药理学第21章钙通道阻滞药

五．用途：
（一）心脏疾病
1．心绞痛:a.变异性心绞痛—首选
b.稳定型（劳累型）心绞痛
c.不稳定型心绞痛
2．心律失常
3．心功能不全
4．肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少
内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左
室肥厚，明显减轻左室重量。
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（二）外周血管疾病
按时间先后分类
第一代:主要影响心脏电生理-----维拉帕 米、硝苯地平等
第二代:高度血管选择性---非洛地平、尼 莫地平等
第三代:半衰期长,作用持久---氨氯地平
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三、对钙通道的作用方式
(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、
失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态 而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔 硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静 息态。
现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用 较弱。
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电压依赖的钙通道根椐其电导值及动
力学特性的不同又分若干亚型：L型（ long-lasting）、T型 (transient)等，在心血 管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮 抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的L 型。
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二．钙通道阻滞药分类：
2．严重心血管反应：促心肌缺血作用， 负性肌力作用，促心律失常作用，诱发 血压骤降等。
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七．常用的钙拮抗药
维拉帕米(Verapamil)
H3C CH3
H3C O
CH
CH3
H3C O
C CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2
CN
O CH3 O CH3
硝苯地平(Nifedipine)
H3C
C．对缺血心肌的保护作用
药物扩张血管→心脏前后负荷↓→心肌耗氧↓
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D．逆转心室重构作用
血管紧张素Ⅱ→心室重构（心肌细胞肥厚，
（+） 非心肌细胞增殖）
心肌细胞内Ca2＋
（-）
心室舒缩功能↓
钙通道阻滞药
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2．对血管的作用： A．扩张血管 特点： a.主要表现为扩张小动脉 b.冠状血管和脑血管很敏感 c.扩张血管→BP↓→反射性兴奋交感神经→心 脏兴奋（心肌收缩力↑，心率↑） B．保护血管内皮细胞 C．逆转血管重构
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(三)受体间的相互影响
二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后 均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米 受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。 反之亦然。
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三．体内过程：
口服吸收迅速完全，但生物利用度较 低，几乎都在肝代谢。
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四．药理作用：
1．对心脏的作用：
A．负性肌力作用
药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→心 肌细胞内Ca2＋下降→心肌收缩力↓→心输出量 ↓，心肌耗氧量↓
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B．负性频率和负性传导作用
药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→窦 房结4相除极减慢→自律性↓
药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→房 室结0相除极减慢→传导速度↓，有效不应期↑
1．高血压
2．外周血管痉挛性疾病，如雷诺病（由 寒冷及情绪激动等所引起的外周血管痉挛 性疾病。）
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（三）脑血管疾病 1．蛛网膜下腔出血 2．缺血性脑血管病 3．突发性耳聋 4．偏头痛 （四）其它： 支气管哮喘等
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六．不良反应：
1．一般反应：颜面潮红，头痛，眩晕， 恶心，便秘，心动过缓，水肿等。
蛋白结合率(%)
90
90
85
消除t1/2(hr) 代谢部位及产物
8
5
肝（活） 肝（无）
5 肝（活）
排泄（%）消化道
15
10
60
肾
70
90
30
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2．心血管效应的比较：
效 应 维拉帕米 硝苯地平
负性肌力作用 4
1
负性频率作用 5
1
负性传导作用 5
0
扩张血管作用 4
5
地尔硫卓 2 5 4 3
（一）选择性钙通道阻滞药：
Ⅰ类——维拉帕米类：维拉帕米、加洛帕米等
Ⅱ类——硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平、尼群
地平、非洛地平、氨氯地平等
Ⅲ类——地尔硫卓类：地尔硫卓
（二）非选择性钙通道阻滞药：
Ⅳ类——氟桂利嗪类：氟桂利嗪、利多氟嗪等
Ⅴ类——普尼拉明类：普尼拉明等
Ⅵ类——其它类：哌克昔医林学p等pt
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3．治疗应用与不良反应的比较：
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3．对其他平滑肌的作用—松弛
对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠 道﹑输尿管及子宫平滑肌。
4．改善组织血流的作用：
a.抑制血小板聚集
b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度
5．其他作用：
a.抗动脉粥样硬化作用
b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素﹑加压 素﹑ACTH等分泌
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钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道 开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚 单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
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(二)频率依赖性
通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正 相关，即开放的频率越快，药物作用越强。 但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米 和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。
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药物+钙通道钙通道蛋白构象改变钙通道 自动关闭靶器官细胞内Ca2+ 产生药理 作用
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一．钙通道的类型：
1．电压依赖性通道（PDC）—开放受 膜电位控制
2．受体调控性通道（ROC）—膜上受 体激活开放
钙通道阻滞药对两种钙通道均有阻滞作 用，但对PDC作用更强。
第二十一章 钙通道阻滞药 定义—选择性阻滞细胞膜钙离子通道
减少Ca2+内流 细胞内Ca2+
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钙离子的生理意义
钙—— 细胞内第二信使
作用—— 神经细胞兴奋和递质释放
骨骼肌、血管平滑肌收缩
心肌和传导系统兴奋、腺体分泌等
钙超载 (calcium overload)：细胞内Ca2+ 细 胞损伤组织、器官功能障碍 （钙超负荷）
O O
C
NO2 O
CO
C H3
H3C
N
C H3
H
地尔硫卓(Diltiazem)
O CH3
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S
N
C H2
C H2
O
O
C
C H3
O
CH3 N
CH3
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1．药物动力学参数：
动力学参数
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
口服吸收率（%）
﹥90
﹥90 ﹥疗血药浓度（ng/ml）30-300 25-100 50-200