视神经脊髓炎与其特异性抗体_抗水通道蛋白4抗体_综述_
视神经脊髓炎与其特异性抗体——抗水通道蛋白4抗体(综述)
者在 遗传 背景 、 病 机 制 、 理 改 变 等 方 面 都存 在 发 病
不 同 。在 治疗 方面 ， ＮＭｏ 主 要应 用 免 疫 抑 制剂 治 疗， 疫调节剂 ［ 扰素 、 酸格拉 太咪 尔 （ｌｉ 免 干 醋 ｇａ — ｔ
在Ｃ ， ＮＳ ＡＱＰ ４主 要 存 在 于 构 成 血一 脊 液 屏 障 脑
维普资讯
中国神经免疫学和神经病学杂志 ２０ 年 ３月第 １ 卷第２ ０８ ５ 期 Ｃ ｉＪＮ Ｏ ｈ ｅｒ ｎ
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视 神 经 脊 髓 炎 与其 特 异 性 抗 体 抗 水 通 道 蛋 白 ４抗 体 （ 述 综 ）
胞 终足 上 、 丘 脑视 上核 胶 质 板 、 管膜 细 胞 的基 下 室 底外 侧膜 均 有 ＡＱＰ ４的明 显 表 达 。血 管 周 围的 ］ 胶 质细 胞 突 起 是 水 分 子 流 动 的 主 要 部 位 。ＡＱＰ ４
通道 可使 水 分子跨 细 胞膜 移动 ， 生理 条 件下 ＡＱＰ ４
中图 分 类 号 ：Ｒ ４ ． ２ 文 献标 识 码 ：Ａ ７４５ 文 章 编 号 ：１ ０ — ９ ３（ ０ ８ ２０ ０ — ３ ０ ６２ ６ ２ ０ ）０ — １ ９０
视 神 经 脊 髓 炎 （ ｅ ｒｍｙ ｌ ｉ ｏ ｔ ａ ＮＭＯ） ｎ ｕ ｏ ｅｉ ｓ ｐｉ ， ｔ ｃ
是一 种严 重 的神经 系 统疾病 ， 以视 神经 炎和 横贯 性 脊髓 炎为 特征 ， 导致 失 明和截 瘫 。５ 的患者 患 可 Ｏ 病 ５年 内失去 视觉 功 能 ， 能独 立行 走 。 以前 曾认 不 为 ＮＭＯ 是 多发性 硬化 （ ） ＭＳ 的一 个 亚 型 ， 实 两 其
视神经脊髓炎的研究进展
细胞 比健 康人 和 ＭＳ患者 要 多 。这 种 淋 巴 细胞 主
要是 受外 周血 中高 水 平 的免疫 活性 物 质 白细胞 介 素 ６ （ Ｉ Ｌ 一 ６ ） 的刺 激 而 增 多 ， 在 Ｉ Ｌ － 一 ６刺 激 下 ， 该 淋 巴
终 引发 ＮＭＯ＿ 】 。
证 实 ＮＭＯ — Ｉ ｇ Ｇ 就 是 ＡＱＰ ４ 抗 体 。 Ｔａ ｋ ａ ｈ ａ ｓ ｈ ｉ 等＿ ４ ］ 发 现 抗 ＡＱＰ ４抗 体 对 ＮＭＯ 的 敏 感 性 为 ９ １ ， 特异性为 １ ０ ０ ， 在 脑 损 害严 重 或 脊 髓 损 害 节段较 长 的患 者 血 清 中抗 ＡＱＰ ４抗 体 滴 度 较 高 ，
亚型存 在 争 议 ， 但 研 究 不 断 发 现 ＮＭＯ 在 免 疫 机
制、 病 理 改变 、 临床 特 点 、 神经 影 像 表现 ， 以及 治 疗 等方 面都 与 ＭＳ存 在 不 同 。２ ０ ０ ４年 Ｌ ｅ ｎ ｎ ｏ ｎ等 在 ＮＭＯ 患 者 血 清 中 发 现 了 ＮＭＯ 特 异 性 的标 记 水 通 道蛋 白 ４（ ＡＱＰ ４ ） 抗体［ ２ ］ ， 这 个 发 现 推 动 了 对 ＮＭＯ诊 断标 准 的修 订 ， ＡＱＰ ４抗 体被 纳 入 为 诊 断
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２ ０ 卷第２ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ｌ ＆Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ２ ０ ， Ｎ 。 ． ２
视 神 经脊 髓 炎 的研 究 进 展
袁静 静 李 泽宇 殷 旭 华
视神经脊髓炎的可能生物标记物
ＡＱＰ ４是 中枢神经 系统 主要 的水通 道 蛋 白 ， 存 在 Ｍ１和 Ｍ２ ３两 个 亚 型 ， 主要 位 于 大 脑 星形 胶 质
细胞 足 突 、 室管 膜下 区 、 脑 干血管 中心 区 、 脊 髓 和 视
性（ 大 约 占 ＮＭＯ 患 者 的 ５ ～４ Ｏ ） ， （ ２ ） 检 测 技
