病毒的遗传与变异
一种蛋白是血细胞凝集素 （HA），至少 有15种亚型，帮助病毒进入宿主细胞； 另一种是神经氨酸酶（NA），有9种亚 型，能够破坏细胞的受体，使病毒在宿 基因产物间的相互作用 补偿作用（complementation） 表型混合（phenotypic mixing） 基因型混合（Genotype mixing）
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异
遗传是生物的亲代与子代之间的相似性； 变异则是亲代与子代之间，子代各个体
之间的差异性。
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异
一、病毒的遗传特点
二、病毒变异的类型
三、病毒基因图构建方法
四、病毒基因组研究的意义
病毒的遗传与变异
一、病毒遗传的特点
1、遗传方式简单 2、受宿主细胞影响 3、易产生突变
病毒的遗传与变异
Recombination by break-rejoin of incompletely linked genes
病毒的遗传与变异
2.2、重配
对于分节段的RNA病毒，通过交换 RNA节段而进行的重组称为重配。
病毒的遗传与变异
Reassortment by independent assortment during dual infection.
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异
adapted from Treanor JJ Infect. Med. 15:714
最近重配
此次甲型H1N1流感病毒包含北美和欧亚 猪流感病毒、人流感病毒以及禽流感病 毒的基因片段。正因为其基因片段不同 于传统的H1N1病毒，因此属于新病毒。
病毒的遗传与变异
1.1、突变类型
基因组与表型变异
点突变：少数几对碱基的缺少、插 入或置换。
遗传结构改变：大段染色体的缺失、 重复、移位和倒位等。
自发突变与诱发突变
病毒的遗传与变异
1.1.2、基因组变异 位点变异
病毒的遗传与变异
缺损型干扰(defective interfering,DI)突变株
病毒的遗传与变异
各类病毒的基因组结构
病毒的类别
核酸
染色体 形状1
类病毒 1.噬菌体
1-RNA
L
T2,T4
T5
2-DNA
λ
2-DNA
P22
2-DNA
T7
2-DNA
Φ6 ΦX174
2-DNA 2-RNA
R17,F2, MS2
1-DNA
2.植物病毒
1-RNA
创伤肿瘤病毒（Wound tumour virus）
病毒的遗传与变异
3.1、补偿作用
是指在感染的细胞中，病毒蛋白质之间由 于相互作用的结果，拯救了一种或两种病毒 或增加了病毒的产量。
病毒的遗传与变异
Complementation
和 （或）
Progeny virus assembled using wt N and wt M proteins Genomes in progeny are either ts M or ts N
脊髓灰质炎病毒(Polio virus) 多型瘤病毒(Polyome virus)
病毒的遗1传-R与N变A异 2-DNA
L L L/O L L L(M) O L
L L(M)
L O L L
L? L L L L L O
染色体长 碱基对(或碱基) 度2/μm 的数目/bp
<0.1
<200
54.0 39.0 17.3 13.7 12.5 4.7 1.8 1.0
TYMV)
1-RNA
3.动物病毒
鸡痘病毒(Fowlpox virus)
2-DNA
痘苗病毒(Vaccinia virus)
2-DNA
疱疹病毒(Hezpes virus)
2-DNA
呼肠孤病毒(Reovirus)
2-RNA
口蹄疫病毒(Foot and mouth disease virus, FMDV) 1-RNA
