埃索美拉唑钠盐(原料药)标准 USP MC - Esomeprazole Sodium - 2012-07-23
【药品名】埃索美拉唑
【药品名】埃索美拉唑【英文名】Esomeprazole【别名】埃索美拉唑；耐信；Nexium【剂型】片剂：20mg；40mg。
【药理作用】1.研究显示，耐信首过代谢减少，机体的内清除率降低，这将导致有更多的耐信滞留于血循环中，具有更高的曲线下面积(AUC)，使到达质子泵的数量增加，药物浓度更高。
就具有比奥美拉唑更好的作用。
2.同奥美拉唑一样，耐信到达壁细胞后，在分泌小管的酸性环境中转化为有活性的抑制剂次磺酰胺，结合到质子泵，表现出高度选择性的酸抑制效应。
重复给药后抑制效应增加，这与在治疗早期次磺酰胺和质子泵结合的时间过长可以产生累计效应有关，其中一些质子泵在给予下一个剂量时已经被抑制。
【药动学】本药口服后经小肠吸收进入血液，由于其弱碱性，迅速被吸收到胃壁细胞分泌小管的高酸环境中，与H结合，形成有活性的物质—次磺酰胺，埃索美拉唑达到最大血浆浓度的时间是1～2h。
单次用药的整体生物利用度为64%，重复给药后可达89%。
在平稳状态下健康个体其相对容积分布为0.22L/kg 体重，蛋白结合率为97%。
单次给药40mg后血浆消除半衰期为0.8h，每天重复给药时为1.2h，总血浆清除率在单次给药后约为17L/小时，重复给药时为9L/小时，两次给药间药物清除完全，无浓度积蓄现象。
因此，耐信的药动学具有时间和剂量的依赖关系。
耐信代谢主要是通过肝脏的CYP同工酶，CYP C和CYP A。
由于两个同工酶的光学选择性埃索美拉唑和R-异构体在它们之间的代谢比例显著不同，埃索美拉唑更多地经过CYP A途径，结果是埃索美拉唑比R-异构体和奥美拉唑有更低的体内清除率，尿中检测到的原药浓度小于1%，口服后80%以代谢产物形式从尿中排出，其余由粪便中排出。
R-奥美拉唑几乎由CYP C代谢。
耐信代谢后血浆中砜代谢物的水平要高于奥美拉唑代谢后的水平；R-异构体奥美拉唑的主要代谢产物为羟基代谢物的水平奥美拉唑组高于耐信组。
【适应症】1.胃食管反流性疾病(CER D) 糜烂性反流性食管炎，40mg/d，连服4～8周；治愈后20mg/d维持治疗防止复发。
埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展
埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展张小康;马昌翰;白洁;张大军【摘要】埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂,可长时间有效抑制胃酸的分泌,同时可在一定程度上保护胃黏膜,是治疗酸相关性疾病的首选药物,被广泛应用于治疗胃十二指肠溃疡、胃食管反流病、应激性溃疡和非甾体抗炎药不良反应的预防.同时发现埃索美拉唑还具有抗氧化、抗炎及抗肿瘤等多重药理活性.【期刊名称】《沈阳医学院学报》【年(卷),期】2016(018)001【总页数】4页(P51-54)【关键词】埃索美拉唑;质子泵抑制剂;消化系统疾病;抗肿瘤【作者】张小康;马昌翰;白洁;张大军【作者单位】沈阳医学院基础医学院临床医学专业2013级16班,辽宁沈阳110034;基础医学院临床医学专业2014级22班;基础医学院临床医学专业2012级9班;基础医学院化学教研室【正文语种】中文【中图分类】R975埃索美拉唑( esomeprazole)是奥美拉唑的S-异构体，也是( PPI)家族中第1个单一光学异构体，于2004年11月进入我国医保目录。
在众多PPI中，埃索美拉唑24 h内抑酸效果最为显著［1］。
同时，除了泌酸增加外，酸相关性疾病还可有其他发病机制，如由氧化应激、非甾体抗炎药( NSAID)以及幽门螺杆菌感染所造成的胃黏膜损伤等［2］，而埃索美拉唑被广泛应用于治疗和维持胃食管反流病、胃溃疡，以及与抗生素联合应用根除幽门螺旋杆菌。
有研究指出，埃索美拉唑在治疗酸相关性疾病时，除了发挥抑制胃酸分泌的作用外，可能还有抗氧化、抗炎等作用［3］。
可与肿瘤细胞膜上的质子泵——V型ATP酶结合并抑制其活性，使肿瘤细胞内H+积聚并减弱适于肿瘤细胞生长的酸性微环境，进而起到抗肿瘤的作用。
本文将埃索美拉唑的药理学、药代动力学和药效学特性，及其临床应用进行综述。
埃索美拉唑为胃壁PPI的特异性抑制剂，通过特异性靶向作用机制减少胃酸分泌;为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的低pH环境中浓集，转化为其活化形式次磺酰胺，然后通过二硫键与壁细胞H+-K+-ATP酶亚单位半胱氨酸残基上的巯基结合，使酶氧化失活，从而使壁细胞产生的H+不能被转运到胃腔，阻碍胃酸分泌的最后一步，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生较强的抑制作用，进而达到升高胃内pH值的治疗效果［4］。
注射用埃索美拉唑纳
注射用埃索美拉唑纳商品名称：耐信注射剂通用名称：埃索美拉唑钠英文名称：Esomeprazole Sodium适应症:作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。
本品通常应短期用药（不超过7天），一旦可能就应转为口服治疗。
规格:40mg（以埃索美拉唑计）用法用量:对于不能口服用药的患者，推荐每日1次注射本品20-40 mg。
反流性食管炎患者应使用40mg，每日1次；对于反流疾病的症状治疗应使用20mg，每日1次。
给药方法注射用药：40mg和20mg配制的溶液均应在至少3分钟以上的时间内静脉注射。
滴注用药：40mg和20mg配制的溶液均应在10-30分钟的时间内静脉滴注。
使用指导：注射液的制备是通过加入5mL的0.9％氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用。
滴注液的制备是通过将本品1支溶解至0.9％氯化钠溶液100 mL，供静脉使用。
配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液，应在12小时内使用，保存在30°C以下。
从微生物学的角度考虑最好立即使用。
配伍禁忌：配制溶液的降解对pH值的依赖性很强，因此药品必须按照使用指导应用。
本品只能溶于0.9％氯化钠中供静脉使用。
配制的溶液不应与其他药物混合或在同一输液装臵中合用。
不良反应:在埃索美拉唑口服或静脉给药的临床试验以及口服给药的上市后研究中，已确定或怀疑有下列不良反应。
这些反应按照发生次数分为以下几类(常见 - >1%，<10% ；偶见- >0.1%，<1% ；罕见 - >0.01%，<0.1% ；十分罕见 - <0.01%)。
眼睛：偶见视力模糊。
耳和迷路：偶见眩晕。
皮肤和皮下组织：偶见皮炎、瘙痒、皮疹、荨麻疹；罕见脱发、光过敏；十分罕见多形红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解(TEN)。
骨骼肌、结缔组织和骨骼：罕见关节痛、肌痛；十分罕见肌无力。
呼吸、胸、纵隔：罕见支气管痉挛。
埃索美拉唑镁usp34
© ２０１０ ＵＳＰＣ Ｏｆｆｉｃｉａｌ ５／１／１１ － ７／３１／１１ ＵＳＰ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ： Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ．．．
页码，Байду номын сангаас／７
