肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展
靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势
性 或 者 固有免 疫 反 应 的抑 制 。其配 体 为 Ｂ ７ 一 同 源 蛋
白１ （ Ｂ ７ 一 ｈ ｏ ｍｏ ｌ ｏ ｇ １ ， Ｂ ７ 一 Ｈ１ ） 和Ｂ ７ Ｄ Ｃ 。Ｂ ７ 一 Ｈ１ 也 称 程
的共刺激信号和共抑制信号精细调节 Ｔ 细胞反应的
强度 和质 量 ， 这 些抑 制信 号 即为 免疫 检查 点 。在生 理情 况 下 一 方 面 参 与 维 持 对 自身 抗 原 的免 疫 耐 受 ，
避免 自身免疫性疾病 ， 另一方面避免免疫反应的过
度 激 活 对组 织 造 成 的损 伤 口 ］ 。肿 瘤 细胞 可 以通 过免
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制 。Ｐ Ｄ 一 １ ／ Ｐ Ｄ — Ｌ １ 的结合 对 于调节 Ｔ 细 胞激 活 和维 持 外周 免 疫 耐受 发挥 重 要作 用 。但 是肿 瘤 细胞 可 以通
Ｌ Ａ一 ４ 与Ａ Ｐ Ｃ ｓ 表 面 的协 同刺 激分 子 Ｂ ７ 结合 介 导 的抑
诱 发有 效 的抗 肿 瘤 免疫 反 应是 一 个 多步 骤 的复 杂 过程 ， 其关 键 的环 节在 于主 要执 行者 效应 Ｔ 细 胞能 够 有 效 识别 并 杀 灭 肿 瘤 细胞 。Ｔ细胞 的活 化 是其 发 挥 效 应 的前 提 。肿 瘤 细胞 可 以利 用 免疫 检查 点 抑制 Ｔ 细 胞 的激活 ， 从而 逃避 免疫 系统 的杀伤 。
４１ ６
中国 肿 瘤临床 ２ ０ １ ４ 年第４ ｌ 卷第７ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． ４ １ ， Ｎ ｏ ． ７ Ｗ Ｗ Ｗ ． ｅ ｊ ｅ ｏ ． ￣ ２ ｎ
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。
近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。
靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。
目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。
通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。
例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。
通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。
免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。
目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
肿瘤靶向治疗的研究及进展
肿瘤靶向治疗的研究及进展肿瘤靶向治疗是目前临床癌症治疗的重要手段之一，它是以肿瘤细胞特异性靶点为靶向，选择特异性、有效性高、毒副作用小的药物或生物制剂进行治疗。
近年来，肿瘤靶向治疗的研究及进展取得了显著的进展，已经成为肿瘤治疗领域的热点之一。
一、肿瘤靶向治疗的基本原理肿瘤细胞与正常细胞存在很大的差异，它们的生长和增殖依赖于多种因素的作用，而这些因素在正常细胞中只发挥正常的调节作用，而在癌细胞中则容易发生变异和过度表达，从而成为众多靶向治疗的研究对象。
靶向结合物是治疗肿瘤的基本药物，它们能够选择性地结合肿瘤细胞表面的分子标志物，从而实现治疗效果。
这种治疗方式的优点在于能够精确地识别肿瘤细胞并消灭它们，同时避免对正常细胞的伤害。
二、肿瘤靶向治疗的分类肿瘤靶向治疗的分类根据靶向对象、靶向机制、靶向药物等不同方面进行划分。
1. 按照靶向对象进行分类：靶向蛋白、靶向基因、靶向酶、靶向细胞表面分子等。
2. 按照靶向机制进行分类：直接抗肿瘤作用、免疫调节作用、抗血管生成作用等。
3. 按照靶向药物进行分类：小分子靶向药物、单克隆抗体、多肽靶向药物、核酸靶向药物等。
其中，单克隆抗体被广泛应用于临床，是较为成熟的肿瘤靶向治疗药物之一。
三、肿瘤靶向治疗的发展历程肿瘤靶向治疗始于20世纪80年代，当时的主要靶向对象是传染性疾病如艾滋病毒。
随着疾病谱的变化，肿瘤靶向治疗也逐步受到关注。
1990年，美国FDA批准了第一个靶向药物“Interleukin-2”，它被用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。
随后，许多靶向药物如“莫雷西尼”等相继问世，扩大了靶向治疗的应用范围。
2004年，生物制剂“Avastin”成功通过FDA的审批，成为第一个抗血管生成的靶向制剂，为肿瘤靶向治疗注入了新的活力。
2006年，多肽靶向药物“Exatecan”通过中国SFDA审批，成为中国首个批准上市的肿瘤靶向药物，标志着国内肿瘤靶向治疗的发展开始走向快速发展期。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展癌症是一种严重危害人类健康的疾病，不断寻找和研发高效安全的抗肿瘤药物一直是科学家和医学界共同的追求。
