乳腺癌细胞侵袭和紫杉醇耐药的新靶点
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-435S中Twist基因表达与
细 胞 的凋亡抑 制 ， 参 与 肿瘤 的生长 以来 ， 对Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 基 因
的研究 就 成 为肿 瘤 研究 中一个 新 的方 向。最 近研 究
・
６６ ２ ・
乳 腺癌 细胞 ＭＣＦ 一 ７ 和 ＭＤ Ａ — ＭＢ 一 ４ ３ ５ Ｓ中 Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 基 因表 达与
紫杉醇耐药 的实验研究
张志 霞， 何 涛， 董衍 东 ， 王 丽
［ 摘要］ 目的
探 讨 转移 能 力不 同的 两种人 乳腺 癌 细胞株 ＭＣ Ｆ ． ７ 和 ＭＤＡ ． ＭＢ 一 ４ ３ ５ Ｓ中 Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 基 因表 达 差 用逆 转 录聚合 酶链 式反 应 （ Ｒ Ｔ ＿ Ｐ Ｃ Ｒ） 方法 ， 检测 两种 细胞
Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 是 在果 蝇 中发 现 的一 个参 与早 期 胚胎 发育 的基 因 ， 自Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣ ａ Ｍａ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ 在１ ９ ９ ９ 年发 现 Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 参 与
［ 文 献标识 码 ］ Ｂ Ｄｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ ． ７ １ ９ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ６ ． ０ ２ ７ ｃ Ｄ ＮＡ分 装 后一 ２ ０ ￣ Ｃ保存 备 用 。Ｐ Ｃ Ｒ， 反 应体 系 ： Ｐ Ｃ Ｒ
胞株（ 由泸州 医学 院 中心试验 室 提供 ） ； ＭＴ Ｔ， 购 自武
汉 博士 德公 司 ， 紫 杉醇注 射液 购 自太 极集 团 四川 太极
制药公 司。总 Ｒ ＮＡ提取 试 剂 盒 、 常规 Ｐ Ｃ Ｒ试 剂盒 、 ６ ０ ０ Ｄ Ｎ Ａ Ｍａ ｋ ｅ ｒ、 ＤＭＥ Ｍ、 胎 牛血 清 购 自北 京 天根 公
肿瘤治疗的新希望——注射用紫杉醇脂质体（力扑素）
肿瘤治疗的新希望——注射用紫杉醇脂质体（力扑素）乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国占各种恶性肿瘤的7～1O%，仅次于子宫颈癌。
发病年龄以40～60岁居多数。
男性乳腺房癌的发病率极低。
乳腺癌如果能早期诊断，并且得到合适的治疗，其预后相对较好，如目前I期乳癌的10年生存率可高达90％。
无锡市第四人民医院胃肠肿瘤外科周士福治疗乳腺癌的方法甚多，以手术为主，配合化疗、放疗、内分泌疗法、免疫疗法及中医药疗法的综合治疗措施，是目前治疗乳腺癌高效低毒的优化方案。
外科治疗：乳腺癌的主要治疗手段是手术切除。
早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗。
手术治疗的目的是使原发肿瘤及区域淋巴结能得到最大程度的局部控制，减少局部复发，提高患者的生存率。
化学治疗：采用化学抗癌药物治疗癌症，简称“化疗”，包括手术前、中和后的化疗。
尤以术后的辅助化疗最为常用，并有最多经验，其目的是消灭手术后残留的微小癌病灶，从而延长无复发生存期，降低死亡率，提高生存率。
术后化疗的基本原则是早期、足量、有效联合化疗方案。
近10余年来，乳腺癌的新辅助化疗已被临床广泛应用，其初期目的是减低手术临床分期、增加手术机会、提高保乳手术率，而且效果显而易见。
但最主要的目的是否能提高乳腺癌患者的无瘤生存期和总生存期，目前仍然缺乏可信的循证医学证据，对新辅助化疗方案、化疗周期等也还有很多不同的看法。
当然新辅助治疗也有其不利因素，如增加治疗费用和治疗副反应；术后死亡率、并发症的发生率也相对较高；对新辅助治疗无效的患者可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度。
临床上应根据其临床分期、组织学分类、证候类型及患者的个体情况，合理地选择相应的治疗方法，进行综合治疗。
目前,在乳腺癌的治疗中, 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗。
手术后治疗的目的为减少远处播散，小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量,但更要以全身化疗作为保驾。
最新：乳腺癌临床研究年度进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。
激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺癌新靶点药物蛋白激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物（ADC）取得重要研究成果。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2 ADC药物再获新突破。
三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。
笔者对2023年度乳腺癌重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。
随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。
新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。
2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。
一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。
Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。