162 000 117 000 51 900 40 500 37 500 14 100
5 400 3 000
7.0
21 000
3.0
9 000
2.9
8 670
2.7
8 100
2.1
6 300
2.0
6 000
100.0 80.0 53.0 11.3 3.4 2.6 1.5
300 000 240 000 159 000 34 000 10 300
7 800 4 500
二、病毒变异的类型
1、突变 2、基因重组 3、表型混合
病毒的遗传与变异
1、突变
病毒遗传物质核酸的组成或结构 发生改变称为突变。
病毒的遗传与变异
野生型：在自然群体中往往有一种占多 数的（因此常被视为正常的）等位基因 。
突变型：同一座位上的其他等位基因一 般都直接或间接地由野生型基因通过突 变产生，相对于野生型基因，称它们为 突变型基因。
雀麦花叶病毒(Brome mosaic)
2-RNA
马铃薯X病毒(Potato virus-X, PVX)
1-RNA
花椰菜花叶病毒(Cauliflowez mosaic virus, CaMV) 1-RNA
烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus,TMV)
2-DNA
芜 菁 黄 花 叶 病 毒 (Twznip yellow mosaic virus, 1-RNA
DI颗粒增多
病毒的遗传与变异
1.1.2、表型变异
1. 毒力变异 2. 抗原性变异 3. 空斑变异 4. 条件致死性突变株
如：温度敏感性(ts)突变株
病毒的遗传与变异
1.2、突变率
DNA病毒复制具有校正（proofreading） 功能 ，RNA的复制缺少校正机制，病毒 RNA复制的错误率远远高于病毒DNA。
病毒的遗传与变异
1.3、诱变
物理诱变 化学诱变 定点诱变：将病毒基因组任何既定部位的核
苷酸替换，或者使之缺失，或者插入另一段 核苷酸。
病毒的遗传与变异
2、基因重组
分子内重组 重配
病毒的遗传与变异
2.1、分子内重组
将两个有亲缘关系但生物学性状不同的毒 株感染同一个宿主细胞，从而可发生核酸水平 上的互换，产生兼有两亲本特性的子代，称为 重组。
这是一种缺失突变的产物。自身不能复制, 只有在亲本野生株作为辅助病毒存在时才 能复制,但又干扰亲本病毒的复制,导致后 者数量减少。
病毒的遗传与变异
DI突变株特点
1. 含正常的衣壳蛋白质 2. 只含有正常基因组的一部分 3. 只能在正常同源病毒同时存在时才能繁殖,这
时同源病毒成为辅助病毒 4. 特异性地干扰同源病毒的繁殖,经连续传代后，
其他流感病毒的遗传学及进化特征
其他流感病毒的遗传学及进化特征流感病毒是一类RNA病毒，分为A、B、C三个不同的亚型。
其中，A型流感病毒是最具有危害性的，它能够引发季节性流感疫情，或是引起全球性流感爆发。
此外，A型流感病毒还有可能发生遗传变异，形成新的亚型，导致疫苗失效。
除了我们熟知的H1N1及H5N1亚型外，A型流感病毒还有其他的亚型，它们的遗传学及进化特征是什么呢？一、H2N2H2N2亚型的流感病毒于20世纪50年代流行于全球，具有高度传染性和致死性。
它是第一次导致流感疫苗失灵的亚型，使得数万人死亡。
随着疫苗的加强和H3N2亚型的出现，H2N2亚型的影响逐渐消失。
二、H7N7H7N7亚型的流感病毒是一种传播范围广泛的禽流感病毒，能够感染人类。
它的遗传学特征主要是基因重排和基因突变。
在2003年，荷兰爆发了一次H7N7亚型流感疫情，导致1人死亡和80多人感染。
此后，在欧洲及亚洲地区也曾经发生过多次H7N7亚型流感疫情。
三、H9N2H9N2亚型的流感病毒是一种禽流感病毒，主要能够影响鸡、鸭等禽类动物，但是也有可能感染人类。
与其他亚型相比，H9N2亚型是比较温和的流感病毒，但是它能够在不断的遗传变异中，形成新的亚型，导致新的疫情发生。