近年来，随着科学技术的不断进步和认识的不断深化，抗肿瘤药物的研究也取得了显著的进展。
本文将从分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等方面介绍抗肿瘤药物的最新研究进展。
首先，分子靶向治疗是当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。
分子靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性变化，选择性作用于癌细胞的靶点，从而阻断癌细胞的生长和扩散。
其中，激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物。
目前，在多种肿瘤治疗中都取得了初步的成功，例如，肺癌患者可以通过使用表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂奥希替尼（Osimertinib）来延缓疾病的进展；乳腺癌患者可以通过抑制人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体药物赫赛汀（Trastuzumab）来延长生存期；肝癌患者可以通过使用血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂索拉非尼（Sorafenib）来降低血管生成；等等。
其次，免疫治疗是针对肿瘤的另一种重要策略。
免疫治疗试图激活或增强机体免疫系统，使其能够主动识别并杀灭癌细胞。
免疫检查点抑制剂是一类最新的免疫治疗药物，其中最著名的是PD-1和PD-L1抑制剂。
通过抑制PD-1和PD-L1蛋白的相互作用，免疫检查点抑制剂能够恢复机体免疫系统对癌细胞的监视和杀伤作用。
此外，CAR-T细胞疗法也是一种重要的免疫治疗方法。
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其具备识别和杀伤癌细胞的能力。
目前，CAR-T细胞疗法已经成功用于治疗部分血液系统肿瘤，如急性淋巴细胞白血病。
总之，抗肿瘤药物的研究进展非常迅速，分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等新兴领域的取得重大突破为癌症患者提供了更多的治疗选择。
随着对肿瘤发生机制的深入研究和技术的不断进步，相信在不久的将来，抗肿瘤药物在临床应用中将取得更加显著的成果。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是指能够抑制或杀死癌细胞的药物，是肿瘤治疗的主要手段之一、随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究也在不断深入和发展。
本文将从不同方面介绍抗肿瘤药物的研究进展。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过针对癌细胞中的特定分子靶点，选择性地抑制或杀死肿瘤细胞，使其瘤细胞死亡，而不影响正常细胞的治疗方法。
这种治疗方法有助于提高疗效，减少副作用。
其中包括酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂等。
例如，阿替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗。
二、免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
目前，免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要方法之一、免疫检查点抑制剂可以阻断癌细胞表面的免疫检查点蛋白与T细胞的结合，从而激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击。
例如，PD-1抑制剂尼伐替尼和CTLA-4抑制剂伊普列姆单抗等已经被广泛应用于肿瘤治疗。
三、药物联合治疗药物联合治疗是指同时使用两种或更多种抗肿瘤药物，以增强治疗效果，降低耐药性。
这种治疗方法通过同时攻击肿瘤细胞的不同靶点或通过不同的作用机制发挥协同作用，提高治疗效果。
例如，联合使用顺铂和紫杉醇可以显著提高卵巢癌的治疗效果。
四、基因治疗基因治疗是指通过向患者体内导入外源性基因或腺病毒载体来恢复或增强抗肿瘤反应的治疗方法。
这种治疗方法可以通过修复或增强患者体内的抗肿瘤基因来达到治疗效果。
例如，已经开发出针对一些遗传性肿瘤的基因治疗药物，例如针对乳腺癌BRCA突变的帕尼珠单抗等。
总结起来，随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究在不断深入发展，从传统的化疗药物逐渐发展到靶向治疗、免疫治疗、药物联合治疗和基因治疗等新领域。
这些研究为肿瘤治疗提供了新的思路和方法，并改善了患者的生存质量。
希望随着研究的进一步深入，抗肿瘤药物能够广泛应用于临床，为更多的患者带来福音。
肿瘤治疗技术的研究进展及应用前景
肿瘤治疗技术的研究进展及应用前景肿瘤是当今世界面临的严重公共卫生问题之一。
