CCTS非劣效临床试验的统计学考虑-中国卫生统计,2012,29(2)：270-274

Chinese Journal of Health Statistics， Apr 2012 ， Vol． 29 ， No． 2
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1． 阳性对照有效性的既有证据（ historical evidence HESDE ） 阳性对照效应来 of sensitivity to drug effects， 源于文献报道的有良好试验设计的试验结果 ， 这些历 史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照 及其类似的药物优于安慰剂， 且随时间迁移， 药效灵敏 度基本维持稳定。根据这些试验结果可以可靠地估计 出阳性对照的效应大小。阳性对照的效应大小是非劣 既不能用 效试验的关键设计参数（ 确定非劣效界值 ） ， 历史研究中最好的疗效作为其效应大小的估计 ， 也不 能仅用 meta 分析的点估计作为效应大小的估计 ， 效应 大小估计时要充分考虑历史研究间的变异 。 对于缓解症状和 / 或以主观疗效指标为主要评价 终点的药物， 难以得到阳性对照有效性的既有证据。 虽然阳性对照有缓解症状的效果， 即使是设计良好的 试验， 往往也难以重现该药物在缓解特定症状方面优 于安慰剂的结论。由于本次非劣效试验中难以确定阳 性药物是否有效， 基于此试验得出的非劣效结论就不 能确证试验药物的有效性。这是缓解症状的药物不能 采用非劣效试验的主要原因。 2． 阳性对照药物效应的稳定性（ constancy assumption， CA） 阳性对照效应的估计来源于历史研究， 虽 然考虑了历史研究间的变异， 但仍有历史局限性， 受到
鉴于非劣效临床试验在国内开展地比较广泛 ， 但 ， 在研究设计和评价方面尚未形成相对统一的认识 为 此中国临床试验生物统计学工作小组 （ CCTS） ， 经充分 讨论， 于 2011 年 10 月 30 日于南京汤山召开工作会 议， 形成如下共识。 非劣效临床试验的意义 检定或评价试验药物（ T） 的有效性一般采用优效 性试验设计， 多采用安慰剂 （ P ） 对照、 空白对照、 剂量 组间对照或阳性药物对照（ C ） ， 其中， 安慰剂对照是最 直接和高效的对照方式。但在某些临床实践中直接采 用安慰剂对照存在伦理学风险， 如已有治疗某适应症 且可预知由于延误治疗可能导致受试者 的有效药物， 死亡、 病情进展、 残疾或不可逆的医学损伤发生， 则不 宜单纯采用安慰剂对照。剂量组间对照也存在类似的 但通过 问题。虽然采用阳性对照避免了伦理学风险， 临床试验评价试验药物优于公认的阳性对照往往有一 定困难。基于此， 临床试验中提出了采用阳性对照的 inferiority， NI） 试验设计， 非劣效（ non此类设计中阳性 对照的选择， 非劣效界值的确定， 样本量的估计， 统计 推断方法等方面均涉及到统计学问题 。 非劣效临床试验的应用范围 非劣效临床试验设计要求阳性对照药物应具有较 稳定的有效性， 否则不能采用非劣效设计。 非劣效试 验一般用于有客观疗效指标的临床研究中 （ 如抗菌药 物的临床终点、 心血管治疗中的主要不良心血管事件 、 2 型糖尿病降糖治疗中 肿瘤治疗中死亡或进展事件、 的糖化血红蛋白等 ） 。 鉴于缓解症状和 / 或以主观疗 效指标为主要评价终点的临床试验 （ 如治疗抑郁、 过 、 、 ） 敏性鼻炎 咽炎 疼痛的 药 物 等 疗 效 评 价 受 试 验 质
1. 夏结来： 第四军医大学卫生统计学教研室 （ 710032 ） ， Email： xiajielai @ fmmu． edu． cn
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非劣效临床试验的统计学考虑
CCTS 工作小组
夏结来
执笔