是一 种获 得性脱 髓 鞘性 中枢 神 经 系统 自身 免 疫 性 疾病 ， 主要 累及 视神 经 和脊 髓 。 以往多 认 为 ＮＭＯ
是 多发性 硬 化 （ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ，ＭＳ ） 的 一 个 变
化 相 鉴 别 。越 来 越 多 的研 究 表 明 ， 除 ＡＱＰ ４抗 体外 ， 细胞因子 、 趋 化 因子 、 星形 胶 质 细 胞 及 血 一 脑脊 液屏障损伤 的
标 记 物 等在 Ｎ ＭＯ 的发 病 过 程 中也 扮演 重要 角色 ， 有 可 能成 为 ＮＭＯ 的 生 物 标 记 物 。
关 键 词 ：视 神 经 脊髓 炎 ；生 物 标 记 物
中 图 分 类 号 ：Ｒ７ ４ ４ ． ５ 。 。 ２ 文 献标 识码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１ ０ ０ ６ ２ ９ ６ ３（ ２ Ｏ １ ３ ）０ ６ — ０ ４ ２ ４ — ０ ３
视神经脊髓炎 （ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｍｙ ｅ ｌ ｉ ｔ ｉ ｓ ｏ ｐ ｔ ｉ ｃ ａ ，ＮＭ Ｏ）
虫国 经免疫学和神经病学杂志 ２ ０ １ ３ 年 １ １ 月第 ２ ０ 卷第６ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ｌ ８ Ｌ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ２ ０ ， Ｎ ｏ ． ６
可治性罕见病—视神经脊髓炎
可治性罕见病—视神经脊髓炎一、疾病描述视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，既往又称Devic病，是一种由水通道蛋白4抗体介导的中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘病[1]。
以反复发作的视神经炎和长节段脊髓炎为特征，好发于青壮年，女性多见。
本病常导致失明、截瘫等严重的、快速进展的神经功能残疾。
在包括中国在内的亚洲地区，该病患病率明显高于欧美。
该病是中国中枢神经系统脱髓鞘疾病的最常见类型，患病人数远多于多发性硬化，是我国青壮年致残的重要原因之一，亟须引起重视。
既往认为，NMO是MS的一种亚型，并曾被称作为视神经脊髓型MS。
目前，NMO已公认为是一种不同于MS的独立的疾病单元。
二、临床特征NMO好发于青壮年，但发病年龄跨度大，<15岁或>75岁发病者均有报道。
女性患病多见。
急性或亚急性起病。
按病程可分为复发型（占80%～90%）或单相型。
急性严重的横贯性脊髓炎和双侧同时或相继出现的视神经炎是本病特征性的临床表现。
主要表现有：①视神经炎：表现为急性或亚急性起病的单跟或双眼视力减退或缺失。
受累眼球活动时可出现疼痛，痛后1～2天开始出现视物模糊，并在1周内进行性加重；恢复期可有视乳头苍白、萎缩。
①急性脊髓炎：急性或亚急性起病的横贯性脊髓炎或上升性脊髓炎。
累及颈段和胸段最为多见。
病损以下相应的躯体感觉、躯体运动和自主神经功能障碍。
①脑干症状：反复恶心呕吐、顽固性呃逆（极后区综合征）是最具有特征性的NMO的脑干症状，也可以为NMO的首发症状。
三、诊断目前，《2006版的Wingerchuk NMO诊断标准》[2]沿用时间最长。
诊断NMO 需要符合视神经炎和急性脊髓炎两个必要条件，还要满足以下3条支持标准中的至少2条：脊髓MRI扫描病灶延伸达3个或以上椎体节段；头颅MRI扫描病灶不符合MS标准；AQP4-IgG抗体阳性。
四、鉴别诊断1．复发缓解型多发性硬化(RRAIS)RRMS颅内病灶的特征与分布位置均与NMO不同，脊髓病灶为短节段，CSF OB及IgG-index异常率高，合并其他自身抗体者较少，AQP4抗体血清学阴性。
血清水通道蛋白4抗体测定对视神经脊髓炎的诊断及预后判断价值