据统计，全球每年新发现的恶性肿瘤病例超过1900万，每天新增的肿瘤病人超过50000人。
虽然现代医学的发展使得肿瘤的治疗取得了很大进步，但是，问题仍然十分严峻。
肿瘤治疗技术的研究成为了当今医学科学非常热门的话题之一。
随着科技的发展和医学研究的深入，越来越多的肿瘤治疗技术被研究和开发出来，这些技术包括免疫治疗、基因治疗、靶向治疗、化疗、放疗等。
其中，免疫治疗是近年来得到广泛关注和研究的一种方法。
免疫治疗是一种通过提高人体免疫系统对癌细胞的杀伤能力来达到治疗肿瘤的方法。
目前，免疫治疗已经成为肿瘤治疗领域的重要技术之一。
该技术的研究主要集中在两个方向上：一是基于抗原的肿瘤免疫治疗；二是基于免疫检查点的治疗。
目前，抗原特异性的肿瘤免疫治疗被认为是最具有应用价值的免疫治疗方法之一。
这种方法是通过基因工程技术将人体免疫系统中与肿瘤相关的基因进行改造，提高人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
基于这种技术的癌症疫苗已经在多个肿瘤类型中展示了很好的疗效。
除了免疫治疗，基因治疗也是一种前沿的肿瘤治疗技术。
基因治疗是通过改变患者体内的基因来治疗疾病。
在肿瘤治疗中，基因治疗的研究主要集中在两个方面：一是利用基因治疗技术抑制肿瘤细胞的生长和扩散；二是利用基因治疗技术增强患者的免疫功能和抵抗力。
基因治疗有着广阔的应用前景，有望成为未来肿瘤治疗的重要手段之一。
此外，靶向治疗也是一种热门的肿瘤治疗技术。
靶向治疗是指针对肿瘤特异性抗原或肿瘤细胞特异性通路的分子靶向药物。
靶向治疗相对于传统化疗更为精准，能够对肿瘤细胞进行更加有效的攻击。
目前已经开发出了许多靶向药物，如阿林霉素、厄洛替尼等，这些药物的应用为肿瘤的治疗带来了新的希望。
除了免疫治疗、基因治疗和靶向治疗，化疗和放疗在肿瘤治疗中也有着不可替代的作用。
化疗和放疗虽然已经有很长的历史，但是，随着科技的发展和医学研究的深入，这两种技术的不断创新，使其在肿瘤治疗中发挥的作用越发显著。
肺癌的靶向治疗与免疫治疗新进展
肺癌的靶向治疗与免疫治疗新进展肺癌作为常见的致死性恶性肿瘤之一，长期以来一直是医学界的研究热点。
近年来，肺癌的治疗手段不断更新，其中靶向治疗和免疫治疗成为了肺癌治疗的两大新进展。
本文将就这两种治疗手段的新进展进行探讨。
一、靶向治疗靶向治疗是利用药物或其他治疗手段精准地针对肿瘤细胞分子表面的靶点进行治疗，以抑制肿瘤生长和扩散，减少对正常细胞的毒副作用。
靶向治疗的最大优势之一在于其对肿瘤细胞的选择性作用，能更好地保护患者的正常细胞。
在肺癌的靶向治疗中，最为常见的靶向药物包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK融合蛋白抑制剂和KRAS突变基因抑制剂等。
1. EGFR抑制剂EGFR是一种激活信号通路的受体酪氨酸激酶，过度激活EGFR信号通路与肺癌发生密切相关。
目前，靶向EGFR的药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。
这些药物能够与EGFR结合，从而抑制其信号通路，抑制肺癌细胞的生长和增殖。
2. ALK融合蛋白抑制剂ALK基因在一些非小细胞肺癌中发生融合，产生ALK融合蛋白。
目前已经开发出针对ALK融合蛋白的药物，如克唑替尼和艾法替尼。
这些药物能够特异性地与ALK融合蛋白结合，从而抑制肺癌细胞的增殖和扩散。
3. KRAS突变基因抑制剂KRAS突变是肺癌中最常见的突变类型之一，也是最具挑战性的一个靶向治疗领域。
目前，针对KRAS突变基因的靶向治疗研究正在进行中，尚未有明确的药物问世。
然而，随着技术的不断发展，相信很快会有突破性的进展。
二、免疫治疗免疫治疗是通过调节机体免疫系统的功能，促使免疫系统发挥抗肿瘤作用，以达到治疗肺癌的目的。
免疫治疗的突破点在于激活机体自身的免疫力，与传统的化疗和放疗方式相比，免疫治疗具有毒副作用小、潜伏期长、持续效应明显等优势。
1. PD-1/PD-L1抑制剂PD-1与PD-L1是免疫系统中的重要检查点，PD-L1通常通过与PD-1结合来抑制机体对肿瘤细胞的攻击。
靶向PD-1/PD-L1的抑制剂，如帕博利珠单抗和尼伐替尼等，能够阻断PD-1与PD-L1的结合，从而激活机体免疫系统，增强抗肿瘤反应。
新型抗肿瘤药物的研究进展
新型抗肿瘤药物的研究进展近年来，抗肿瘤药物的研究进展日益迅猛，为临床治疗提供了许多新的选择。
在这篇文章中，将为您介绍几种新型抗肿瘤药物的研究进展。
首先，免疫检查点抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，它通过破坏肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
免疫检查点抑制剂的代表药物是PD-1和PD-L1抗体，这些药物能够抑制PD-1与PD-L1信号通路，恢复肿瘤免疫耐受。
第二种新型抗肿瘤药物是靶向药物，它们通过抑制肿瘤细胞内特定的分子靶点，以精确地杀灭肿瘤细胞。
目前广泛应用的靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。
例如，厄洛替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制肿瘤细胞内的EGFR激酶活性，从而阻断细胞生长和分裂。