与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%［1］。
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。
新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。
新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。
随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。
常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。
这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。
针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。
新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。
研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。
针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。
1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。
新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。
耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。
乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。
抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展
抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展目的探讨抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展。
方法分别对端粒酶、DNA 甲基转移酶、缺氧诱导因子以及基质金属蛋白酶进行分析。
结果通过这四个靶点的研究发现，多靶点药物的研究尤其适用于肿瘤治疗，能确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。
结论在抗肿瘤药物的研究中应当加速靶向药物的发展，为肿瘤的治疗提供新的途径，开发出效果更好的抗肿瘤新药，使人类征服癌症不再遥不可及，不再是天方夜谭。
标签：癌症；新靶点；端粒酶；甲基转移酶；缺氧诱导因子；基质金属蛋白酶；多靶点药物肿瘤细胞的生长和分裂速度高于正常细胞，且往往可转移到其他组织。
据WHO的统计数字，2007年全球新确诊的肿瘤患者多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的患者高达700万人以上。
这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。
超过70%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家，预计到2080年将有1200万人死于癌症。
中国卫生部的统计资料显示：目前中国每年新生肿瘤患者总数约2127万人左右，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右[1]。
目前，由于对肿瘤特性及化疗药相互作用的了解，化疗已变成标准疗法，单用或者与其他方法联用，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损害正常细胞和免疫细胞。
因此，患者治疗中普遍会有恶心、呕吐、脱发、中性粒细胞减少等副作用。
至今为止，几乎对癌症的治疗几乎没有很好的方法，所以加快研发抗肿瘤效果更好的新药也是刻不容缓。
这些年来，抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死，但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤”干细胞”（或者称为肿瘤起始细胞）仍旧存活，这些细胞会在传统治疗后，再次转变为肿瘤导致抗肿瘤化疗药物，对化疗产生耐药性、复发和转移。
如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。
近年来，人们对于根据肿瘤的特异性靶点而研发的抗肿瘤药物已逐渐普遍关注，因为这类药选择性高、毒性低。
本文就端粒酶、甲基转移酶及缺氧诱导因子、基质金属蛋白酶等几个抗肿瘤新靶点和目前研究较多的多靶点抗肿瘤药物做一简述。
紫杉醇的药理作用与研究进展
并开始对其药理作用进行研究。
紫杉醇的发现被认为是抗癌药物研究的重要里程碑，因为它是
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第一个能够显著延长部分癌症患者生存期的药物。
紫杉醇的基本结构与性质
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紫杉醇是一种复杂的四 环二萜类化合物，由多 个环状结构和连接它们
的桥梁组成。
紫杉醇具有亲脂性，这 意味着它可以轻易地穿 过细胞膜，进入细胞内
紫杉醇能够抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应。
神经保护作用
紫杉醇能够保护神经元免受损伤，对神经系统具有一定的保护作用。
03 紫杉醇的研究进展
紫杉醇的抗癌机制研究
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紫杉醇通过抑制微管解聚，稳定微管结构，干扰 细胞分裂，导致细胞死亡，从而发挥抗癌作用。
2
紫杉醇可以诱导肿瘤细胞进入凋亡通道，通过调 节Bcl-2、Bax等基因的表达，触发细胞凋亡。
卵巢癌
紫杉醇也常用于治疗卵巢癌，尤 其在铂类耐药的情况下，作为二 线药物使用。
பைடு நூலகம்
非小细胞肺癌
对于非小细胞肺癌，紫杉醇可与 铂类等其他药物联合使用，提高 治疗效果。
