布洛芬的绿色合成
布洛芬的化学合成路线
布洛芬的化学合成路线
布洛芬是一种常用的非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎和退热的作用。
布洛芬的化学名为2-苯基丙酸，其化学式为C13H18O2，分子量为206.28。
布洛芬的化学合成路线主要分为以下几个步骤：
1. 以苯乙烯为原料，通过氧化反应制备苯乙酸。
2. 将苯乙酸与乙酰氯反应，得到苯乙酸乙酯。
3. 将苯乙酸乙酯与丙酮进行酯化反应，得到布洛芬前体2-（4-异丙基苯基）丙酸乙酯。
4. 将布洛芬前体与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等碱催化剂反应，水解得到布洛芬。
布洛芬的化学合成路线简单明了，但在实际生产中需要考虑到反应条件、反应物质的纯度和催化剂的选择等因素，以确保合成的产品质量和产量。
同时，在使用布洛芬时也需注意其药理作用和副作用，遵照医嘱使用。
- 1 -。
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。
2003(C)布洛芬合成绿色化进展
布洛芬 ( Ibuprofen) 是新一代重要的非甾体消炎镇痛药 物[1] . 传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年 ,但它存 在疗效低 、用药量大 (通常以克为单位) 、有一定副作用等缺 点. 布洛芬作为阿司匹林的替代品 ,其解热 、镇痛 、消炎作用 大于阿司匹林 ,而副作用却比阿司匹林小得多[2] . 因此 ,自七 十年代末上市以来 ,以其疗效高 ,副作用小为特点而获得迅 速发展. 1987 年 ,它在全部解热镇痛消炎药物的 23 亿美元销 售额中占 18 %的份额. 1993 年上升至 30 %以上. 目前 ,全世 界布洛芬的总产量为 8000 吨左右.
与经典的 Boots 工艺相比 ,BHC 工艺是一个典型的原子 经济性反应 ,不但合成简单 ,原料利用率高 ,而且无需使用大 量溶剂和避免产生大量废物 ,对环境造成的污染小. Boots 工 艺肟化法从原料到产物要经过六步反应 ,每步反应中的底物 只有一部分进入产物 ,所用原料中的原子只有 40. 03 %进入 最后产品中. 而 BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛 芬 ,其原子经济性达到77 . 44 %. 也就是说新方法可少产废
Bonnet 等[13]研究了在酸性的 Pd 催化体系下 ,不同阴离 子对 12(42异丁基苯基) 乙醇羰基化反应的影响. 结果表明 , Cl - 的存在 ,可使反应有很好的异构选择性 ,但反应活性较 低 ,而弱的阴离子如 TsO - , CF3SO3 - 有较高的反应活性 ,但 趋向于生成正构产物.
1200
有 机 化 学
Vol. 23 , 2003
表 1 Boots 法合成布洛芬的原子经济性[4] Table 1 Atom economy of boots process for ibuprofen
绿色布洛芬合成方法
绿色布洛芬合成方法布洛芬是一种被广泛使用的消炎镇痛药，其绿色合成方法一直备受关注。
下面介绍两种目前较为成熟的、基于绿色化学原则的布洛芬合成方法: 方法一:BHC 公司合成法BHC 公司的合成法又称作“异丁基苯丙酸的合成法”,是一种新型的绿色合成方法。
该方法的主要优点是原子利用率高、反应周期短、原料消耗低、生产效率高。
具体步骤如下:1. 将异戊二烯和苯丙酸加热反应，生成异丁基苯丙酸。
2. 通过溶剂提取、结晶等步骤，得到异丁基苯丙酸晶体。
该合成方法的优点包括:1. 反应时间短，仅为 1-2 小时，生产效率高。
2. 反应原料苯丙酸可通过农业生产中获得，极具可持续性。
3. 该反应条件温和，无需高温高压，对环境污染小。
4. 原子利用率高，可达到 99% 以上。
方法二:Boots 公司合成法boots 公司的合成法又称为“双官能团催化剂的合成法”,该方法的缺点主要是反应步骤较长、催化剂用量较大、效率相对较低。
具体步骤如下:1. 将异丁烯和苯酚加热反应，生成异丁基苯酚。
2. 使用催化剂，将异丁基苯酚和甲醛反应，生成异丁基苯丙酸。
3. 通过溶剂提取、结晶等步骤，得到异丁基苯丙酸晶体。
该合成方法的优点包括:1. 该催化剂可在反应中提高反应速率，减少反应时间。
2. 异丁基苯丙酸可以通过农业生产中获得，可持续性高。
3. 该反应条件温和，对环境污染小。
总体来说，绿色布洛芬合成方法是合成药物领域中一个重要的研究方向，其追求的是环境污染最小、资源利用最大化的理想合成方法。
目前，以上提到的两种合成方法都是基于绿色化学原则进行研究，并在药物合成中具有一定的应用前景。
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。
布洛芬-烟碱 绿色化学
