临床药理学--第13章药物相互作用与合理用药

(二)离子的作用相互作用的部位
含二价或三价金属离子(钙、镁、铁、铋、铝)的化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物，使抗生素在胃肠道的吸收受阻，在体内达不到抗菌有效浓度。
降血脂药考来烯胺是一种阴离子交换树脂，它对酸性分子有很强亲和力，很容易和阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素等结合成为难溶解的复合物，妨碍了这些药物的吸收。
教学目的与要求：
了解药物相互作用的定义
了解配伍禁忌的定义及分类
了解发生药物相互作用的高风险人群与药物
熟悉药物效应的协同作用和拮抗作用
掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学的影响
熟悉药物相互作用引起的严重不良反应
药物的相互作用引起的不良反应的预防
大体内容与时间安排，教学方法：
体外药物相互作用10分钟
教案首页
第3次课授课时间2007教案完成时间：2007
课程名称
临床药理学
年级
2004
专业、层次
本科
授课教授课方式
（大、小班）
大班
学时
2
授课题目（章，节）
第13章药物相互作用与合理用药
基本教材或主要参考书
临床药理学（第3版）徐叔云主编
基础与临床药理学姚明辉主编
药物不良相互作用手册P.格里芬主编
2．奎尼丁不宜与氯丙嗪合用，氯丙嗪对心脏具有奎尼丁样作用，两药合用可致室性心动过速。
3．维拉帕米不宜与B受体阻断药合用，静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。
(四)出血
1．香豆素类(包括双香豆素、华法林等)口服抗凝药可与不少药物如消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药产生相互作用，从而增强药效，引起出血。
一、影响药物的吸收
口服是最常用的给药途径。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有：
(一) pH的影响
药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式，药物的脂溶性是决定这一被动扩散过程的重要因素。药物的不解离部分脂溶性较高，易扩散通过膜。pH对药物的解离浓度有重要影响：酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境的解离程度低，药物的不解离部分占多数，因而脂溶性较高，较易扩散通过膜被吸收。（离子障作用）
此外，可发生其中一种药物使另一种药物失效现象，从而达不到预期的治疗效果。
15分钟
讲解体外药物相互作用定义
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第二节药代动力学方面药物相互作用
药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。
机体对药物的处理是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢(亦称生物转化)和排泄等四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其后果均能影响药物在其作用靶位的浓度，从而改变其作用强度(加强或减弱)。
(三)肾小管重吸收
肾小管重吸收主要是被动重吸收。因肾小管上皮亦为类脂质屏障。决定药物被动扩散的因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性状态，易被肾小管重吸收；碱性药物则与上述情况相反。例如碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类的排泄，在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。
2．肝素与阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)合用，应十分谨慎，后两者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增强，有出血的危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。
(五)呼吸麻痹
氨基糖苷类抗生素具有神经肌肉接点传递阻滞作用，不宜与全身麻醉药(乙醚、硫喷妥钠等)、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可协同引起呼吸麻痹。
药代动力学方面药物相互作用25分钟
药效学方面药物相互作用15分钟
发生药物相互作用的高风险人群与药物10分钟
药物相互作用引起的严重不良反应及防治10分钟
总结10分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第一节体外药物相互作用
体外药物相互作用是指在患者用药之前(即药物尚未进入机体以前)，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌，故有称之为物理化学性相互作用。
当同时应用一种或多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，结果将使某一药从蛋白结合部位被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，有更多的游离型药物作用于靶位受体，这样在剂量不变的情况下，加大了该药的毒性。阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯、保泰松、水合氯醛及磺胺类等都有蛋白置换作用。例如：磺胺类可使甲苯磺丁脲的作用加强，引起低血糖。表14-1列举一些药物在这方面的相互作用及后果。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第三节药效学方面药物相互作用
药效学方面药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物血浓度无明显影响。