四、H7N9H7N9亚型的流感病毒是一种新型的禽流感病毒，它于2013年首次发现，并且在短时间内迅速传播。
由于它的危害性非常大，对人类的致死率可达30%以上，因此引起了世界卫生组织的高度关注。
H7N9亚型的遗传学特征主要是由家禽和野禽的基因重排所产生的，它们能够为人类提供一个传播H7N9亚型流感病毒的渠道。
通过研究其他流感病毒的遗传学和进化特征，我们可以更好的了解流感病毒的演化历程，从而更加有效地预防和控制流感病毒造成的危害。
甲型流感的病遗传与变异演化
甲型流感的病遗传与变异演化甲型流感的病原遗传与变异演化甲型流感，又称豬流感或H1N1流感，是一种由H1N1亞型流感病毒引起的急性呼吸道传染病。
甲型流感病毒自2009年首次爆发以来，引起了全球范围内的关注和担忧。
了解甲型流感的病原遗传和变异演化对于预防与控制这一流行病至关重要。
一、甲型流感病毒的遗传特征甲型流感病毒属于正粘液病毒科，是一种单股RNA病毒。
其基因组由8段RNA负链编码的蛋白质序列组成，包括衣壳蛋白（HA）、神经氨酸酶抑制剂（NA）、核蛋白（NP）、聚合酶复合物（PA、PB1、PB2）等。
病毒的HA和NA蛋白质是其表面抗原的主要组成部分，也是病毒感染与免疫抗原应答的关键因素。
二、甲型流感病毒的遗传变异甲型流感病毒具有高变异性，主要表现为抗原漂变和抗原变异。
抗原漂变是指由于点突变和框架偏移等因素导致病毒表面抗原发生突变，导致鉴定该抗原的中和抗体无效。
抗原变异则是指由于基因重配和基因重组等因素导致病毒表面抗原的基因重组或变异，导致新的毒株的出现。
甲型流感病毒的抗原漂变和抗原变异是其在广泛传播和免疫选择下的必然结果。
这种变异使得疫苗的研发和流行病的控制变得更加困难。
据观察，甲型流感病毒的表面抗原HA和NA会定期发生变异，使得免疫系统对这些新型毒株失去免疫力，进而导致流感的再次爆发。
三、甲型流感病毒的变异演化甲型流感病毒的变异演化是一个持续不断的过程。
这一过程中，病毒会与宿主细胞的基因材料发生相互作用，导致病毒基因组的改变。
这些改变可能包括点突变、框架偏移、基因重配和基因重组等。
病毒的变异演化使得新的流行毒株不断涌现，引起了新的疫情和流感大流行。
近年来，通过对甲型流感病毒基因组的测序分析和研究，科学家们发现了许多有关病毒变异和演化的重要信息。
这些研究结果有助于预测流感病毒的变异趋势，为疫苗的研发和流感疫情的控制提供重要参考。
结语甲型流感的病原遗传与变异演化是一个复杂而关键的研究领域。
了解病毒的遗传特征，抗原漂变和抗原变异的机制，以及病毒的变异演化过程，有助于预防和控制流感病毒的传播。
病毒的遗传与变异
6
1.病毒的突变
• 病毒突变一般分为自发突变和诱导突变。 • 自发突变是在没有任何已知诱变剂的条件下，病毒子
代产生高比例的突变体，最后导致表型变异。 • 诱导突变则是利用不同的物理或化学诱变剂处理病毒，
提高病毒群体突变率，诱导病毒子代出现特定的突变 类型。
7
1.2自发突变
恢复.
18
• 1.4. 病毒突变类型
• 突变发生的基因调控区分: • 组成型突变、启动子上升、下降、抗阻遏、抗
反馈五类. • 突变带来的表型改变分: • 形态突变体:是指造成宿主细胞形态改变的突变
体
• 条件致死突变体:是指在某一条件下具有致死效 应而在另一条件下没有致死效应的突变体，例如： 温度敏感突变体（ts）
• 病毒的变异主要源于： • 1）基因组的突变 • 2）基因组的重组
3
• 本章内容：
•
1.病毒的突变
•
2.病毒的重组
•
3.影响病毒表型的病毒间相互作用
•
4.哺乳动物病毒表达载体
4
1.病毒的突变
• 1.1.突变及有关的概念 • 突变:病毒遗传物质-核酸的组成或结构发生
改变. • 突变体:携带突变的生物个体或群体或株系. • 突变基因:包含突变位点的基因.