测量方法、 受试人群的影响较大， 难以确定在本次 量、 试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应 ， 此类 药物的临床试验不宜采用非劣效设计。 在下列条件 下， 应不采用非劣效临床试验设计： 1 ） 药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超 出可行范围； 2 ） 药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药 不具备稳定的有效性； 3 ） 没有历史数据支持非劣效界值的确定 ； 4 ） 医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳 性对照药物疗效不再适用。 非劣效临床试验的目的 非劣效临床试验的目的是通过与阳性对照的比较 评价试验药物的有效性和安全性 。良好设计的非劣效 试验获得的临床研究数据可以推断出： （ 1 ） 拒绝试验 药物的疗效劣于阳性对照药物疗效的假设 ， 即试验药 物的疗效非劣于阳性对照； 或 （ 2 ） 尚不能拒绝试验药 物的疗效劣于阳性对照药物的疗效 。 非劣效的结论有两层含义： 试验药的疗效优于安 慰剂（ 间接推论试验药物的有效性 ） ； 试验药的疗效若 是比阳性对照药物的疗效差， 其差值也是在临床可接 。 受的范围内 多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有 效性的证据， 但是能在非劣效试验中确证试验药物与 阳性对照药物疗效“相等 ” 或“相似 ” 却并不常见。 只 有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且 C － T 的 95% CI 上限接近显示优效的情况下， 才能推断 试验药物与阳性对照药物疗效的相似性 。 非劣效临床试验的应用条件 采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检 定灵敏度（ assay sensitivity） ， 试验设计必须考虑以下三 个方面：
差值（ 率差， 均数差） H 0 ： C － T≥Δ， Δ ＞0 H1 ： C － T ＜ Δ H 0 ： T － C ≥Δ， Δ ＞0 H1 ： T － C ＜ Δ
2. 非劣效界值的确定 一般根据阳性 非劣效界值的确定是设计的关键， 对照药物与安慰剂相比较的效应的既有证据来确定 ， 采用 M eta 分析给出其可信区间估计。 如果历史试验 可信区间的构建可采用固定效应模型 ， 间同质性较好， 否则采用随机效应模型以考虑试验间的变异对阳性对 照效应估计的影响。一般构建双侧 95% CI。 对于高优指标， 构建 （ C － P ） 区间估计后， 取区间 记为 M （ 如此可以认 下限作为阳性对照的疗效估计， 为本次非劣效试验中的阳性对照的疗效有 97. 5 % 以 上的可能大于 M ） 。 在非劣效试验设计中， 可接受最大非劣效界值 M 1 的确定要考虑既有证据的稳定性。 如果存在差异， 需 要在确定 M 1 时根据差异进行调整。 若取 M 1 ＜ M ， 令 Δ = M1 ， 如果拒绝 H 0 ， 则可间接 推论出试验药疗效优于安慰剂， 即 C － T ＜ ΔT － P ＞ C － P － Δ 0 （ 对于率比或风险比， 相当于将率做对数 推论过程是一样的） 。 变换后做差值运算， 0 ＜ f ＜ 1， 若取 M 2 = （ 1 － f ） M 1 ， 令 Δ = M2 ， 如果拒 绝 H0 ， 则可推论出试验药非劣效于阳性对照， 且至少 保持了阳性对照疗效 M 的 f 倍， 譬如取 f = 0. 5 ， 则至少 50% ， 保持了阳性对照疗效的 即 C － T ＜ ΔT － P ＞ C － P － （ 1 － f ） M 1 T － P f （ C － P） 对于低优指标， 构建 （ P － C ） 区间估计后， 仍取区 间下限作为阳性对照的疗效估计 ， 记为 M 。 若取 M 1 ＜ M ， 令 Δ = M1 ， 如果拒绝 H 0 ， 则可间接