第三种新型抗肿瘤药物是基因治疗药物，它们通过操纵和改变肿瘤细胞内部的基因表达来达到杀灭肿瘤细胞的效果。
一种常见的基因治疗药物是嗜铬细胞瘤的治疗药物mIBG，它能够通过选择性地富集于肿瘤组织，释放放射性碘来杀灭肿瘤细胞。
此外，研究人员还在探索其他新型抗肿瘤药物，如微环境调节剂、肿瘤代谢剂和免疫细胞疗法等。
微环境调节剂可以干预肿瘤细胞与周围组织的相互作用，改变肿瘤细胞的生长环境。
肿瘤代谢剂则通过干扰肿瘤细胞的能量代谢途径来阻断细胞生长和分裂。
免疫细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞来攻击肿瘤细胞的方法，如CAR-T细胞疗法。
总之，新型抗肿瘤药物的研究进展带来了许多新的治疗策略和选择，为癌症患者提供了希望。
免疫检查点抑制剂、靶向药物、基因治疗药物以及其他新型药物的开发和研究为肿瘤治疗带来了突破。
但是，这些药物的研究仍处于不断探索的阶段，还需要进一步的临床试验和研究来验证其安全性和疗效。
相信随着科学技术的不断进步，新型抗肿瘤药物将会有更大的突破和应用价值。
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于ＣＴＬＡ一４的全人源化单克隆抗体，是首个被美国 ＦＤＡ批准的靶向免疫检查点的治疗药物。通过作 用于抗原呈递细胞与Ｔ细胞的活化途径而去除免 疫抑制从而调动特异性抗肿瘤免疫反应，达到增强 免疫反应的目的。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ已广泛用于治疗晚 期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。前期的Ｉ临床 研究结果表明这种抗体无论是单药还是联合ＩＬ一２， ｇｐｌ００疫苗或化疗均显示安全有效。Ｏ ７Ｄａｙ等［１６］ 关于Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ的Ⅲ期研究包含了Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ 组，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ＋ｇｐｌ００疫苗组和单纯ｇｐｌ００疫苗 组，入组患者均为反复治疗失败的晚期黑色素瘤患 者，按３：１：１分组，总数达６７６例，最终结果显示３ 组的中位ＯＳ分别为１０．１个月、１０．０个月和６．４个 月，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ单药组较单纯ｇｐｌ００疫苗组延长了
ｈａｓ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｎｏｔｅｗｏｒｔｈｙ ｂｅｎｅｆｉｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ
ａｎ ｃａｎｃｅｒｓ
ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｓｉｇｎห้องสมุดไป่ตู้ｌｓ ａｎｄ ｅｎａｂｌｉｎｇ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］
Ｃａｎｃｅｒ
ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｓｕｃｈ
ａｓ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １
（ＰＤ－１），ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ｌｉｇａｎｄ １（ＰＤ－Ｌ一１）ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ４（ＣＴＬＡ－４）
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｕｄａｎ
（１ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ；２ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ：３ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
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Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｕｄａｎ
ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｃａｎｃｅｒ；
ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ；
ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
