、SOFT、TEXT、ABCSG-12 • 4 个试验中卵巢抑制的方法并不相同：卵巢切除、卵巢放疗，
• 之前有绝经后患者 TAM5 年 +AI 延长内分泌治 疗至 10 年的证据，而缺乏 AI+TAM 5 年后是否 要延长内分泌治疗时间的研究证据。
• 相比安慰剂组，5 年 AI 作为初始治疗或之前他 莫昔芬治疗后转换成 AI 治疗者，延长来曲唑 治疗至 10 年进一步显著改善无病生存（95% 比 91%，P = 0.01）。
ABC 研究
ABC 研究
• 对于高危 HER2 阴性的早期乳腺癌，意向性 分析显示 TaxAC（蒽环 + 环磷酰胺 + 紫杉） 方案对比 TC（紫衫 + 环磷酰胺）方案可改 善患者无侵袭性疾病生存期（IDFS）。在亚 组分析中，TNBC 亚组似乎更能从 TaxAC 方 案获益。
FINXX 研究
绝经前的低危乳腺癌不需卵巢抑制
• 推荐更新
• 雌激素受体阳性（ER+）绝经前 II/III 期乳腺癌需接受化疗者在 内分泌治疗时应加入卵巢抑制；
• I/II 期乳腺癌因具有高危因素而需化疗者，在内分泌治疗时应加 入卵巢抑制；
• I 期乳腺癌不需要化疗者只需要接受内分泌治疗，不需要卵巢抑 制；淋巴结阴性且肿瘤 ≤ 1 cm 者只需要接受内分泌治疗，不需 要卵巢抑制。
KRISTINE/TRIO-021 研究
绝经前的低危乳腺癌不需卵巢抑制
• 临床试验证据
• 4 个临床试验结果，ECOG3193、SOFT、TEXT、ABCSG-12 • 4 个试验中卵巢抑制的方法并不相同：卵巢切除、卵巢放疗，
• 之前有绝经后患者 TAM5 年 +AI 延长内分泌治 疗至 10 年的证据，而缺乏 AI+TAM 5 年后是否 要延长内分泌治疗时间的研究证据。
• 相比安慰剂组，5 年 AI 作为初始治疗或之前他 莫昔芬治疗后转换成 AI 治疗者，延长来曲唑 治疗至 10 年进一步显著改善无病生存（95% 比 91%，P = 0.01）。
ABC 研究
ABC 研究
• 对于高危 HER2 阴性的早期乳腺癌，意向性 分析显示 TaxAC（蒽环 + 环磷酰胺 + 紫杉） 方案对比 TC（紫衫 + 环磷酰胺）方案可改 善患者无侵袭性疾病生存期（IDFS）。在亚 组分析中，TNBC 亚组似乎更能从 TaxAC 方 案获益。
FINXX 研究
绝经前的低危乳腺癌不需卵巢抑制
• 推荐更新
• 雌激素受体阳性（ER+）绝经前 II/III 期乳腺癌需接受化疗者在 内分泌治疗时应加入卵巢抑制；
• I/II 期乳腺癌因具有高危因素而需化疗者，在内分泌治疗时应加 入卵巢抑制；
• I 期乳腺癌不需要化疗者只需要接受内分泌治疗，不需要卵巢抑 制；淋巴结阴性且肿瘤 ≤ 1 cm 者只需要接受内分泌治疗，不需 要卵巢抑制。
KRISTINE/TRIO-021 研究
国际多中心临床试验[详细讲解]
![国际多中心临床试验[详细讲解]](https://360docs-1393072327.cos.ap-beijing.myqcloud.com/b2714d28172ded630a1cb67f.webp)
2005年-2009年国际多中心临床试验批准数量
• 2009年批准的320件境外申请人的临床试验中，有132件为国际多中心临 床试验申请，较往年明显增加
• CDE于2004年至2008年共接收国际多中心临床试验申请248个
5
MCT的申请人
➢ 欧美国家: 83.9％ ➢ 亚洲国家: 16.1％
1O个为合同研究组织(CRO)代理申报 同一注册申请人申报数量超过10个临床试验的跨国公司仅 7家，其中申报数量超过20个以上的公司有2家。
13
中国进行国际多中心临床研究相对优势-印度
14
制药企业开展国际多中心试验的好处
➢ 获得的中国人的数据能更科学、准确地评价药品对于中国人的安全性和有效 性；
➢ 加快药品在中国的上市时间，在现行统注册策略相比，至少可以使 药品在中国上市的时间提前3-4年；
✓ 2005年来，其开展的29项国际多中心研究对ICH-GCP遵从总体良好， 已完成的研究课题10项。研究成果中发表论文13篇，以第一和通信作 者发表在国外杂志的论文3篇，其中一篇SCI影响因子10。以参与作者 发表的论文5篇；研究成果在国际学术会议交流5次。
18
国内研究基地开展国际多中心试验的收益
中国的国际多中心临床试验
万全 ● 中国 宋雪梅
主要内容
➢ 中国国际多中心临床（MCT）研究现状
➢ 中国进行国际多中心临床研究相对优势 ➢ 开展国际多中心试验的好处 ➢ 国内企业的应对策略 ➢ 公司介绍
2
全球临床试验开展的增长情况
地区 Eastern Europe Asia Latin America ARAGR=AveraWgeestRerenlaEtiuvreoApennual Growth Rate North America
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略PPT演示课件
乳腺癌内分泌治疗的作用机制
LHRH (下丘脑)
促性腺激素 (FSH + LH)
绝经前
卵巢
GnRHa – 下 调LHRH 受
体
雌激素
垂体
绝经后
肾上腺 雄激素
雌激素
促肾上腺皮质激素 (ACTH) 芳香化酶抑制剂 AI
外周转换 (芳香化酶)
SERM ER下调节剂
三苯氧胺与氟维司群
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
• 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定 6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非 化疗2
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分
• 内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方 法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位
• 前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS • 对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益
次要研究终点 – 至治疗失败时间 (TTF) – 缓解/临床获益持续时间
未进展百分比
100 80 60 40 20 0 0
阿那曲唑显著延长TTP (激素受体阳性患者)
激素受体阳性肿瘤患者的合并分析
中位 TTP (月)
阿那曲唑 (n=305)
10.7
三苯氧胺 (n=306) 6.4
P=0.022
阿那曲唑 三苯氧胺
一线
二线
三线及之后
? ??
ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABC
ER+/HER2 阴性 ABC
• 对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗 药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选 择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持 续时间
乳腺癌的内分泌治疗.ppt课件
目前，芳香化酶抑制剂已开发出第三代产品， 特异性和选择性更高，对雌激素抑制水平更强， 体外试验时，来曲唑比第一代的氨基导眠能强 200倍，一般说来，各类芳香化酶抑制剂依据抑 制强度依次为来曲唑、瑞宁德、依西美坦和福美 坦等。在当前这类药物代替孕酮类药物，作为二 线药物有报导2000多例绝经后的晚期乳腺癌在 TAM失效后，新一代芳香化酶与甲地孕酮对比 研究结果，其中每一种芳香化酶抑制剂均优于甲 地孕酮，总生存期明显延长，如来曲唑的中位缓 解期长于33个月，而甲地孕酮，仅为18个月。
卵巢切除对小于35岁年轻患者疗效较差，临近 绝经和围绝经期的妇女去势后肿瘤复发时间晚，疗 效较好；卵巢切除对于存在骨、软组织、淋巴结、 肺转移的病人效果较好；对肝、脑转移者基本无效。 EBCTOG组研究表明，对 <50岁的绝经前早期乳 腺癌去势方法的研究，结果显示试验组与对照组的 15年生存率分别为52.4%和46.1%，无病生存率 分别为45%和39%，二组差异有显著性。放射性 去势由于放疗后卵巢去势较慢，有时去势完全，所 以治疗上使用较少。
ER+乳腺癌效果较好，而且ER受体含量 越高，疗效越好，孕酮类药物效果不及三苯 氧胺和芳香化酶类，孕酮类药物常在三苯氧 胺和芳香化酶类药物后为第二或第三线药物， 但临床上也常用于期它肿瘤患者以提高病人 食欲，增加体重，改善一般状况，改善对化 疗的耐受性。副作用阴道流血、高血糖、体 液潴留、肥胖等。
芳香化酶抑制剂的副作用，乏力、头 痛、潮热、腹泻、恶心、皮疹等，偶有白 细胞或血小板减少和永久性肾上腺皮质功 能减退。不会象TAM有发生子宫内膜癌的 危险。
乳腺癌内分泌治疗的选择
内分泌治疗是乳腺癌患者术后，尤其ER（+） PR（+）患者的重要手段，绝经前的妇女雌激素主 要来源是卵巢分泌。因此，对这些病人如ER（+） 患者采用三苯氧胺以阻断体内雌激素与ER的结合， 绝经前妇女45~50岁的有高危病人考虑使用卵巢切 除；绝经后和<35岁年轻妇女不考虑卵巢切除，国 外年轻妇女更愿接受化学性“卵巢切除”即用促黄 体激素释放素类似物（LHRH），LHRH可使妇女 体内雌激素水平达到绝经后水平，常用为诺雷德和 抑那通，每28天注射1次，对绝经前晚期乳腺癌患 者疗效肯定，副作用不大，停止治疗卵巢功能可恢 复，为绝经前晚期乳腺癌患者乐于接受，但价格较 贵是限制应用因素。
从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略forapproval课件
配体结合域(ligand binding domain, LBD)
非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1, AF-1)
依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2, AF-2)
AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%EF
Ligand-dependent Transcription
ER
mTOR
Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.
配体非依赖性转录
mTOR：ER-信号通路及细胞信号网络
Ligand-dependent Transcription
对阿那曲唑或来曲唑耐药
依西美坦(AI)能有效否？
TTP 3.7个月
TTP 3.4个月
依西美坦单药组ORR仅0.4%
Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 989–98.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。
非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1, AF-1)
依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2, AF-2)
AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%EF
Ligand-dependent Transcription
ER
mTOR
Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.
配体非依赖性转录
mTOR：ER-信号通路及细胞信号网络
Ligand-dependent Transcription
对阿那曲唑或来曲唑耐药
依西美坦(AI)能有效否？
TTP 3.7个月
TTP 3.4个月
依西美坦单药组ORR仅0.4%
Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 989–98.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗文稿演示
LoE：1A
三苯氧胺晚期一线研究
• 复发或转性乳腺癌 • ER+或PgR+或均未知 • 年龄>50岁或 • 绝经至少2年
(N=124)
醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次
P
R
D
他莫昔芬
10mg PO bid
他莫昔芬 10mg PO bid
醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次
Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.
中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反 应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417.
原则上疾病进展缓慢的 激素反应性乳腺癌患者
可以首选内分泌治疗
进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点
• 原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1 • 术后无病生存期较长的复发转移患者1
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.
乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制
• 降低雌激素水平
– 代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分
• 内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方 法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位
• 适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发 转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转 移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上