prepared atomic absorption standard solution. [NOTE—Store the solution in a plastic bottle. ] Standard solution A: Transfer 10.0 mL of Standard stock solution to a 500-mL volumetric flask, add 50 mL of 1 N hydrochloric acid, and dilute with water to volume. Transfer 20.0 mL of this solution to a 200-mL volumetric flask, and dilute with water to volume. [NOTE —This solution contains 2 µg/mL of magnesium. ] Standard solution B: Combine 5.0 mL of Standard solution A and 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to 100.0 mL (0.1 µg/mL). Standard solution C: Combine 10.0 mL of Standard solution A and 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to 100.0 mL (0.2 µg/mL). Standard solution D: Combine 15.0 mL of Standard solution A and 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to 100.0 mL (0.3 µg/mL). Standard solution E: Combine 20.0 mL of Standard solution A and 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to 100.0 mL (0.4 µg/mL). Standard solution F: Combine 25.0 mL of Standard solution A and 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to 100.0 mL (0.5 µg/mL). [NOTE— Concentrations of the Standard solutions and the Sample solution may be modified to fit the linear or working range of the instrument. When using instruments with a linear calibration graph, the number of Standard solutions can be reduced. ] Blank solution: Transfer 4.0 mL of Lanthanum solution to a 100-mL volumetric flask, and dilute with water to volume. Sample solution: Transfer 250 mg of Esomeprazole Magnesium to a 100-mL volumetric flask, add 20 mL of 1 N hydrochloric acid, swirl until dissolved, and dilute with water to volume. Allow to stand for 30 min. Transfer 10.0 mL of this solution to a 200-mL volumetric flask, and dilute with water to volume. Transfer 10.0 mL of the solution to another 100 -mL volumetric flask, add 4.0 mL of Lanthanum solution , and dilute with water to volume. Spectrometric conditions (See Spectrophotometry and Light-Scattering 851 .) Mode: Atomic absorption spectrophotometer Flame: Air–acetylene Analytical wavelength: 285.2 nm Analysis Samples: Standard solution B, Standard solution C, Standard solution D, Standard solution E , Standard solution F, Blank solution , and Sample solution Determine the concentration, C s , in µg/mL, of magnesium in the Sample solution using the calibration graph. Calculate the percentage of magnesium in the portion of Esomeprazole Magnesium taken:
耐信针(片)
埃索美拉唑一、基本信息1.项目名称：埃索美拉唑钠原料药及注射剂，埃索美拉唑镁原料药及肠溶片英文名称：Esomeprazole Magnesium/ Esomeprazole Sodium商品名称：Nexium耐信(阿斯利康)化学名称：双-S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁三水合物分子式：C34H36MgN6O6S2•3H2O分子量：767.152.剂型：钠盐：原料药/粉针；镁盐：原料/肠溶片3.注册分类：钠盐：化药6+6；镁盐：化药3+64.规格：肠溶片20mg/40mg，粉针40mg5.性状：埃索美拉唑镁肠溶片内含埃索美拉唑肠溶颗粒(MUPS)20mg：浅粉红色，椭圆双凸形薄膜衣片40mg：粉红色，椭圆双凸形薄膜衣片6.适应症：胃食管反流性疾病(GERD)，糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发7.用法用量：糜烂性反流性食管炎的治疗：40 mg，每日1次，连服4周。
对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗4周。
已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗：20 mg，每日1次。
胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制：没有食管炎的患者：20 mg，每日1次。
如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。
一旦症状消除，随后的症状控制可采用按需疗法，即需要时口服20 mg，每日1次。