INTRODUCTION Co-crystals are crystalline structures of different molecules that combined together forms a unique crystal pattern, different from the precursor compounds.1,2 They differ from the solvates because at room temperature all their coformers are in the solid state3,4 and diverge from the salts since no proton transfer occurs on the cocrystal formation.3,4 Co-crystals usually present physical and chemical properties different from the original raw materials, such as solubility, melting point, chemical interaction, stability, and bioavailability.5 These changes in properties, compared to its precursors, make industries and pharmaceutical research even more interested in this new class of compounds, mainly to improve the solubility and the bioavailability of a few active pharmaceutical ingredients with low solubility. Pharmaceutical cocrystals are a type of cocrystal, which at least one of the components is an active pharmaceutical ingredient (API) and the other one is called coformer. The API and the coformer are linked by intermolecular interaction, such as hydrogen bonding, van der Waals force, and π−π interaction.6 According to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), ibuprofen is a class II nonsteroidal anti-inflammatory drug, that presents high permeability but low solubility in water.7 The addition of soluble molecules in the crystalline array of the ibuprofen has been an alternative to improve its solubility and, therefore, its bioavailability.8 A cocrystal widely studied is ibuprofen−nicotinamide (IBP-NCT). The central part of the crystallographic motif is a dimer of nicotinamide, in which a homosynthon formation occurs between the amides of each molecule. The ibuprofen forms a heterosynthon interaction between its carboxylic acid and the pyridinic ring of the nicotinamide9 (Figure 1).
绿色布洛芬合成方法
3.3.2 丙二酸类衍生物的芳基取代法[5]
缺点
三醋酸芳基 铅制备繁琐 产生铅化物
3.3.3 对异丁基苯乙烯羰基化法[6]
氢甲酰化和氧化 路线 优 点 原料易得 氢酯化和水 解 氢羧化
原子经济性高
4. 结束语
布洛芬合成 方法有多种 催化剂 分离回收
Boots
BHC
合成 污染小 简单 原子经 济性高
绿色布洛芬合成方法分析
目
1
录
布洛芬介绍
2
绿色化学定义 布洛芬合成方法
3
4
结束语
1. 布洛芬介绍
布洛芬作为阿司匹林的替代品其解热、镇 痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比 阿司匹林小得多[1]。
布洛芬分子式 2-（4-异丁基苯基）丙酸
2.绿色化学（Green Chemistry)定义
——又称环境友好化学（Environmentally Friendly Chemistry）、清洁化学（Clean Chemistry）。
A＋B A＋B
C＋D C＋
5
3. 布洛芬合成方法
3.1 Boots法[2]
达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）
①步骤繁琐（6步） 缺 Boots法 点 ②需用异丙醇钠，若用 ③原子利用率40.03％ Na NaOH
