制剂新技术包合技术
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药物制剂新技术
1．饱和水溶液法 1.4搅拌包合
1.1包合材料
加入药物后应搅拌足够时间，
1.1.1包合材料种类 促使药物被包合，30min~数h
1.1.2环糊精
药物的包合率与搅拌时的温度
1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水
有关，药物对热稳定，可在较
溶液
高温度下包合，以提高包合率
1.3加入药物
1.4搅拌包合
1.2β-环糊精饱和水 溶液
1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证
验证 X-射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 热分析法
2．研磨法
2．研磨法
β-环糊精糊状物 特点:
操作简单，
加入药物
研磨程度难控制，
研磨包合
包合率重复性较差。
干燥
洗涤
干燥
验证
3.冷冻干燥法
包合材料
表16-1 表16-2
1.6验证
1．饱和水溶液法 1.1.3环糊精衍生物
1.1包合材料
水溶性环糊精衍生物
1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精
溶解度（g/L）
1.1.3环糊精衍生物 β-CYD
18.5
1.2β-环糊精饱和水
溶液
2HP-β-CYD
750
1.3加入药物
1.4搅拌包合
DM β-CYD Gβ-CYD 2Gβ-CYD
按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥
喷雾干燥法
研研磨磨法法
药物
冷冷冻冻干干燥燥法法
包合材料
加水成糊状
加入药物
研磨包合
干燥
洗涤
干燥
饱和水溶液法
包合材料
饱和水溶液
加入药物
药物制剂新剂型与新技术
一、囊心物与囊材
• (一)囊心物
• 可以是固体或液体，除主药外还可加入附加剂，如 稳定剂、稀释剂及控制释放度的阻滞剂或加速剂等。 但微囊化的方法则应根据囊心物的性质而定。
包合技术、微囊包裹技术
• (二)囊材 囊材是指用于包囊的材料。囊材一般为天然 的、半合成或合成的高分子材料。 1.天然的高分子材料 是常用的囊材，无毒、 成膜性好、较稳定。 2.半合成的高分子材料 多为纤维素衍生物， 毒性小、黏度大，成盐后溶解度增加。 3.合成高分子材料 成膜性和化学稳定性好。
• 复方醋酸甲地孕酮微囊注射液的制备 【处方】用于制备微囊的材料，配3万支（2ml/支）用量
醋酸甲地孕酮（MA） 明胶 36％甲醛溶液 20％氢氧化钠溶液 450g 适量 适量 适量 戊酸雌二醇（PE2） 阿拉伯胶粉 5％醋酸溶液 150g 适量 适量
【制法】按处方1将MA与PE2分别用气流粉碎法制成微粉；明胶、阿拉
药物制剂新剂型与新技术
子模块三
包合技术、微囊包裹技术
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教学目标
知识 目标
1.熟悉包合物的概念、重要性、材料及其特点， 包合方法及包合物的应用 2.了解包合物的鉴定 3.掌握微囊的概念、特点 4.熟悉囊心物、囊材、包囊方法、评价方法及 微囊性质
能力 目标
1.了解药物制成微囊、包合物的优点 2.制定微囊、包合物在药剂上的应用 3.能够对微囊、包合物进行判断质量
伯胶分别以注射用水溶解，过滤得澄清的囊材溶液，此溶液与醋酸甲 地孕酮戊酸雌二醇加液研磨，混匀，置夹层反应锅内，维持液温5055℃，不断搅拌，滴加5％醋酸溶液至pH值4.0-4.1，在显微镜下观察 成囊后，继续加入总体积1-3倍40℃的注射用水，囊形更为完好。冷 却至10℃以下，加入36％甲醛溶液继续搅拌，用20％氢氧化钠调至PH 值8-9，固化完全后用注射用水洗微囊至无甲醛为止。
制剂新技术
2）根据主体分子几何形状可分：
管状
笼状 层状包合物
二、包合材料（环糊精、胆酸盐、蛋白质、核酸、
淀粉和纤维素衍生物等）
1.环糊精
环糊精 （ CD，CYD ） 含葡萄糖分子数 溶解度（%） 空穴内径（nm) α 6 14.5 0.45~0.6 β 7 1.85 0.7~0.8 γ 8 23.2 0.85~1.0
包合有竞争性（平衡时，药物、溶剂等）
三、常用包合技术
1）饱和水溶液法（大生产）
加热→冷却 pH调节（弱酸、弱碱药物）
复合溶剂法 一般制备工艺：溶液包合（>30h～一周）→沉淀 →洗涤→干燥（挥发油、消炎痛等）
2）研磨法（小试） 如：维A酸、尼莫地平等
一般制备工艺：β-CD+水+药物（溶解）→研磨
冷却→粉碎过筛（即得）
中（称：溶剂—熔融法）
特点：适合热稳定药物，工艺简便、经济
2.溶剂法（适合高mp载体，如PVP）
基本工艺：载体+药物+溶剂（乙醇）→加热溶解→ 若除去溶剂采用喷雾（冷冻）法，则称溶剂—喷雾 特点：适合热不稳定药物，工艺较烦琐、成本高、
（除去溶剂）干燥→粉碎过筛（即得）
（至糊状）→低温干燥→洗涤→干燥
3）冷冻干燥和喷雾干燥法
冷冻干燥和喷雾干燥→洗涤→干燥
洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降
四、包合物确证方法（手段） 1）溶解度和溶出度测定（药剂学） 2）热分析法（峰位移或消失） 3）X-衍射（结晶性分析） 4）四大光谱测定等
第二节 固体分散技术
第一节 包合技术
一、概述
1.定义：一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子 （药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。 2.特点：
制剂新技术
第十六章制剂新技术制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。
内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节包合物包合物（inclusion compound）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊（molecule capsule）。
包合物可使药物溶解度增大，稳定性提高；将液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用；调节释药速率，提高药物的生物利用度等。
一、包合物的形成制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，CYD）及其衍生物。
环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性白色结晶状粉末。
CYD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。
CYD与某些有机溶剂能形成复合物而沉淀，可以利用各种CYD在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。