目前，肿瘤免疫治疗被称为肿瘤治疗的第四大 方式，与传统的手术、放疗和化疗等联合使用，成为 临床治疗肿瘤的重要手段，明显提高了恶性肿瘤患 者的生存率。肿瘤免疫治疗从１８９１年纽约的外科 医师Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃｏｌｅｙ用链球菌和金黄色葡萄球菌毒 素来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇 过重大挫折［１。２］。直到１９８４年，美国国立癌症研究 院Ｓｔｅｖｅ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ成功地应用淋巴因子激活杀伤
Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ组之间的差异具有统计学意义。同样
Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ和Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ两药联合治疗使患者获 得的缓解率也得到了极大地提高，为５７．６％，单药
万方数据
１１２
复旦学报（医学版）２０１６年１月，４３（１）
Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ为４３．７％，而单药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ的缓解率 仅为１９％。
３．７个月（Ｐ＝０．０００ ４）。
ＰＤ－１／ＰｎＬｌ单抗比ＣＴＬＡ一４单抗有更强的抗 肿瘤作用，可抑制ＰＤ－１与ＰＤ－Ｌ１和ＰＤ－Ｌ２的结 合，解除Ｔ细胞的免疫抑制状态恢复抗肿瘤免疫应
答［１ ２“卜１８］。Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ是首个被美国ＦＤＡ批
准的靶向ＰＤ－１的单抗，Ｒｉｂａｓ等［１叼在２０１４年
行中［２１‘２３３。
免疫靶向治疗策略 抗ＰＤ－１联合抗ＣＴＬＡ一４ 由于抗ＰＤ－Ｉ单抗
主要在肿瘤微环境中发挥改善效应Ｔ细胞功能，而 抗ＣＴＬＡ一４单抗主要是在外周淋巴结中抑制Ｔ细 胞的活化。抗ＣＴＬＡ一４和抗ＰＤ一１在不同的环节 发挥抗肿瘤的作用，二者合用的效果值得期待。一 项关于晚期黑色素瘤的Ⅲ期随机试验表明，单药 Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ联合Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ初始的 治疗疗效显著优于单药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ［２”２６］。该研究 入组了９４５例晚期黑色素瘤患者，随机接受 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合治疗。结果显 示：Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合组中位无进 展生存期分别为２．９个月、６．９个月和１１．５个月， 两药联合组与Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ组、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ组与
７３０．３
【文献标识码】Ｂ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—８４６７．２０１６．叭．０２０
Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｉ。Ｉ
Ｊｉａｎ—ｈｕａｌ～，ＺＨＵ Ｙｉｎ９１～，ＹＡＮＧ Ｊｉｎ９１～，ＱＩＮ Ｌｕｎ—ｘｉｕｌ，２，３Ａ
。。。
熹。三亏Ｕｎ撮ｉｖ‘Ｊ医Ｍ学ｅｄ版Ｓ三２０１６ 肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展
李建华１，２ 朱迎１’２ 杨菁１’２（综述）钦伦秀１’２’３６（审校）
Ｊａｎ．，。。ｃ，，
（１复旦大学附属华山医院普外科上海２０００４０；２复旦大学肿瘤转移研究所上海２０００４０；３复旦大学生物医学研究院上海２０００３２）
联合化疗
疗效预测因子
靶向免疫检测点的抗体，尽管
靶点明确，但基于目前的前期临床结果，即使在研究 越来越多的研究表明，化疗可能通 较为成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中，其药物有效率 也参差不齐ｂ”Ｊ。 一般说来，肿瘤抗原的数量和类型与免疫｝ｆｉ，疗 的耐药性相关，高突变负荷的肿瘤通过释放大量的 肿瘤特异性新抗原，使得免疫系统更容易识别，故被 认为对免疫治疗的反应性更好，如晚期黑色素瘤、肺 癌和泌尿系肿瘤等。Ｒｉｚｖｉ等¨¨研究表明，抗ＰＤ一１ 单抗（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）有效的非小细胞肺癌患者基 因突变的比例远远高于无效的患者。Ｉ．ｅ等ｂ纠在结 直肠癌中发现，ＭＭＲ（Ｍｉｓ—Ｍａｔｃｈ Ｒｅｐａｉｒ）缺陷的 患者接受抗ＰＤ一１单抗（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）治疗的有 效率为６２％，而没有ＭＭＲ缺陷的患者有效率为 Ｉ）％．且ＭＭＲ在肿瘤中与ＰＤ Ｉ．１和肿瘤浸润淋巴 细胞的表达呈正相关。 Ｇａｒｏｎ等∞列将４９５例接受抗ＰＤ一１单抗 （Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）的晚期非小细胞肺癌患者分为