血清水通道蛋白4抗体测定对视神经脊髓炎的诊断及预后判断价值厉向;童巧文;柯建明;叶莉萍;戚飞腾;万真;夏君慧【摘要】目的:探讨血清水通道蛋白4(AQP4)抗体检测对视神经脊髓炎(NMO)诊断及预后判断的临床价值.方法:收集2010年1月至2013年12月在温州医科大学附属第一医院神经内科住院或门诊就诊的48例NMO、33例脊髓炎(TM)[包括26例长节段脊髓炎(LETM)和7例复发性脊髓炎(rLETM)]、30例视神经炎(ON)[包括25例双眼视神经炎(BON)和5例复发性视神经炎(RION)]、52例多发性硬化(MS)及16例其它神经系统疾病(OND)的患者血清及相关临床资料.采用细胞免疫荧光法检测血清AQP4抗体.分析各组患者血清AQP4抗体的阳性率及抗体滴度,比较AQP4抗体阳性NMO患者与AQP4抗体阴性患者的临床特征.通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),评价AQP4对NMO诊断的敏感性和特异性.应用Kaplan-Meier曲线分析血清AQP4抗体阳性患者进展为NMO的累计概率.结果:NMO组AQP4抗体阳性率最高(87.50％),其后依次为rLETM组(85.71％)、RION组(80.00％)、LETM组(30.70％)、BON组(8.00％)和MS组(3.85％),OND组抗体检测为阴性.NMO组中血清AQP4抗体阳性患者在性别构成比、确诊为NMO时间及伴有严重神经炎的比例等方面,与抗体阴性患者相比差异有统计学意义(P＜0.05).ROC曲线提示血清AQP4抗体对诊断NMO的敏感性为87.5％,特异性为85.4％.KaplanMeier曲线提示AQP4抗体阳性患者进展为NMO的累积概率明显高于抗体阴性的患者(P＜0.05).结论:血清AQP4抗体检测对诊断NMO具有较高的敏感性及特异性,且有助于NMO预后和转归的判断.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2014(030)011【总页数】6页(P1974-1979)【关键词】视神经脊髓炎;水通道蛋白4抗体;多发性硬化【作者】厉向;童巧文;柯建明;叶莉萍;戚飞腾;万真;夏君慧【作者单位】温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学第三临床学院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;烟台市毓璜顶医院重症监护室,山东烟台264000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000【正文语种】中文【中图分类】R446.62视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种特发性炎性脱髓鞘疾病，病变主要侵犯视神经和脊髓，导致严重的视神经炎和横贯性脊髓炎[1]。
视神经脊髓炎和抗水通道蛋白抗体
ｃｕ （９ ９年 ） ＭＯ诊 断标 准患者磁共振成像 （ Ｉ研究 发 ｈ ｋ １９ Ｎ ＭＲ ） 现 ６ ％存 在脑组织损害 ，这些 损害部位大 多数是非特异性 ０ 的， 但在脑干 、 下丘脑以及脑室周围的损害是相对特异性的 。 这些脑损害区域恰好与 Ａ Ｐ Ｑ ４蛋 白分布 区域相一致 。有学者 用免疫组织化学方法研究发现 Ａ Ｐ Ｑ ４丧失与 Ｎ ＭＯ脱髓鞘 时
中存 在一种特 异性 ＩＧ， 之为 Ｎ —ｇ 后 研究发现 其能 ｇ 称 ＭＯ ＩＧ， 特 异性 结合 到 Ａ Ｐ Ｑ ４上 ， 由此 认 为其 是抗 Ａ Ｐ Ｑ ４抗 体 ， 与 Ａ Ｐ Ｑ ４发生免疫应答反应 ， 调节 Ａ Ｐ Ｑ ４的功 能并 固定补体 ， 破
化 的一种亚型还是一种独立的疾病这一问题一直存在争议 。
核细胞 膜上具 有高度 选择性 的水跨 膜转 运通 道蛋 白家族 。 １９ 年 Ｐｅｔ ９ １ ｒｓ ｎ与 Ａｇ 成 了 Ｃ Ｉ２ ｏ ｒｅ 皖 Ｆ Ｈ Ｐ ８的 ｃ Ｎ Ｄ Ａ克隆 ， 并于