成为逃避免疫杀伤的最好方式。
1
第五章 病毒的遗传与变异
• 病毒是一类极为简单的分子生物，核酸 是遗传的物质基础，核酸复制的忠实性 使病毒具有稳定的遗传表现。
• 但由于病毒没有细胞结构，其遗传物质 极易受外界环境及细胞内分子环境的影 响而发生改变，病毒与其它生物相比， 其遗传具有更大的变异性。
2
病毒的变异
病毒的遗传与变异
北京大学医学部
Peking University Health Science Center
P109
病毒的遗传与变异
zouqinghua@
Medical Microbiology Excellent Curriculum
精品课程
医学微生物学¾有线形、环形、分节段与不分节段之分。
¾有极性差异。
某些有遗传信息逆向转录
¾某些有遗传信息逆向转录。
ORF中普遍存在重叠基因，符合遗传节约的复制方式具有多样性。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
C）下不能增殖的突变株。
+
甲型流感病毒不同亚型间基因重排，或动物与人之间分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A
或
A virus
胞的穿透；或产生分泌型蛋白抑制干扰素的产生。
(医学微生物学)5病毒的遗传和与变异
通过研究病毒的变异，科学家们还能够更好地 了解病毒进化的规律，从而为防治未来的疾病 提供依据。
病毒基因组结构和遗传特征
1
病毒基因组结构
病毒一般都具有一种核酸基因组，可以是DNA或RNA。它们的基因组结构相对简 单，通常只含有数千个碱基对。
2
病毒遗传特征
病毒的遗传物质相对较小，且它们不具备自我复制的能力，因此必须寄生在寄主 的细胞内完成其生命周期。
3
变异机制
病毒变异机制有多种，比如突变、基因重组、基因剪切等，这些变异机制会导致 病毒的生物学特性发生变化。
流感病毒
流感病毒的变异
流感病毒的变异特别迅速，这可能对疫苗的研制造 成困难。病毒通过重组和突变不断变异，从而不断 适应宿主的免疫系统。
对疫苗的影响
开发有效的流感疫苗一直是一项全球挑战，因为流 感病毒变异速度很快，使得研发新型疫苗难度不断 增加。
2
病毒复制过程中的变异
疱疹病毒在复制过程中会发生重组、复制差错等变异，从而导致病毒产生不同的 亚型，在临床上表现出不同的病理学特征。ຫໍສະໝຸດ 3病毒对治疗的挑战
疱疹病毒的变异给其治疗带来了巨大挑战，目前还没有治疗该病毒的特效药物。
乙型肝炎病毒
基因组结构
乙型肝炎病毒是一种双链DNA病毒，其基因组结构比较简单，但是具有一个病毒感染所必需 的表面抗原和内部抗原。
病毒变异对药物研发的影响
治疗方案调整
病毒的变异提示我们需要针对不同的病毒亚型选择 不同的药物，因此医生需要对病情进行综合评估， 从而制定针对性的治疗方案。
研发新型药物
病毒变异对已有药物疗效的影响说明了需要研制更 多、更有效的药物以对抗不断进化的病毒。
未来研究方向
病毒的遗传和变异
病毒的遗传和变异病毒在增殖过程中常发生基因组中碱基序列的置换、缺失或插入，引起基因突变。
病毒因基因突变而发生表型改变的毒株称为突变株(Inutant)。
1．基因突变(1)条件致死性突变株(conditlonal-lethal mutant)：是只能在某种条件下增殖的病毒株，如温度敏感性突变株(temperature-sensltlVe mutant，ts)在28～35℃条件下可增殖，而在36～40℃条件下不能增殖。
主要原因是高温下ts株的基因所编码的酶蛋白或结构蛋白质失去功能，使病毒不能增殖。
(2)宿主范围突变株(host-Ⅷlge mutant，hr)：是指病毒基因组的突变影响了对宿主细胞的感染范围，能感染野生型病毒不能感染的细胞。
