PMP材料无菌粉原料药内包材
PMP材料——无菌粉原料药内包装新材
书山有路勤为径；学海无涯苦作舟
PMP材料——无菌粉原料药内包装新材
过去，不可最终灭菌的无菌粉原料药采用的内包装常以抗生素玻璃瓶或特殊铝桶、橡胶瓶塞等组件作为包装材料，依次对这些组件进行粗洗、中洗、精洗、晾干、灭菌，然后将无菌粉装入瓶中，盖上橡胶塞，最后用瓶塞外胶封进行密封保护。
日前这种传统的包装方式正受到新型包装材料——PMP的挑战。
■传统包装：成本高、消耗大、污染环境
通常，传统包装流程为：在非无菌区域对抗生素瓶依次用自来水清
洗和纯化水清洗。
控干后，移入十万级控制区，用注射用水清洗，控干后，倒置在托架上，放入双开式灭菌柜中，在180℃下灭菌90分钟。
待温度降到40℃后，在百级区取出，装入药品，扣上经清洗、灭菌的翻口橡胶塞，在万级控制区封瓶塞外胶封。
事实上，上述包装方式在能源消耗、环境保护、生产成本上，尤其
是在药品的质量控制上存在诸多弊端。
一般表现为：
清洗用水量大。
如粗洗过程要消耗自来水，中洗过程要消耗纯化水，
精洗过程要消耗注射用水。
电消耗量大。
在制备不同等级的水时，要消耗电；清洗后的灭菌过
程消耗的电量尤其大；维持各不同等级的洁净环境所配置的空调净化系统也要消耗大量的电。
排污量大无论是清洗玻璃瓶及翻口橡胶塞，还是清场过程都要消耗
大量的水，污水排放后易污染环境。
占地面积大。
需要的无菌区域及配套非无菌区域面积大,对玻璃瓶
和翻口橡胶塞进行清洗和晾干都需要有与生产能力相匹配的一定面积的无
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EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019(中英文)
6 March 2019 EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary use (CVMP)Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌指南This guideline replaces the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (CPMP/QWP/054/98), which is an annex to the note for guidance on development pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96); and the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (EMEA/CVMP/065/99) which is an annex to the note for guidance: Development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98).本指南取代了灭菌方法选择的决策树文件（CPMP / QWP / 054/98），该文件是药品研发指南说明（CPMP / QWP / 155/96）的附件；以及灭菌方法选择的决策树文件（EMEA / CVMP / 065/99），该文件是指南说明的附件：兽药产品开发药剂学（EMEA / CVMP / 315/98）。
无菌药品和原料药的cGMP
3
Draft Guidance - II. Background 指南讨论稿-II.背景 指南讨论稿-II.背景
Aseptic processing 无菌工艺 Terminal sterilization 最终灭菌
4
Draft Guidance – III. Scope
清洁规程的验证－－从设备表面除去内毒素
19
Draft Guidance – VIII. Time Limitations 指南讨论稿－ 指南讨论稿－VIII. 时间限制
Establish limits for each processing phase 建立每个工序阶段的时间限度 Assess bioburden and endotoxin load at each stage
9
Supporting Clean Area =Class 100,000
支持性的洁净区＝100000级 支持性的洁净区＝100000级
NonNon-sterile components, products, materials, equipment, containers and closures - prepared, stored or transferred
10supportingcleanareaclass100000supportingcleanareaclass100000100000100000nonnonsterilecomponentsproductsmaterialsequipmentsterilecomponentsproductsmaterialsequipmentcontainersclosurescontainerspreparedstoredtransferredpreparedstoredtransferred非无菌组分产品材料设备容器和密封材料制非无菌组分产品材料设备容器和密封材料制备贮存或转移备贮存或转移minimizeparticlecontaminationminimizeparticlecontamination将粒子污染减至最小将粒子污染减至最小controlmicrobiologicalcontentbioburdencontrolmicrobiologicalcontentbioburden控制微生物量控制微生物量生物负荷生物负荷11adjacentareaclass10000adjacentareaclass10000class1000class100010000100001000100012aircompressedgasfiltersaircompressedgasfiltersmembranefiltersmembranefilters空气压缩气体过滤器和膜过滤器空气压缩气体过滤器和膜过滤器freefromoilwaterfreefromoilwater无油无水无油无水particlequalityparticlequalityenvironmentairenvironmentair微生物和粒子质量环境空气微生物和粒子质量环境空气preventbackflowpreventbackflow防止回流防止回流integritytestinstallationafteruseintegritytestinstallationafteruse完整性测试使用后安装后完整性测试使用后安装后13designfactorsdesignfactorspersonnelflowpeoplepersonnelflowpeople人流和人数人流和人数materialflowtransfersmaterialflowtransfers物流和转
EU GMP 附录8：原辅料和包装材料的取样-中文
原则取样是一项重要操作，每次取样只能是批的一小部分。
样品如无代表性，则根据样品检验的结果无法得出正确的结论。
因此，正确取样是质量保证体系的基本要素。
注在GMP指南第六章6．11-6．14小节介绍了取样操作。
本附录是对原辅包装材料取样的补充说明。
人员1．取样人员应接受正确取样的初始培训，并定期接受继续培训，内容包括以下各个方面：—取样计划，—书面取样规程，—取样技术和取样器具／设备，—交叉污染的风险，—不稳定和／或无菌原辅材料取样应采取的保护措施，—对物料、容器、标签等进行外观检查的重要性，—对意外情况和异常情况作好记录的重要性。
原辅材料2．只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。
只有通过验证建立了规程，能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。
3．验证应当至少考虑到以下几个方面：—生产商和供应商的身份和种类，以及他们对制药企业GMP要求的了解程度；—原辅材料生产商的质量保证体系；—原辅材料的生产和质量控制条件；—原辅材料的性质以及采用这些原辅材料的药品的性质。
在以下条件下，才可能采用经验证而不要求对批的每一个容器抽样进行鉴别的规程：—当原辅材料只来自某一个生产商或车间时；—购货单位对供货商的质量保证系统定期进行审计, 或由官方认可的第三方进行审计，供货商有可靠的历史, 当原辅料直接来自这些生产商，或由他们以密封容器供货。
下述情况, 不考虑采用“经验证的规程”：—原辅材料是由中间商如经纪人供货，生产源头不详或未经审计；—用于生产注射类药品的原辅材料。
4．某一批原辅材料的质量，可通过抽取有代表性的样品和检验进行评估, 如取样作鉴别试验，可用于批质量的评估。
要通过统计学的计算来决定代表性样品的取样数, 并在取样计划中做出规定。
应考虑到原辅材料的性质、对供应商了解的程度以及混合样品的均一性, 规定应由多少独立的样品混合制备得到一份混合样品。
2010版GMP名词解释讲义
第十四章
附
则
（四十）验证 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统 能够达到预期结果的一系列活动。
98验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活
动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列 活动。