Ｙ ｍａｏ ａ ｎｔ ｏ等 通过对鼠脑 的研究发现 Ａ Ｐ Ｑ ４蛋 白主要表达于
导、 临床上具有复发或单 向病程 、 选择性损 伤视神经 和脊髓
的中枢神经系统脱髓鞘病 。东方人 中视神经和脊髓是中枢神
经 系统 脱 髓 鞘 疾病 的好 发 部 位 。在 日本 以复 发 性 视 神 经炎 和
星形胶质细胞和室管膜细胞 内， 在与毛细血管 和软脑膜直接
１ 水 通 道 蛋 白的 发 现 及 ＡＱＰ ４在 中 枢 神 经 系 统 的 表 达 分 一
布
限于视 神经 和脊髓 ． 允许 出现轻微 的脑干 体征 （ 眼震 、 复视
等 ）尤 其 单 纯性 Ｏ ＭＳ ０ ６年 Ｐｔｃ 等 …］ 符 合 Ｗｉ ｅ－ 。 Ｓ 。２０ ｉｏｋ ｔ 对 ｎ ｒ ｇ
视神经脊髓炎患者水通道蛋白4抗体的临床观察
【 Ｋｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ 】Ａ ｑ ｕ ａ ｐ ｏ ｒ ｉ ｎ ； Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｍ ｙ ｅ ｌ ｉ ｔ ｉ ｓ ｏ ｐ ｔ ｉ ｃ ａ ； Ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ
视神经 脊髓炎 （ Ｎ ｅ ｕ Ｎ ＭＯ ） 是 主要 累及 视 神经和脊髓 的特 发性炎性脱髓 鞘和致坏死性疾病 。好 发于年 轻女性 ， 男 性亦 可患病 ， 青少年较少见 。可致盲和偏瘫 … 。多 发性 硬化 （ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＳ ） 是 一种 中枢 神经系统 的获得 性炎 性髓鞘性疾病 。病 因和发病机制 尚不明 。 目前认 为在易
ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｔ ｏ ＡＱ Ｐ ４ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｙ（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ． Ｃ ｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ａ Ｑ Ｐ ４ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｙ ｉ ｓ ａ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｎ ｄ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ
ｄ ｉ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ．Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ， ｔ ｈ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ － Ａ Ｑ Ｐ ４ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｙ ｓ ｅ ｒ ｏ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ Ｎ ＭＯ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｗ ａ ｓ ７ ０ ％，
视神经脊髓炎的研究进展
体 ，即 ＮＭＯ— Ｇ［ Ｉ ｇ 。该 抗 体 特 异 性 与 水 通 道 蛋 白 ４ａｕ ｐ ． （ｑ ａｏ
ｒ 一， ＱＰ ） ｉ ４ Ａ ４结合 ，并激发 一系列 反应从 而导致疾 病 的发生 。 ｎ Ｎ ＭＯ ＩＧ的发现支持 ＮＭＯ是一种独 立 的疾病 ，而非 ＭＳ的亚 ． ｇ 型 。近年来 ，Ｎ ＭＯ— Ｇ引起 国内外 专家 的广泛关 注 ，并希 望 Ｉ ｇ 能从 中找到早期诊断治疗 Ｎ ＭＯ的方法 。现我们就ＮＭＯ的研究