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·CCTS 专家共识·
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同样 ， 在优效性试验 中 被 公 认 为 保 守 的 ITT 原 则 在 尤其是当脱落 非劣效试验中则不一定仍 是 保 守 的 ， 率较高且采用的 疗 效 填 补 方 法 不 当 （ 如 LOCF ） 时 。 因此 ， 在试验设计和实施阶 段 都 应 该 提 高 试 验 质 量 只有高质量的临床试 验 才 能 保 证 非 劣 效 临 床 要求 ， 试验的检定灵敏度 ， 否则可 能 陷 入 证 明 谎 言 是 真 理 的陷阱 。 非劣效界值的确定 1. 非劣效临床试验的检验假设 为便于表述， 称数值越大表明疗效越好的指标为 高优指标， 称数值越小表明疗效越好的指标为低优指 。 ， 标 例如 有效率是高优指标， 死亡率是低优指标。记 非劣效界值 Δ ＞ 0 。
表1指标类型 高优指标 低来自指标 检验水准非劣效临床试验的检验假设
HR， OR） 比值（ RR， H 0 ： ln（ C / T） ≥Δ， Δ ＞0 H 1 ： ln（ C / T） ＜ Δ H 0 ： ln（ T / C ） ≥Δ， Δ ＞0 H 1 ： ln（ T / C ） ＜ Δ α = 0. 025
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推论出试验药疗效优于安慰剂， 即 T － C ＜ ΔP － T ＞ P － C － Δ0 0 ＜ f ＜ 1， 若取 M 2 = （ 1 － f ） M 1 ， 令 Δ = M2 ， 如果拒 绝 H0 ， 则可推论出试验药非劣效于阳性对照， 且至少 譬如取 f = 0. 5 ， 则至少 保持了阳性对照疗效 M 的 f 倍， 保持了阳性对照疗效的 50% ， 即 T － C ＜ ΔP － T ＞ P － C － （ 1 － f ） M 1 P － T f （ P － C） 以上非劣效界值确定方法称作两步法， 有 M2 ＜ M 1 ≤M 。如果历史试验数据较少， 例如仅有一个可借 鉴的历史试验， 或历史试验设计有缺陷、 质量较差， 取 M 1 ＜＜ M （ 即疗效折扣 discounting ） 以确保试验的鉴定 灵敏度。M 1 是阳性对照扣去了安慰剂效应的相对疗 效的保守估计， 一般借助 meta 分析法并考虑历史试验 M 2 是非劣效界值， 间的变异后确定， 其确定要结合临 床具体情况， 在考虑保留阳性对照疗效的适当比例 f 后确定。f 愈接近 1 ， 样本量越大。临床试验中一般取 0. 5 ≤f≤0. 8 ， 例如在心血管病药物的非劣效试验中常 取 f = 0. 5 。在抗菌药物临床试验中， 由于阳性对照药 的疗效公认且较高， 非劣效设计时， 以率作为主要指标 时直接取 M 2 = 10% ～ 15% 。 例如， 根据历史试验数据经 meta 分析后， 阳性对 95% CI 为 （ 23% ， 照较 安 慰 剂 的 有 效 率 增 加 30% ， 42% ） ， 酌取 M 1 = 22 % ＜ 23 % ， 取 f = 0. 5 ， 得 M2 = M1 （ 1 － 0. 5 ） = 11 % 。若 P ＜ 0. 025 ， 则拒绝 H 0 ， 认为试验 药物的有效率非劣效于阳性对照， 且保留了阳性对照 有效率的 50% 以上。 又如， 阳性对照较安慰剂的死亡风险减少 25% （ 低优指标） ， 或说安慰剂 / 阳性对照 = P / C = 1 /0. 75 = 1. 33 ， 根据临床专家意见酌取 M 1 = 1. 25 ＜ 1. 33 ， 取f= 0. 5 ， 则 M 2 = exp （ （ 1 － f ） ln （ M 1 ） ） = exp （ 1 ln （ M 1 ） ） 2