例如可对分离的流感病毒株等进行基因分析，及时发现该病毒株是否带有非人源(禽、猪)的血凝素(H5、H7等)而发生宿主范围的变异。
(3)耐药突变株(drug-resistant mutant)：常因编码病毒酶的基因突变导致药物作用的靶酶特性改变，使病毒对药物产生抗性而能继续增殖。
2. 基因重组与重配两种病毒同时或先后感染同一宿主细胞时发生基因的交换，产生具有两个亲代特征的子代病毒，并能继续增殖，该变化称为基因重组(gene recombination)，其子代病毒称为重组体(recombinant)。
对于基因分节段的RNA病毒，如流感病毒、轮状病毒等，通过交换。
RNA节段而进行基因的重组称为基因重配(gene reassortment)。
散而言，发生重配的概率高于基因重组的概率。
3．基因整合某些病毒感染宿主细胞的过程中，病毒的DNA片段可插入细胞染色体DNA中，这种病毒基因组与细胞基因组的重组过程称为基因整合(gene integration)。
多种DNA病毒、反转录病毒等均有整合宿主细胞染色体的特性，整合既可引起病毒基因的变异，也可引起宿主细胞染色体基因的改变，易导致细胞转化发生肿瘤等。
08病毒的遗传与变异
北京大学医学部
Peking University Health Science Center
P109
病毒遗传变异病毒的遗传与变异
zouqinghua@
Medical Microbiology Excellent Curriculum
精品课程
医学微生物学4一猪生九仔连母十个样
4.猪生九仔，连母十个样。
遗传的中心法则
转录翻译
复制
DNA mRNA Protein
逆转录
（半保留不连续复制）
¾有线形、环形、分节段与不分节段
之分。
¾有极性差异。
¾某些有遗传信息逆向转录。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
+分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A virus
或
A virus。
病毒的遗传与变异
分段基因组
病毒核酸由多个片段组成 ，如流感病毒、轮状病毒 等。
病毒基因表达与调控
立即早期基因表达
病毒感染细胞后，立即表达的基因，主要参与病毒基因组的复制和转 录调控。
早期基因表达
在病毒DNA复制开始前表达的基因，编码与病毒DNA复制相关的蛋 白质。
晚期基因表达
在病毒DNA复制完成后表达的基因，编码病毒的结构蛋白和功能蛋白 。
基因型分析
通过对病毒基因序列进行分型分析，了解不同病 毒株之间的遗传关系和变异特点。
进化树分析
利用生物信息学软件对病毒核酸序列进行进化树 构建，揭示病毒的进化历程和变异趋势。
05
抗病毒药物设计与应用策 略
针对病毒遗传物质药物设计
核酸类药物
通过干扰病毒基因组复制、转录 和翻译等过程，抑制病毒增殖。 如核苷类似物可竞争性抑制病毒 DNA或RNA聚合酶活性。
03
病毒遗传变异与疾病关系
病毒遗传变异导致疾病发生
基因突变
病毒基因组在复制过程中发生随 机突变，可能导致病毒毒力、传 播能力等发生变化，进而引发疾
病。
基因重组
不同病毒株之间发生基因交换， 产生新的病毒株，具有更强的适
应性和致病性。
宿主适应性
病毒在传播过程中逐渐适应宿主 环境，通过变异提高在宿主细胞
基因表达调控
病毒通过自身编码的转录因子或利用宿主细胞的转录因子来调控基因 的表达，确保病毒在感染周期中正确表达所需的蛋白质。
02
病毒变异现象及原因
病毒变异类型
基因突变
病毒基因组中碱基的替换 、插入或缺失，导致病毒 遗传信息的改变。
基因重组
不同病毒株之间或病毒与 宿主细胞基因组的交换， 产生新的病毒基因组组合 。
病毒的遗传与变异
3.2、表型混合