焦点做一综述 。 １Ｎ Ｏ与 ＭＳ的 区别 Ｍ
Ｎ ＭＯ选择性地 累及视神经和脊髓 ，出现脊髓炎和（ 视神 或）
经炎 的症状 ，其导致 的脊髓损 害可 出现 不同程度 的肢体无力或
与 ＭＳ 别 的重要依据 。治疗 上 ， 目前临床上 治疗 ＮＭＯ主要 鉴 采用激素 冲击疗法 、丙种 球蛋 白冲击疗 法和血浆置换 法 ，而
ｌ 中图分类号ｌ Ｒ ４ ． Ｉ ７ ４５ 文献标识码】 Ａ 【 文章编号】 １０ —７ １２ １ ）００ ３ —２ ０ ６９ ７ （０ ２１ —９ ９０
Ｉ 本文著录格式ｌ 谢圣瑞． 视神经脊髓炎 的研究进展［ ． Ｊ 中国康 复理论 与实践 ，０ ２ １（０： ３．４ ． ］ ２ １， ８１）９ ９９ ０
经 内科疾病 。
９ ０ ４
中国康复理论与实践 ２１ 年 １ 月第 １卷第 ｔｎ ｈ Ｒ ｈｂ ｈｏ ｒｃ Ｏ ｔ２１， ｏ １， ｏ１ Ｏ２ Ｏ ８ ｏ Ｃ ｉＪ ｅａｉ ｅｒＰａｔ ｃ．０２Ｖ １ ８Ｎ ．０ ｎ ｌ Ｔ ｙ ， ．
２ ＮＭ Ｏ －ｇＧ Ｉ
ｔ ｍ ｆｎｕｏ ｅｉｓｏ ｔ ａ［］ ａ ｃｔ ｕｏ，２ ０ ， （） ｒ ｏ ｅｒｍｙｌｉ ｐｉ Ｊ ｕ ｔ ｃ ．Ｌ ｎ ｅ Ｎｅｒｌ ０ ７ ６９
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收稿日期:2007 09 03;修订日期:2007 10 30作者简介:梁松岚(1975 ),女(汉族),黑龙江省人,主治医师,在读博士。
王维治(1946 ),男,山东省人,教授(主任医师),博士生导师,主要从事神经内科临床及神经免疫学研究。
通讯地址:哈尔滨医科大学附属第二医院神经科,哈尔滨150086。
联系电话:(0451)89661609。
E mail:lun ar0941@ 。
(通讯作者)视神经脊髓炎与其特异性抗体抗水通道蛋白4抗体(综述)梁松岚,王维治,梁庆成(哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科,黑龙江哈尔滨150086)摘要: 视神经脊髓炎(NM O)是累及视神经和脊髓的脱髓鞘疾病。
最近,它的特异性抗体 抗水通道蛋白4(A Q P4)抗体被发现。
A Q P4主要分布于中枢神经系统(CN S),参与胶质细胞与脑脊液(CSF)以及血液之间水的调节和运输。
NM O 患者的A Q P4蛋白显著减少甚至丧失,血液及CSF 中存在抗 A Q P4抗体。
实验证实,抗 AQ P4抗体对NM O 的诊断具高度敏感性和特异性,其抗体滴度水平有助于判断疗效和预后。
关键词:视神经脊髓炎;抗水通道蛋白4抗体中图分类号:R744 5+2 文献标识码:A 文章编号:1006 2963(2008)02 0109 03视神经脊髓炎(neur omyelitis optica,NMO )是一种严重的神经系统疾病,以视神经炎和横贯性脊髓炎为特征,可导致失明和截瘫。
50%的患者患病5年内失去视觉功能,不能独立行走。
以前曾认为NMO 是多发性硬化(MS )的一个亚型,其实两者在遗传背景、发病机制、病理改变等方面都存在不同。
在治疗方面,NM O 主要应用免疫抑制剂治疗,免疫调节剂[干扰素、醋酸格拉太咪尔(g lati r am er acetate)]则推荐用于治疗M S [1]。
当严重进展性脊髓炎应用皮质醇治疗无效时,血浆交换对NMO 患者比对MS 患者更有益。
但目前临床尚无特异性诊断标志物用于区分这两种疾病,许多以NMO 症状为早期表现的患者最终被诊断为M S,如能早期明确诊断则对改善NMO 和M S 预后非常有益。
最近,NMO 的疾病特异性血清抗体已被发现。
Lenno n [2]等在NM O 患者血清中发现了一种称为NM O IgG 的自身抗体,可作为NMO 特异性的标志。
它主要结合在病变的微血管、软脑脊膜、软脑脊膜下以及Virchow Ro bin 间隙(VRS)。