细胞（１ｙｍｐｈｏｋｉｎｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ，ＬＡＫ）联合
肿瘤患者，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光口。４］。此 后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不 断涌现，虽然对一些患者有效，但没有被大规模应 用。直到近年，针对免疫检查点的抗体和表达嵌合 抗原受体的自体Ｔ细胞疗法的飞速发展，使得免疫 治疗成为高度关注的新兴热点［５。８］。 靶向免疫检查点的单抗 抗肿瘤免疫反应机制 ２００２年，美国肿瘤学家
ＡＳＣＯ报道了一项有４１１例晚期黑色素瘤患者参加
的Ⅱ期临床研究，这项研究招募了２２１名经 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者和１９０名未接受 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者。目前的结果显示：在７２％ 的患者中观察到肿瘤缩小，总体客观缓解率达 ３４％，其中未经Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率 为４０％，用过Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率为 ２８％。 ＭＰＤＬ３２８０Ａ是一种工程化抗ＰＤ－Ｌ１单克隆 抗体，主要阻断ＰＤ－Ｌ１和ＰＤ－Ｉ及Ｂ７．１（ＣＤ８０）结 合，保留了ＰＤ－１／Ｐ口Ｌ２的相互作用，提高了疗效和 安全性［１２．１８］。Ｐｏｗｌｅｓ等［２０１报道了一项关于 ＭＰＤＬ３２８０Ａ的工期临床试验，结果表明 ＭＰＤＬ３２８０Ａ对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活 性，起效快。该研究共人组６８例患者，用药前进行 ＰＤ－ＬＩ蛋白检测，有大约３０％的患者确定为ＰＤ－Ｌ１ 阳性，在治疗６周后，４３％的ＰＤ－Ｌ１阳性患者肿瘤 缩小，随访１２周后比例提高到５２％。目前，有关 ＭＰＤＬ３２８０Ａ单药及联合用药的临床试验正在进
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过降低瘤负荷暴露新抗原，改变肿瘤微环境的免疫 抑制状态，恢复免疫监视并增加对肿瘤的免疫反应， 提高免疫靶向治疗的临床疗效【２“。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ与 紫杉醇以及铂类联用治疗肺癌的作用成为抗 ＣＴＩ。Ａ一４单抗与化疗药物联用的临床研究的关注重 点。Ｌｙｎｃｈ等乜州报道了一项随机双盲Ⅱ期临床试 验，旨在研究Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ联合ＰＣ方案（紫杉醇＋ 卡铂）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。该研究共纳 入２０４例初次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，按１ ：１：１随机分配至同步诱导组（４次ＰＣ联用ＩＰＩ后 ２次ＰＣ联用安慰剂），序贯治疗组（２次ＰＣ联用安 慰剂后４次ＰＣ联用ＩＰＩ）和对照组（ＰＣ联用安慰 剂），结果显示序贯治疗组、同步诱导组和对照组的 免疫相关的无疾病生存期（ｉｒＰＦＳ）分别为５．７个 月、５．５个月和４．６个月，序贯治疗组较对照组 ｉｒＰＦＳ差异有统计学意义（５．７个月可ｓ．４．６个月，Ｐ ＝０．０５），但序贯治疗组较同步诱导组ｉｒＰＦＳ差异无 统计学意义（５．７个月ＶＳ．５．５个月，Ｐ＝【）．１３）。序 贯治疗组，同步诱导组和对照组中位ＯＳ分别为 １２．２个月、９．７个月和８．３个月：无疾病生存期 （ＰＦＳ）分别为５．１个月、４．１个月和４．２个月。研究 结果提示抗ＣＴＩ，Ａ一４的免疫靶向药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ联 合ＰＣ方案可提高晚期非小细胞肺癌的标准化疗 疗效。 联合靶向治疗 关于靶向药物与免疫治疗联合
【摘要】靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一，在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓 解。抗ＣＴＬＡ－４单抗，抗Ｐ肛１单抗以及抗ＰＤ－Ｌ１单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破，针 对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向。本文对近年来与肿瘤免疫靶向治疗的研究进展进行综述。
【关键词】肿瘤；免疫检查点；免疫治疗 【中图分类号】Ｒ