安全隐患 反应周期长
④耗能大﹑成本高﹑污染重
定义：采用最少的资源和能源消耗，并产生最小的
排放的工艺过程。 无毒无害原料 可再生资源 原子经济反应 高选择性反应 环境友 好产品
无毒无害 催化剂
无毒无害 溶剂
绿色化学的特点——从注重产率到注重原子经
济性
废物质量 E因子= 产品质量
工业上用丙醛至款式布洛芬M合成路线
工业上用丙醛至款式布洛芬M合成路线布洛芬成了当之无愧的热销药。
各类布洛芬药片的退烧有效成分即为布洛芬，由碳氢氧三种元素组成，化学名为异丁基丙烯酸。
布洛芬是一种常用的OTC类非甾体抗炎镇痛药。
由于具备良好的抗炎、止痛、解热作用，并且对人体产生的副作用比较小而获得迅速发展。
1987年，它在全部解热镇痛消炎药物的23亿美元销售额中占18%的份额。
1993 年上升至30%以上。
由于布洛芬需通过化学合成，早期的生产工艺容易存在高能耗、原料利用率低、高污染等问题。
从全球来看，布洛芬的合成路线从传统的Boots法，转变到现在的BHC法和转位重排法等路线，但已实现工业化的主要是Boots和BHC法，国内也有部分厂家采用转位重排法。
布洛芬的合成路线经典的布洛芬合成路线( Boots 法)早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯(1) 为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合( Darzenscondensation) 生成1-( 4-异丁基苯基) 丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬4，或是通过 3 的肟化反应，再经水解制得。
我国常州药厂和新华药厂分别用Boots法生产过布洛芬。
虽然其原料易得，但产率较低，仅有40%左右，所以这种方法合成出的布洛芬实际成本较高，且副产物的污染严重。
近年来，随着人们生活质量的不断上升，绿色生产渐入人心并渗入到化学领域。
对于化学工业，社会希望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。
布洛芬的合成也进行了类似的绿色化改进。
由美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发的布洛芬生产BHC 工艺，被誉为这一进程中的成功典范，并因此而获得1997 年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
1992 年, 美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发实现了通过1-( 4-异丁基苯基) 乙醇(5) ( IBPE) 的羰化反应合成布洛芬的工业化生产( 称作BHC 法), 并建成一套年产布洛芬3500 吨的装置。
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味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶， 在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点74.5℃ ～77.5℃。
药理作用：本品属于消炎镇痛药，其消炎镇痛作用强，副 作用小，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、 骨关节炎、强直性脊椎炎，其特点是消化不良反应少， 对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。
2021/3/7
CHENLI
简单 多了！
5
两种合成方法的原子经济性的分析
原子经济性%=（布洛芬分子量/所有反应物分子量） ×100%= （206/514.5）×100%=40.03%。
2021/3/7
CHENLI
6
两种合成方法的原子经济性的分析
原子经济性%=（布洛芬分子量/所有反应物分子量）×100%= （206/266）×100%=77.44%。如果考虑到第一步反应产生的醋酸 回收利用，则原子经济性升至99%。
2021/3/7
CHENLI
8
BHC合成法的优点
该法与目前国内的合成路线比较，存在着 以下优点：①合成路线短，只需3步。② 原子利用率高，为77.44％ 。③两种方法 进行对照，新方法少产生37％ 的废物，符 合绿色化学的思想。
2021/3/7
CHENLI
9
两条合成路线的对比分析：
第一步都是经异丁基苯的酰化产生相
因此寻找简便、经济的催化剂的回收方法是今后 研究的重点。
2021/3/7
CHENLI
11
BHC合成法尚存在的问题
➢ 羰基化反应催化活性和选择性受CO压力影响 很大，只有在高压（16～34MPa）下，选择 性才达到96%以上，因此开发合适的催化剂 体系，设定相应反应温度以获得CO低压下较 高的催化活性和选择性是当今研究的重点。
报告小结
