原料药技术转移与工艺验证培训课程
制药系统工艺验证
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
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为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
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GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
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工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
原料药生产中的确认与验证 欧美GMP培训
Consequences of Inadequate Qualification and Validation: Warning Letters from the US FDA
储管理与布局 • 详细的、可追溯的所有关于制造与检测作业的记录 • 恰当地设计与维护建筑与设施
设施确认、设备确认与工具确认
• 恰当地设计与操作设备与工具
工艺验证与清洗验证
确认与验证为什么是必要的？
a、简单的回答是药监管理机构要求制药厂承担这 些义务
美国食品药品监管署（FDA）：
“…验证是为确保一个专门过程…可以持续地生产满足预设规格与质 量特征的一个产品而反复建立的书面依据。”*
*工艺验证总则指南，FDA，1987年5月
b. Regulatory Requirements of Qualification and Validation
Currently, the US FDA and the European Medicines Agency (EMEA) adhere to the International Committee on Harmonization (ICH) Guidance Q7A
United States Food and Drug Administration: “…validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process…will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics.”*
原料药技术转移的差距分析和项目管理技巧
原料药技术转移的差距分析和项目管理技巧目前随着国际间交流的加深以及各大制药公司的并购重组等行为，使制药公司之间的技术转让项目越来越多。
技术转移定义及目标❖技术转移定义制药工业中的技术转移被定义为‘在产品的开发及商业化过程中介于技术/工艺开发者到商业生产中的一整套程序来控制转移相关产品工艺以及相关的书面程序，专有技术的制造过程。
Transfer of technology is defined as “a logical procedure that controls the transfer of any process together with its documentation and professional expertise between development and manufacture or between manufacture sites”. It is a systematic procedure that is followed in order to pass the documented knowledge and experience gained during development and or commercialization to an appropriate, responsible and authorized party.❖技术转移目标技术转移目标通常是：完成工艺性能确认以证明生产的重复性证明接收方最后所生产出来的产品是相似的获得生产和销售方面技术转移的批文通过足够多的批次，包括加工、产品、操作、和检测，证明生产的耐受性。
符合过程中间产物和成品质量标准，工艺标准（如，pH和温度），期望收率，法规和质量要求，以及环境、健康和安全要求。
技术转移的实施内容在药品整个的生命周期中，即从开发，工艺放大，产品申报, 上市，商业化供应及其他阶段中都可能涉及到TOT(Transfer of Technology), 转移可能包含以下的类型及内容：a) Transfer of development and production (processing, packaging and cleaning);b) Transfer of analytical methods for quality assurance and quality control;c) Skills assessment and training;d) Organization and management of the transfer;e) Assessment of premises and equipment;f) Documentation and Qualification and Validation.技术转移成功关键技术转移中，转移的最大的工作量在分析方法的转移和重现中，所以一般分析方法的转移应在工艺转移之前进行并完成；技术转移中，建议在正式转移至拟进行商业化生产的设备场地之前先进行小批量产品的转移（Pilot Scale）进行产品的分析及工艺的重现；需要进行生产重现的Pilot Scale 的具体批量，批数量以及拟用设备等可根据同接受场地商业化生产设备的差距分析的相关内容综合制定方案;技术转移中所有双方交换的信息都应被适当，完整有效的记录，转移正式实施前双方应签署建立有相关的商业合作协议以及涉及质量的质量协议等相关协议，相关的方案及技术文件应由双方相应人员参与评估并建立；技术转移中，在技术转移的方案的制定的过程中应考虑设定适当批次的工程批次，降低相应的风险。
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
制剂中试放大和技术转移的流程及要点解析
制剂中试放大和技术转移的流程及要点解析以制剂中试放大和技术转移的流程及要点解析制剂中试放大和技术转移是新药研发过程中非常重要的环节，它涉及到从实验室研究到工业化生产的转化，对于新药的成功上市起着关键作用。
本文将对制剂中试放大和技术转移的流程和要点进行解析。
一、制剂中试放大的流程及要点解析制剂中试放大是在实验室研发阶段成功的基础上，将实验室制剂放大至工业化生产所需规模的过程。
其流程主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：根据实验室制剂的配方和工艺要求，准备好所需的原料和辅料，并进行质量检验，确保其符合规定的标准。
2. 设备调试：将实验室所使用的设备进行调试，确保其正常运行，并进行必要的改造和升级，以适应大规模生产的需要。
3. 工艺优化：根据放大规模的不同，对实验室制剂的配方和工艺进行优化，以提高制剂的稳定性、纯度和产出率。
4. 中试生产：按照优化后的配方和工艺要求，进行制剂的中试生产。
在生产过程中，要注意严格控制各个工艺参数，确保产品质量的稳定和一致性。
5. 产品评价：对中试生产的产品进行全面的评价，包括物理性质、化学性质、生物性质等方面的测试和分析，以确保产品符合规定的质量要求。
6. 技术总结：对中试生产的工艺过程进行总结和归纳，分析其中的问题和不足，并提出改进措施，为后续的技术转移做好准备。
制剂中试放大的要点主要包括以下几个方面：1. 严格控制质量：在制剂中试放大过程中，要严格控制原料的质量，确保其符合规定的标准。
同时，要加强对中试生产过程中各个环节的质量控制，确保产品的稳定性和一致性。
2. 工艺优化：通过对实验室制剂的工艺进行优化，可以提高产品的稳定性、纯度和产出率，减少生产成本，提高经济效益。
3. 设备升级：根据放大规模的不同，对实验室使用的设备进行必要的改造和升级，以适应大规模生产的需要。
4. 产品评价：对中试生产的产品进行全面的评价，包括物理性质、化学性质、生物性质等方面的测试和分析，以确保产品的质量符合规定要求。
原料药工艺转移流程
原料药工艺转移流程英文回答：Process transfer in the pharmaceutical industry is a crucial step in the development and production of active pharmaceutical ingredients (APIs) or drug substances. It involves transferring the manufacturing process from onesite to another, which could be within the same company or between different companies.The process transfer process typically involves several stages. Firstly, there is the technical transfer, where the detailed process information, including the manufacturing instructions, analytical methods, and specifications, are transferred from the originating site to the receiving site. This information is critical for ensuring thereproducibility and quality of the drug substance.Next, there is the engineering transfer, which involves the transfer