第十四章
附
则
（四十一）中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方 可成为待包装产品。 完成部分加工步骤的产品 尚需进一步加工方可成为待包装产品
第十四章
附
则
例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型 或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产 的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以 灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质 产品为一批。
第十四章
附
则
（三十）批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组 合。 98批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和 审查该批药品的生产历史。 （三十一）批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和 记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息 。 98批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。
第十四章
附
则
（十七）放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用 或投放市场或其他决定的操作。 对一批物料/产品进行质量评价 批准使用/投放市场/其他决定的操作
第十四章
附
则
（十八）高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资 源的权力和职责的人员。
第十四章
附
则
（十九）工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产 处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的 数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项 等内容。 生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件 生产处方+生产操作要求+包装操作要求 规定【原辅料和包材的数量+工艺参数和条件+加工说明（包括中 控）+注意事项等】 98生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装 材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中 控制的一个或一套文件。
GMP(2010年修订)——附录2：原料药
附录2：原料药
第三十一条 原料药或中间产品的混合： （一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得 到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批 号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产 品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 （二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。 （三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相 应质量标准。
第三十三条 污染的控制： （一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控 制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂 质分布产生不利影响。 （二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。 （三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。
第四条
第五条
附录2：原料药
第三章 设备
第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产 品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当 任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理， 保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口 设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
附录2：原料药
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设 备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。
附录2：原料药
第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜 间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物） 的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进 行彻底的清洁。 （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开 始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有 明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019(中英文)
6 March 2019 EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary use (CVMP)Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌指南This guideline replaces the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (CPMP/QWP/054/98), which is an annex to the note for guidance on development pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96); and the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (EMEA/CVMP/065/99) which is an annex to the note for guidance: Development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98).本指南取代了灭菌方法选择的决策树文件（CPMP / QWP / 054/98），该文件是药品研发指南说明（CPMP / QWP / 155/96）的附件；以及灭菌方法选择的决策树文件（EMEA / CVMP / 065/99），该文件是指南说明的附件：兽药产品开发药剂学（EMEA / CVMP / 315/98）。
新版GMP附录1+无菌药品附
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。
第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
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过去，不可最终灭菌的无菌粉原料药采用的内包装常以抗生素玻璃瓶或特殊铝桶、橡胶瓶塞等组件作为包装材料，依次对这些组件进行粗洗、中洗、精洗、晾干、灭菌，然后将无菌粉装入瓶中，盖上橡胶塞，最后用瓶塞外胶封进行密封保护。
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传统包装：成本高、消耗大、污染环境
通常，传统包装流程为：在非无菌区域对抗生素瓶依次用自来水清
洗和纯化水清洗。
控干后，移入十万级控制区，用注射用水清洗，控干后，倒置在托架上，放入双开式灭菌柜中，在180℃下灭菌90分钟。
待温度降到40℃后，在百级区取出，装入药品，扣上经清洗、灭菌的翻口橡胶塞，在万级控制区封瓶塞外胶封。
事实上，上述包装方式在能源消耗、环境保护、生产成本上，尤其
是在药品的质量控制上存在诸多弊端。
一般表现为：
清洗用水量大如粗洗过程要消耗自来水，中洗过程要消耗纯化水，
精洗过程要消耗注射用水。
电消耗量大在制备不同等级的水时，要消耗电；清洗后的灭菌过程
消耗的电量尤其大；维持各不同等级的洁净环境所配置的空调净化系统也
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