常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称之为α-CYD、β-CYD和γ-CYD。
其中以β-CYD 的空洞大小为适中，因此最为常用。
CYD的立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳—氢键和醚键构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，能与一些小分子药物形成包合物（见图11-1）。
药物与CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。
大多数CYD与药物可以达到摩尔比1∶1包合。
无机药物大多不宜用CYD包合，分子量在100～400之间的有机药物则宜用CYD包合。
药物制剂新技术知识点归纳总结
药物制剂新技术第一节包合技术一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。
主分子客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。
包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。
是物理过程，不是化学过程。
二、包合材料：（一）环糊精 CD：β-CD 水中溶解度最小，毒性很低。
（二）环糊精衍生物：1、水溶性环糊精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。
G-β-CD 常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。
2、疏水性环糊精衍物物：乙基-β-CD，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。
三、包合作用的特点：1、药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物，2、摩尔比是1：1 。
3、包合时对药物的要求：原子数大于5（稠环小于5），4、相对分子质量100―400,5、溶解度小于10g/L，6、熔点低于 250℃。
无机药物大多不宜用CD 包合。
7、药物的极性与缔合作用影响包合作用：4、包合作用具竟争性四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法）2、研磨法3、冷冻干燥法4、喷雾干燥法第二节固体分散技术一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。
二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。
（一）、水溶性载体材料：1、聚乙二醇PEG：4000、60002、聚维酮PVP3、表面活性剂：Poloxamer1884、有机酸类5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇（二）难溶性载体材料：1、纤维素类：EC2、聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS3、其他：胆固醇等（三）肠溶性载体材料：1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纤维素）2、聚丙烯酸树酯类三、常用的固体分散技术：1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。
药剂学第16章药物制剂新技术
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2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量 高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀， 在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固 体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材 料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质 中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
11
固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
12
二、常用载体材料
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第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶 态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中 所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
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2 类型 低共熔混合物 药物＋载体→共熔→骤 冷固化→固体熔融物→以 微晶状态分散。 实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同 时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一 种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。
制剂新技术包合技术
(三)客分子的极性
➢ 环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏 水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏 水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成 包合物，但形成的包合物水溶性较小。
➢极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键， 所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成 的包合物水溶解度较大，另外可能还有分 子间的静电作用。总之包合作用有时是一 种力，而多数为几种力综合作用的结果。
• 经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)， 均比原药PMH稳定性提高；
• 经加速试验(37℃、RH75％)，2个月时原药 外观、含量、降解产物均不合格，而包合 物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。
4．喷雾干燥法