两种病毒混合感染后，一个病毒的基因 组偶尔装入另一病毒的衣壳内，或装入两 个病毒成分构成的衣壳内，发生表型混合。
PHENOTYPIC MIXING
PHENOTYPIC MIXING
no changes in genome possibly altered host range possibly resistant to antibody neutralization
10.0% ∨
∨
单交换型 m r + 853 + + tu 965
18.4%
∨∨
双交换型 m + tu 162
+ r + 172
合计
9892
3.4% ∨ ∨ 12.9 20.8 27.1
作图： m 13.4 r 21.8 tu
重配作图
重配具有有或无，可用来进行重配作图。
中间型杂交作图
芜 菁 黄 花 叶 病 毒 (Twznip yellow mosaic virus, TYMV) 3.动物病毒 鸡痘病毒(Fowlpox virus) 痘苗病毒(Vaccinia virus) 疱疹病毒(Hezpes virus) 呼肠孤病毒(Reovirus)
口蹄疫病毒(Foot and mouth disease virus, FMDV) 脊髓灰质炎病毒(Polio virus) 多型瘤病毒(Polyome virus)
Reassortment by independent assortment during dual infection.
adapted from Treanor JJ Infect. Med. 15:714
最近重配
此次甲型H1N1流感病毒包含北美和欧 亚猪流感病毒、人流感病毒以及禽流感 病毒的基因片段。正因为其基因片段不 同于传统的H1N1病毒，因此属于新病 毒。
病毒变异
重组recombination
重组
重配reassortment
3、复 活
1) 交叉复活：有传染性的病毒与灭活的相关
病毒或该病毒的DNA片段共同培养，产生具 有灭活病毒特性的活病毒。
2)多重复活：例如用紫外线灭活的两株同种
病毒,若一同培养后，常可使灭活的病毒复 活，产生出感染性病毒体。
这是因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不 同，由于重组合相互弥补而得到复活。因此现今 不用紫外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的 危险。
抗原漂移---是指病毒在自然宿主内频繁 传代后，所出现的抗原性微小变化。一 般认为这是在免疫反应的压力下，突变 体选择的结果。
抗原转移---是指病毒抗原性突发的巨大 变化。一般推测这是基因重组的结果； 也有认为这是由于量变的积累而导致质 变的发生 。
流感病毒的抗原变异
✓ 3．培养特性变异:
V的所谓培养性状，主要指其在培养C上形 成的蚀斑的形态和性质，实际上是V所引起 的细胞病变的特征。各种V在组织培养C上 产生的蚀斑性状，随V和C的种类不同而有 一定差异（即使相似也有差异）。
三 插入突变
❖ 在病毒基因组中插入一段核苷酸序列。
四 抑制性突变
突变的核苷酸有可能发生回复突变。也可能因为
相同甚至不同基因发生抑制性突变(suppresser mutation)，使突变逆转，重新具有与起始毒株相同的 表型。如流感病毒往往由于毫不相关的基因自行发生 抑制性突变，使之失去作为弱毒疫苗的价值。
▪ (2)蚀斑的色泽： 蚀斑的透明度和色泽取决于蚀斑及其周缘
的细胞的死亡与溶崩情况，蚀斑中细胞完 全溶崩时，蚀斑透明无色；而其中残留较 多死亡和病变细胞时，蚀斑浑浊或呈白色。 而其中存留较多活细胞时，蚀斑可因着染 中性红而呈红色。 ▪ (3)蚀斑的形状： 蚀斑形状的规则与否，边缘是否清晰取决 于病毒的弥散率及细胞的病变率。