在药效学方面，药物可通过对靶位的影响，以各种方式产生的结果可分为：药物效应的协同作用、药物效应的拮抗作用。
一、药物效应协同作用
药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物的主要作用及副作用均可相加。如：治疗帕金森病(主要作用)的
一些药物如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠粘膜的吸收功能，引起吸收不良。（空肠吸收障碍综合症）
二、影响药物的分布
影响药物分布的方式可表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例；或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响它的消除。
(一)竞争蛋白结合部位
药物被吸收入血后，有一部分与血浆白蛋白发生可逆性结合，称结合型，另一部分为游离型。结合型药物有以下特性：①不呈现药理活性；②不能通过血脑屏障；③不被肝代谢灭活；④不被肾排泄。只有游离型药物才能起药理作用。药物的血浆蛋白结合率各不相同。
在个别情况下，药物被代谢转化为毒性代谢性，如异烟肼产生
肝毒性代谢物，若与卡马西平合用，后者酶诱导作用将加重异烟肼的
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
肝毒性。
(二)酶抑制
肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制。该酶被抑制的结果，将使另一药物的代谢减少，因而加强或延长其作用，具有酶抑制作用的常用药物如表14-2所示。例如口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素后发生低血糖休克，氯霉素与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝血作用，由于氯霉素抑制肝微粒体酶，使双香豆素的半衰期延长2～4倍。另外，雷尼替丁抑制肝微粒体酶，可提高华法林的浓度及增强其抗凝血作用。
(三)胃肠运动的影响
胃肠运动能影响药物吸收。由于大多数药物在小肠上部吸收，所以
25分钟
重点介绍药物相互作用对药物的吸收、分布、代谢(亦称生物转化)和排泄等四个环节影响
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
改变胃排空、肠蠕动速率的因素能明显地影响药物到达小肠吸收部位和药物在小肠滞留时间。
(四)肠吸收功能的影响
另外，血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量减少，在应用常用剂量药物时，其游离型数量增多，有可能发生不良反应。例如：血浆蛋白水平低于2.5g的患者应用泼尼松(强的松)的不良反应发生率比正常者高一倍。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
(二)改变组织分布量
一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量。例如，去甲肾上腺素减少肝血流量，减少了利多卡因在其主要代谢部位肝中的分布量，从而减少该药的代谢，结果使血中利多卡因浓度增高，异丙肾上腺素则相反。
两种或两种以上药物作用相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。药物可在靶位上通过直接竞争特殊受体产生拮抗作用，如在M胆碱受体上阿托晶拮抗乙酰胆碱与受体结合；酚妥拉明拮抗肾上腺素对受体的作用。
二、严重的不良药物相互作用
不良的药物相互作用可发生在许多方面，这里不可能一一叙述，可查阅有关药物相互作用的专著。下面主要列出临床上易见的严重的不良药物相互作用，不加注意可致恶果。
(二)严重低血压反应
1．氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。
2．普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛尔可阻断β肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞。肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。
(三)心律失常
1．强心苷不宜与排钾利尿药或糖皮质激素合用，后两者均可促进钾排出，使血钾降低；强心苷不宜与利血平合用，因两药均可使心动过缓，易诱发异位节律。
四、影响药物的排泄
大多数药物由肾排出体外，药物从肾排泄可通过三种途径：
(一)肾小球滤过
与血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，只要分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
(二)肾小管分泌
肾小管分泌是一种主动转运过程，要通过肾小管的特殊转运载体，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制，使其中一药由肾小管分泌明显减少，有可能增强其疗效或毒性。例如：丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，同用时可产生相互作用，青霉素主要以原型从肾排出，其中有90％通过肾小球滤过到肾小管腔，若同时应用丙磺舒，后者竞争性占据酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的分泌，因而延缓青霉素的排泄使其发挥较持久的效果。
(一)高血压危象
如上所述单胺氧化酶抑制剂，如帕吉林(优降宁)、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药(麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯)、去甲肾上腺素合成前体物(酪
30分钟
详细讲解药物效应的协同作用、药物效应的拮抗作用及其不良反应
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
胺、左旋多巴)、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。