• 适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与 βCYD用喷雾干燥法制得的包合物，环糊精 增加了地西泮的溶解度。
举例：
• 维A酸-βCYD包合物的制备： • 维A酸+βCYD按1：5摩尔比称量→将β-CYD
于50℃水浴中→用适量蒸馏水研成糊状。
• 维A酸用适量乙醚溶解+上述糊状液中→充 分研磨→挥去乙醚后糊状物已成半固体物 →将此物置于遮光的干燥器中进行减压干 燥数日→即得。
• 维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。
举例：
• 大蒜油-βCYD包合物的制备： • 按大蒜油和β-CYD投料比1：12称取大蒜油
→用少量乙醇稀释→在不断搅拌下→滴入 β→CYD饱和水溶液中→调节pH值约为5→ 在20℃搅拌5小时→所得混悬液冷藏放置→ 抽滤→真空干燥→即得白色粉末状包合物。
• 大蒜不良臭味基本上被遮盖。
2．研磨法
• 取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→ 加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中) →充分研磨至成糊状物→低温干燥后→再 用适宜的有机溶剂洗净→再干燥→即得。
药物制剂新技术
第二十章
药物制剂新技术
• 如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可 制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物 加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包 合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口 服生物利用度低。制成诺氟沙星β—环糊精包合物胶囊， 该胶囊起效快，相对生物利用度提高到141．6％。用研磨 法制得维A酸β—环糊精包合物后，包合物稳定性明显提 高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯—二甲基 β—环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明 包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上 市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖 舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。
第二十章
药物制剂新技术
• 4．包合作用具有竞争性 • 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如 加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物 中的药物取代出来。
第二十章 药物制剂新技术
二、包合材料
（一）环糊精(CYD) 环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培 养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。 由6~12个D—葡萄糖分子以1，4—糖苷 • 环糊精的种类 键连接而成的环状低聚糖化合物。 • 环糊精的结构 α-CYD • 环糊精与药物的包合方式
第二十章
药物制剂新技术
• （五）包合物分类： • 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物； • 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管 形包合物、笼形包合物和层状包合物。
第二十章
药物制剂新技术
• （六）包合作用的特点 • l、药物与环糊精的组成和包合作用 • CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物， 药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶 格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时， 整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全， 形成稳定的单分子包合物。 • 大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合， 若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量 偏多，包合物的含药量低。
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2．笼状包合物
• 客分子进入主分子构成的笼状晶格中而 成，其空间完全闭合。重要的有对苯二 酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。
3. 层状包合物
➢粘土形成的包合物与石墨包合物。药物 与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶 团的结构也居于包合物。
二、包合原理
➢主分子和客分子进行包合作用时，相互不 发生化学反应，不存在离子键、共价键或 配位键等化学键作用，包合作用主要是一 种物理过程。
主分子（host molecule） 分子胶囊
客分子（guest molecule）
药物作为客分子经包合后：
➢溶解度增大，稳定性提高； ➢液体药物可粉末化； ➢可防止挥发性成分挥发； ➢掩盖药物的不良气味或味道； ➢调节释药速率，提高药物的生物利用度； ➢降低药物的刺激性与毒副作用等。
一、定义与分类
环糊精结构
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
OO
O HO
O
OH
O
OH
HO
OR
三、包合材料
• 包合物中处于包合外层的主分子物质称为 包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、 纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。
• 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。 • (一) 环糊精 • (二) 环糊精衍生物
环糊精结构
HO
OH
O
OHO HOFra bibliotekOOH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
OO
O HO
O
OH
O
OH
HO
OR
上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的 立体结构。由于2、3位上的-OH基排列在空 穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH 基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈 亲水性。