布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业 化的仅有Boots法和BHC法．BHC工艺是迄今布 洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成 简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的 环境友好清洁生产工艺．
今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两 方面进行，一是进一步解决BHC工艺中贵金属催 化剂的分离回收问题．如能很好地解决这一问题， BHC工艺将更加完美．二是通过不对称催化反应 合成高光学活性的s-布洛芬，以实现布洛芬合成 绿色化的更高目标。
例如：最近Seayad等报道了一种新的反应
体系，用PdCI2 -(PPh3 )2／Ts0H／LiCl作催化 剂，甲乙酮为溶剂，反应温度115℃ ，CO压
力5.4 MPa，布洛芬的选择性大于95％，并有
较高的反应活性(T0F=1200 h-1). 随后他们换
用一种新型的钯系催化剂在上述催化体系下，
催化活性进一步提高(T0F=1315 h-1)，仅用很
CHENLI
13
合成布洛芬的其它方法
2.利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合 成布洛芬，这条路线要使用新蒸馏的毒性 物HCN，易放热低聚，另外，反应产率也 不高。合成路线如下图所示：
3.另外，通过芳基乙酸的a-位甲基化、a-芳 2021/3/基7 丙烯酸的氢化反应CHEN等LI 也可制得布洛芬． 14
“绿色合成”的目标——应当是符合绿色化学的要求, 实现理想的合成。实现理想的合成,有两个定量的指标: 其一是原子经济性;其二是E 指数。
2021/3/7
CHENLI
2
பைடு நூலகம்
布洛芬的基本介绍
布洛芬(Ibuprofen，Brufen)的结构式为：
化学名为：2一(4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔 怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H1802，分子量为 206.28。
布洛芬合成的绿色化专题报告
2021/3/7
CHENLI
1
绿色合成
在有机合成中应用绿色化学的洁净技术,即是绿色 合成的重要任务。它包括如下几个方面的途径: (1) 采 用无毒无害的原料和试剂; (2) 在无毒无害的反应条件 (溶剂、催化剂等) 下进行; (3) 使化学反应具有极高选 择性,极少的副产物,甚至达到“原子经济性”的程度,即 在获取新物质的转化过程中充分利用每个原料原子,实 现“零排放”; (4) 产品应是对环境无害的
优点。在环境效益与低投入获益方面，绿色合
成显示出极大的优势。
2021/3/7
CHENLI
10
BHC合成法尚存在的问题
➢ BHC合成法中的关键反应即：第三步的羰基化反 应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题， 是一个尚待进一步解决的问题。
例如：Mott等在反应完成后采用萃取手段 回收钯催化剂，PdCl2 (PPh3 )2的回收率达到81 ％ ．Jayasree等采用1％ Pd／C固载催化剂，催 化剂可循环使用4次，而没有使得催化活性和选 择性的下降．
2021/3/7
CHENLI
7
Boots合成法的缺点
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工 业生产的方法，但是存在着以下几个问题： ① 合成步骤较多，分6步进行。② 反应过 程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安 全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要 16h。③ 用原子的经济性原则来衡量，原 子利用率为40.03％ 。存在着原料消耗大、 成本高、收率低、三废多等缺点，不能体 现绿色化学的宗旨。
少量的催化剂和很短的反应时间(0.6 h)，布洛
芬的选择性就高达99％。
2021/3/7
CHENLI
12
合成布洛芬的其它方法
1.对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
从对异丁基苯乙烯(IBS)出发，可通过(1) 氢甲酰化和氧化(2)氢酯化和水解(3)氢羧 化反应制得布洛芬。合成路线如下图所示
2021/3/7
同的产物。
在第一步中Boots法使用化学计量的三氯化铝， 这会产生大量无用副产物水合三氯化铝，通常 此废物未回收。BHC法以氟化氢作为可回收利 用的催化剂，显示出优越性。步骤2和3的雷尼 镍与钯催化剂也可回收利用。
Boots法：需六步，BHC法：需三步。消
除了大量的废物，生产能力大得多，在较短的
时间和较少的资金投入下，生产效率高得多等
2021/3/7
CHENLI
3
布洛芬的传统合成方法 （Boots公司的Brown合 成法）
原子经济性 ~40%
布洛芬
第六步
2021/3/7
CHENLI
第五步
第一步
第二步 第三步
第四步
4
BHC公司新
第一步
发明的绿色
合成法
第二步
原子经济性
~99%
(包括醋酸)
获1997年美国总统 第三步 “绿色化学挑战奖”