of equipment, facilities, and utilitiesrequired for the manufacturing process. This could include the transfer of reactors, purification systems, and other equipment necessary for the production of the API.Once the technical and engineering transfers are complete, there is the process validation stage. This involves conducting a series of experiments and tests to demonstrate that the transferred process can consistently produce a drug substance that meets the required quality standards. This is an important step in ensuring the safety and efficacy of the drug.During the process transfer, it is essential to consider various factors that could impact the process. These factors include differences in equipment, raw materials, operating conditions, and environmental factors. For example, if the receiving site has different equipment than the originating site, adjustments may need to be made to the process to ensure compatibility. Similarly, if the raw materials used at the receiving site are different, their impact on the process needs to be evaluated.Additionally, it is important to consider any regulatory requirements that may differ between the originating and receiving sites. This could include differences in regulatory guidelines, documentation requirements, or even differences in the interpretation of the guidelines. It is crucial to ensure compliance with all applicable regulations to avoid any regulatory issues.Overall, the process transfer in the pharmaceutical industry is a complex and critical process that requires careful planning, coordination, and attention to detail. It is essential to ensure that the transferred process can consistently produce a drug substance of the required quality, while also meeting all regulatory requirements.中文回答：药品行业中的工艺转移是药物原料（API）或药物成分的开发和生产过程中的关键步骤。
原料药技术转移与工艺验证培训课件PPT(共 67张)
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
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10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、人员在的培训； 6、平行转移到的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
10-2、工艺转移厂方要求与设备清单
生产技术转 移可通过项目管 理的方式进行。 项目确立后首先 确定项目负责人 和项目组成员。 项目负责人负责 召集分别来自转 移方和接收方的 项目组成员召开
立项 确定项目负责人与项目组
文件转移 技术评估、法规符合性评估
确定转移方案 试验
工艺验证 转移报告 项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
根据评估结果确定总体转移方案，即放大 生产试验方案。总体转移方案应由各子方 案组成，主要包括原辅料、包装材料的选 择、公用系统与设备的确认、处方工艺的 选择、检验方法的转移或验证。所有试验 方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、 接收标准。取样计划应明确取样位置和取
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工
艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法
和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限 于：
提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： 负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成 品的质量标准，并起草评估报告 负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成 品的内部质量标准； 协助转移方进行分析方法转移并复核分析方 法转移报告，或进行分析方法验证并起草
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
2-1、项目负责人任职资格工作 职责
项目负责人应具有丰富的生产实 践经验，一般由质量管理部门的资 深人员担任。其职责包括但不限于：
代表接收方与生产方签订技术转移合 同；
组成项目组，制定项目计划和预算；
领导项目组，从总体上把握整个项目
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为 转移方，应由该药品的研发者作为项目组 成员。必要时，药品研发中负责处方、工 艺、质量研究的人员均应加入项目组，以 确保药品开发过程中信息的完全转移。
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
生产技术转移一般实行项目管理，应由 转移方（研发部门）和接收方（生产系统） 共同组建药品技术转移项目组，项目负责 人应由接收方担任。转移小组的构成应包 括，但不限于下列方面： 项目负责人：质量副总 项目经理：原料厂生产总监 合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） 分析负责人：质量部经理
2-4/5、生产部门+工程部工作 职责
生产部门 生产部门作为接收方的一员，主要工作是协
助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。 其主要职责包括但不限于： 协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移 并复核转移报告； 负责生产设备的性能确认； 负责转移过程中的试验批生产； 负责实施工艺验证。
3、技术转移方案
定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准 的产品，且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
6、生产技术转移流程
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、研发生产技术转移指导原则 二、关于发布化学药品新注册分类申报资料
要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、工艺验证 四、对原料药制备的要求
一、新药研发生产技术转移指导 原则
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、生产技术转移流程 7、工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发 向常态化商业生产，以及已上市药品产 地转移过程中的关键环节。 1-2、新药生产技术转移的内容包括从实 验室到生产车间的中试放大、工艺优化 和工艺验证、中控项目、原辅料和成品
7、工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求
8、技术转移方案
1、基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、
供货协议、法规要求—、非，转移目 的，文件目录、合成路线） 3、转移内容 3-1、技术评估报告 3-2、设备设施确认方案与报告 3-3、工艺处方转移方案与报告
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方