紫杉醇的疗效评估
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肿瘤缩小
紫杉醇治疗癌症的主要疗效指标 是肿瘤体积缩小，通常在治疗几 个疗程后进行评估。
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生存期延长
缓解症状
研究表明，紫杉醇治疗能够延长 癌症患者的生存期，提高生活质 量。
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紫杉醇可以抑制肿瘤血管生成，通过抑制VEGF 等血管生成因子的表达，减少肿瘤血供，抑制肿 瘤生长。
紫杉醇的抗癌药物优化研究
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针对紫杉醇的耐药性问题，研究如何提高其敏感性， 降低耐药性的产生。
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研究紫杉醇与其他药物的联合应用，以提高疗效， 减少副作用。
HER-2表达与乳腺癌细胞株MDA-MB-468紫杉醇耐药的相关性
ＨＥＲ２是 内 皮 生 长 因 子 受 体 家 族 成 员，ＨＥＲ２ ＮＤＡ在乳腺癌患者血清中明显升高［１］，且在 ２０％ ～ ３０％的乳腺癌组织中过表达或扩增，ＨＥＲ２阳性提 示预后较差。研究表明，ＨＥＲ２阳性乳腺癌对化疗 及内分泌治疗具有抗性，提示 ＨＥＲ２与乳腺癌的耐 药性密切相关，但其机制仍不十分明确。
陈璐璐，权香兰，于可心，李 颖，金文彪，尹香花，张松男
摘要：目的 探讨 ＨＥＲ２阳性乳腺癌耐药性与乳腺癌干细胞的相关性。方法 将 ＨＥＲ２弱阳性乳腺癌细胞株 ＭＤＡＭＢ４６８ 分为未处理组和紫杉醇（Ｔａｘｏｌ）处理组，采用低浓度加量持续诱导法获得紫杉醇耐药的乳腺癌细胞株（ＭＤＡＭＢ４６８／Ｔａｘｏｌ）， ＭＴＴ法测定细胞的存活率，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测两组细胞间 ＨＥＲ２的表达差异，采用微球体培养法富集乳腺癌干细胞，ＲＴＰＣＲ 检测两组细胞中癌干基因 Ｏｃｔ４的表达，ＡｌｄｅｆｌｕｏｒＡｓｓａｙ测定两组细胞中 ＡＬＤＨ１的表达率。结果 经紫杉醇预处理 １０天后成 功获得乳腺癌耐药细胞株（ＭＤＡＭＢ４６８／Ｔａｘｏｌ），ＭＴＴ法显示同样条件下再次暴露于紫杉醇时，紫杉醇处理组的存活率明显 高于未处理组，（Ｐ＜００１）。Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ结果显示乳腺癌耐药细胞株（ＭＤＡＭＢ４６８／Ｔａｘｏｌ）ＨＥＲ２蛋白过表达。细胞悬浮培 养 ７天后，乳腺癌微球体形成，未处理组与不同浓度（５ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ）紫杉醇处理组的微球体细胞数量分别为 ２９、６５、４８ 个，紫杉醇处理组微球体数目增加，差异具有统计学意义（Ｐ＜００５）。ＲＴＰＣＲ结果显示 Ｏｃｔ４干性基因在 ＭＤＡＭＢ４６８／Ｔａｘｏｌ 中表达显著增加。ＡｌｄｅｆｌｕｏｒＡｓｓａｙ实验显示对照组中未处理组与紫杉醇处理组 ＡＬＤＨ１的表达率均为 ０１％，而实验组中未处 理组与紫杉醇处理组的表达率分别为 ０２％和 ０６％，表明紫杉醇耐药细胞中乳腺癌干细胞的比例增加。结论 ＨＥＲ２高表 达的乳腺癌细胞具有紫杉醇耐药性。ＨＥＲ２高表达的乳腺癌耐药细胞具有更高的微球体形成能力及干细胞标志物表达能力 的癌干细胞样特点，是介导化疗耐药的主要原因。 关键词：乳腺肿瘤；ＨＥＲ２；癌干细胞；耐药 中图分类号：Ｒ７３７９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０１９）０９－１０２２－０６ ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１９．０９．００４
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乳腺癌细胞侵袭和紫杉醇耐药的新靶点
TIM-3通过NF-κB→STAT3信号通路
促进乳腺癌细胞侵袭和紫杉醇耐药
丛义滋，朱世光，曹建桥，邹海东
Tracey Amanda Martin，姜文国，乔广东
青岛大学附属烟台毓璜顶医院
英国威尔士卡迪夫大学医学院
目的：T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）已被公认为肿瘤免疫治疗的靶点，但其对乳腺癌的确切作用尚未完全阐明。
方法：分析TIM-3基因在乳腺癌中的表达水平及其与生存结局的关系。
通过建立TIM-3高表达的乳腺癌细胞，探讨其体外功能及相关机制。
结果：对美国癌症基因组图谱（TCGA）数据库汇总分析，TIM-3基因在乳腺癌组织中的表达水平明显高于正常组织（P<0.001）。
分析Kaplan-Meier Plotter乳腺癌生存曲线数据库显示，TIM-3是乳腺癌患者生存结局不良的指标（无复发生存：P=0.004；总生存：P=0.099）。
过度表达TIM-3促进了激素受体阳性乳腺癌细胞（MCF-7）和三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的侵袭性，包括促进了细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤相关的血管形成，并且削弱了细胞间的紧密连接。
此外，TIM-3还增加了乳腺癌细胞对紫杉醇化疗药物的耐药。
TIM-3通过激活细胞核因子活化B细胞κ轻链增强子NF-κB→信号转导及转录激活蛋白STAT3信号通路，介导的下游基因调控（上调CCND1、C-Myc、MMP1、TWIST、VEGF，而下调上皮钙黏着蛋白）发挥其上述功能。
此外，TIM-3还能下调紧密连接分子：ZO-2，ZO-1和闭合蛋白，这会进一步促进肿瘤的进展。
结论：TIM-3对乳腺癌具有促肿瘤作用，提示靶向阻断TIM-3对乳腺癌治疗具有一定的临床应用价值。
通信作者：乔广东（*****************）
引用格式：丛义滋, 朱世光, 曹建桥, 等. TIM-3通过NF-κB→STAT3信号通路促进乳腺癌细胞侵袭和紫杉醇耐药. 第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛论文汇编. 2020:E022.
收稿日期：2020-09-01。