NMO Ig G 作为NMO 的特异性自身抗体,它的靶抗原为水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4),这提示NMO 也是一种自身免疫性通道病。
1 水通道蛋白(AQP)基因的克隆和AQP4蛋白的表达分布AQP 广泛存在于动植物和微生物中。
1991年Ag re 完成了CH IP28的cDNA 克隆,并于次年成功地转染非洲蟾卵母细胞,显示了其选择性水通透的功能,即第一个水通道蛋白(AQP1)被克隆。
迄今已发现11种水通道蛋白(AQP0 AQ P10)[3]。
AQP4是脑中重要的水通道蛋白,参与脑组织与血液、脑组织与CSF 间的水转运和渗透压调节。
在CNS,AQP4主要存在于构成血 脑脊液屏障(BCB)的星形胶质细胞终足上,是星形胶质细胞质膜内在蛋白质。
AQP4大量存在于视神经和脊髓,同时也遍及脑的各个部分。
经免疫组化检测显示,在脑和脊髓接触毛细血管和软脑膜的星形胶质细胞终足上、下丘脑视上核胶质板、室管膜细胞的基底外侧膜均有AQP4的明显表达[4]。
血管周围的胶质细胞突起是水分子流动的主要部位。
AQ P4通道可使水分子跨细胞膜移动,生理条件下AQ P4参与CSF 的形成和吸收,参与BCB 对水分子的转运调节,并调节细胞外间隙钾离子浓度;病理条件下,A QP4的表达发生变化,参与各种原因引起的脑水肿。
2 AQP4蛋白是NMO IgG 的特异性靶抗原现已证实NM O Ig G 是NM O 相关疾病,包括复发型脊髓炎和复发性视神经炎的敏感和特异性标记。
Lennon 等[1]运用间接免疫荧光法检测发现,NM O IgG 能与脑内软脑膜和微血管成分、肾髓质的集合管和胃黏膜壁细胞特异性结合,而且AQP4蛋白在小鼠脊髓胶质 液体界面的分布与NMO Ig G结合位点一致,与NM O急性期患者解剖和活体组织检查标本中免疫球蛋白和补体沉积模式相同。
研究还发现NM O IgG能选择性结合在AQP4转染的细胞膜上。
对于A QP4缺失的转基因鼠,人血清NM O Ig G和兔抗AQP4 IgG都不能与之结合。
根据NM O IgG在CN S、肾、胃黏膜的免疫反应分布,提示AQP4蛋白为靶抗原。
3 AQP4蛋白表达改变与NMO的关系尽管传统观点认为NM O损害限于视神经和脊髓,但最近经M RI研究揭示60%符合1999年Wing erchuk诊断标准的NMO患者存在脑损害证据[4]。
大部分NM O患者的脑损害部位是非特异性的,但在脑干和下丘脑以及脑室周围的损害(通常发生在围绕第三、四脑室和中脑水管的脑组织,而不像M S多发于侧脑室周围)是相对特异的。
Ver nant[5]报道了8例安替列群岛的女性NM O患者同时伴内分泌疾病,MRI显示垂体和下丘脑损害。
这些脑损害区与AQP4蛋白分布相一致。
在NMO早期损害阶段,AQP4免疫活化持续减少,特别在Ig和补体沉积的血管周围区更明显,提示体液免疫是NM O的病因。
不同于M S节段性的AQP4丧失,NM O表现为AQP4明显丧失,这与脱髓鞘的阶段、组织坏死程度、CNS损害部位无关。
围绕NMO损害区的脑组织通过反射性的促胶质增生增加AQP4表达。
Roem er等[6]发现一处在脊髓和延髓被盖并延展到最后区的异常NMO病灶,以病灶中心AQP4丧失为特征且伴炎症、水肿,但既无脱髓鞘也无组织坏死。
AQ P4丧失区与强烈的血管中心免疫复合物沉积有关。
这一发现支持补体激活、AQP4特异性抗体作为NMO损害的始动因子,可进一步区分NM O和MS。
4 抗 AQP4抗体在NMO炎症病理过程中的作用机制NMO急性发作期CSF中出现炎性细胞,但无证据表明有鞘内Ig G合成。
研究发现当血清AQP4抗体滴度超过1 512时可检测到CSF抗体。
CSF AQP4抗体与血清抗体为1 500的比率。
在血清抗体滴度为1 256或更低时,CSF AQP4抗体为阴性。
这意味着NM O没有鞘内合成AQP4抗体。
这与M S明显不同,M S有免疫球蛋白鞘内合成,例如可出现寡克隆带阳性和Ig G 指数增高[7]。
抗AQP4抗体产生在外周淋巴组织。