• 1．水溶性环糊精衍生物 • 2．疏水性环糊精衍生物
1.水溶性环糊精衍生物
• 常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、 甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子 中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生 了显著的改变。
• 葡糖基-βCYD为常用的包合材料，包合后 可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的 吸收，溶血活性降低，还可作为注射剂的 包合材料。
➢包合物形成条件主要取决于主分子和客分 子的立体结构和两者的极性。包合物的稳 定性，依赖于两种分子间的范德华引力的 强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、 电荷迁移力等，有时单一作用力起作用， 多数为几种作用力的协同作用。
• 物理过程：主、客分子之间不发生化学反应 • 形成条件：取决于主分子和客分子的立体结
包合技术
Inclusion echnology
主要内容
• 一、定义与分类 • 二、包合原理 • 三、包合材料 • 四、包合作用的特点 • 五、常用的包合技术 • 六、包合物的验证
一、定义与分类
包合技术: 系指一种分子被包嵌于另一种分 子的空穴结构内，形成包合物的技术 包合物：一类独特形式的络合物
构和极性
• (一)环糊精和客体化合物分子的立体适应性 • (二)包合物中主、客分子的比例 • (三)客分子的极性
环糊精和客体化合物分子的立体适应性
两种CYD包合前列腺素F2α β-CYD包合吲哚美辛
(二)包合物中主、客分子的比 例
• 大多数环糊精包合物组成摩尔比为1：1 形成稳定的单分子包合物。但体积大的客 分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合 适时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。
(一)环糊精
• 环糊精(cyclodextrin，CYD) 指淀粉用嗜 碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖 转位酶(cyclodextringlucanotransferase) 作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖 分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合 物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末， 结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发 生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、 γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。
• 按结构和性质分： 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚 单分子包合物：环糊精 大分子包合物：葡聚糖凝胶
按包合物的几何形状分类
• 1．管状包合物 • 2．笼状包合物 • 3. 层状包合物
1．管状包合物
• 是由一种分子构成管形或简形结构，另 一种分子填充其中而成。管状包合物在 溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、 去氧胆酸等均形成管状包含物。
四、包合作用的特点
• 1．包合时对药物的要求 • 2．药物的极性或缔合作用 • 3．包合作用具有竞争性
1．包合时对药物的要求
• 有机药物应符合下列条件之一： • 药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠
环数应小于5； • 药物的分子量在100～400之间,水中溶解度
小于10g／L，熔点低于250℃。 • 无机药物大多不宜用CYD包合。
(三)客分子的极性
➢ 环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏 水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏 水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成 包合物，但形成的包合物水溶性较小。
➢极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键， 所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成 的包合物水溶解度较大，另外可能还有分 子间的静电作用。总之包合作用有时是一 种力，而多数为几种力综合作用的结果。
• 甲基βCYD的水溶性较βCYD大。
2．疏水性环糊精衍生物
• 常用作水溶性药物的包合材料，以降低水 溶性药物的溶解度，而具有缓释性。
• 常用的有β-CYD分子中羟基的H被乙基取代 的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的 溶解度愈低。
• 乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性 小，具有表面活性，在酸性条件下比βCYD,更稳定。
6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子， 则排列在空穴的内部呈疏水性。
这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的 基团组成。
• 三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的 溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温
度升高溶解度增大。
(二) 环糊精衍生物
• CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改 善CYD的某些性质。近年来主要对β-CYD 的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、 羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入βCYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基 团，破坏了β-CYD分子内的氢键，改变了 其理化性质。