由于BCB的作用,抗体进入脑内血管外间隙是有限的。
进入脑组织的少量Ig G可能通过两条潜在途径致病:(1)在炎症免疫反应的早期,通过特异性Ig G直接与AQ P4蛋白结合。
在正确的Ig G 类型介导下,这种蛋白的同源四聚体结构能有效活化补体。
(2)在疾病早期补体没有活化时,炎症和脱髓鞘可能由IgG介导的组织水平衡失调所导致。
而且在患N MO时BCB经常被破坏,抗AQP4抗体可通过BCB进入CNS,结合在星形胶质细胞足突上的AQP4胞外域。
抗原抗体与补体、免疫细胞结合导致AQP4丧失。
类风湿因子IgM经血管漏出后能继发结合于显示抗AQP4抗体的星形胶质细胞终足上。
在NM O患者体内也发现了许多其他自身抗体,提示存在B细胞免疫缺陷。
但这些抗体不只存在于NM O还见于其他疾病。
5 抗AQP4抗体检测在NMO诊断和鉴别诊断中的意义有研究发现,在急性和慢性NMO损害中90%AQP4免疫活性丧失,这些免疫活性丧失的AQP4主要分布于免疫球蛋白和补体沉积的血管周围。
但在M S脱髓鞘斑块中AQ P4却保持了很好的活性[7]。
Takahashi[8]运用人AQP4转染细胞作为间接免疫荧光测定的酶作用底物,检测了148例包括NM O、NMO高危综合征、M S、M S临床孤立综合征和其他疾病患者的血清AQP4抗体,并分析了抗AQP4抗体滴度、临床表现和其他实验室参数,结果表明抗AQP4抗体测定对NM O和NM O高危综合征的敏感性分别是91%和85%,特异性是100%。
脑损害严重或脊髓损害节段长的患者抗AQP4抗体滴度较高。
研究显示NM O 和NM O高危综合征本质上是抗AQP4抗体相关疾病。
抗AQP4抗体滴度对NM O有明显的临床和免疫学意义。
Weinshenker[9]报道6例孤立长节段横贯性脊髓炎患者均为抗AQP4阳性。
这一发现支持此症是NM O的限制型。
Paul等[10]克隆人AQP4基因并通过真核细胞转录翻译系统表达这种蛋白,结果显示抗AQP4抗体主要存在于NM O 患者和孤立长节段脊髓炎患者,相对敏感性为62 8%,特异性为98 3%。
在MS和其他炎性和非炎性疾病中基本缺乏抗AQP4抗体。
研究发现部分N MO Ig G阴性患者抗AQP4抗体阳性。
这些患者都是已确诊的NMO患者,其中部分甚至存在相对较高的AQP4抗体滴度。
因为按照NMO Ig G的检测方法,酶作用底物不是人而是鼠的脑组织,这可能影响其抗体检测的敏感性和特异性。
虽然人AQP4和鼠AQP4具有高度同源性,但水通道蛋白的胞外域氨基酸序列存在不同。
Takahashi[8]采用人AQP4转染细胞检测抗人AQP4抗体,认为此方法较NMO Ig G检测方法敏感性更高。
NM O IgG检测方法起始血清稀释度需1 60,而AQP4检测法只需1 4。
抗AQP4抗体滴度与NMO Ig G滴度大致呈正相关关系,但当血清抗人AQP4抗体应用抗AQP4检测法结果为低滴度时NM O Ig G检测法检测结果则可能为阴性。
6 抗 AQP4抗体检测在NMO治疗效果和预后判断中的意义目前在NMO的治疗方面主要是应用大剂量皮质类固醇、血浆交换、免疫抑制剂等。
对于治疗效果优劣尚无统一意见。
AQP4抗体滴度在分析疗效方面也很有益。
应用大剂量甲基氢化泼尼松治疗能使抗体滴度降低,患者出现复发时抗体滴度可再度升高。
应用泼尼松龙或联合应用叠氮胸苷可使缓解期时抗体滴度保持在低水平。
对2例多次复发的患者曾应用4次血浆交换治疗,但抗体滴度仍持续升高,后来患者均再次复发。
可见,抗体滴度与疾病的活动或复发相关。
虽然没有一个适用于所有患者的缓解期抗体阈值,但免疫抑制剂使抗体滴度保持在低水平有助于减轻疾病损害[8]。
也有统计数字显示抗AQP4抗体阳性提示更高的复发率,这与患者的视神经、脊髓症状无关[11]。
Weinshenke[9]最近也证实长节段横贯性脊髓炎患者NM O IgG血清阳性预示脊髓炎的复发和视神经炎的进展。
约半数皮质醇治疗无效的患者经血浆交换能有效改善症状。
因为血浆交换能从循环血液中移除自身抗体,从而改善新近发病且存在广泛脊髓损害的NMO患者的预后。