与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌：并且愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡、预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发：埃索美拉唑镁肠溶片20 mg +阿莫西林1 g +克拉霉素500 mg，每日2次，共7天。
药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。
对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中(不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解)，搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。
注射用埃索美拉唑钠最新标准USP-MC Esomeprazole for Injection 2012.07.24
Esomeprazole for Injection
For Comment Version 0.2
DEFINITION Esomeprazole for Injection contains an amount of esomeprazole sodium (C17H19N3NaO3S) equivalent to NLT 95.0% and NMT 105.0% of the labeled amount of esomeprazole (C17H19N3O3S).
rU = response of each impurity in the Sample solution rS = response of each appropriate USP Impurity RS from the Standard solution. [Note—If no USP Impurity RSs are available, use the response of esomeprazole.] CS = concentration of standard material in the Standard solution esomeprazole sodium in the Sample solution CU = nominal concentration of esomeprazole sodium in the Sample solution Acceptance criteria Any individual impurity: NMT 0.2%
Analysis Samples: Standard solution and Sample solution Calculate the percentage of the labeled amount of esomeprazole (C17H19N3O3S) in the Sample solution:
埃索美拉唑
埃索美拉唑与手性药物的研究与应用前景来源：INTERNET整理：王丽萍2005-7-8中华医药杂志2005年第5卷第5期摘要: Omeprazole，即奥美拉唑，化学结构为5-甲氧基-2-［［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）甲基］亚砜］-1H-苯骈咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），目前已在65个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。
由于OPZ抑酸作用强，治愈率高......埃索美拉唑，即esomeprazole，商品名Nexiumò（中文译“耐信”），是由瑞典Astr aZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第异构体质子泵抑制剂（I-PPI）由于其疗效显著且用药量低，自2000年问世以来，已创下了全球销售额突破10亿美元的惊人记录。
面对如此骄人的成绩，人们不禁要问:是什么使得es-omeprazole有如此神奇的魔力，一枝独秀地傲然于世界医药市场?究其出身，esomeprazole是从meprazole（OPZ）而来。
Omeprazole，即奥美拉唑，化学结构为5-甲氧基-2-［［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）甲基］亚砜］-1H-苯骈咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），目已在65个国家获准用于治疗各与胃酸有关的疾病。
由于OPZ抑酸作用强，治愈率高、治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎的重要药物，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了十亿美元的年销售记录，同时也极地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。
可是，OPZ分子中具有一个不对称的手性硫原子，存在两个光学异构体，（S）-构型和（R）-构型异构体，两种构型均具有药理活性，在代谢上表现为立体选择性（见图1）。
埃索美拉唑钠CTD申报资料
CD E
2
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1 化学反应式：
CD E
3
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2.2 工艺流程图：
优菲拉唑 避光 氮气保护 H2O
甲苯 (2R,3R)-1,1,4,4,四苯基丁四醇 钛酸四异丙酯
CO2
pH=7.3-7.8
CD E
1
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 生产商名称：连云港润众制药有限公司 注 册 地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 电 传 编：222069 话：0518-86075959 真：0518-86075958
生产 地 址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 电 传 编：222069 话：0518-86075959 真：0518-86075958
4
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
物料 甲苯 优菲拉唑 (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇 钛酸四异丙酯 N,N-二异丙基乙胺 异丙苯基过氧化氢 甲醇钾
分子量 329.4 426.5 284.2 129.2 152.2 70.1
投料量（Kg） 摩尔量 5.2 1.5 Y Z 0.044 X 0.383 4.55mol ymol zmol 0.34mol xmol 5.46mol
埃索美拉 唑 N,N-二异 丙基乙胺 乙醇 氢氧化钠 异丙苯基 过氧化氢 HPLC监测 甲醇钾/ 甲醇 埃索美拉 唑钾盐 甲醇
活性炭
过滤
浓缩 乙酸乙酯
CD E
合ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ埃索 美拉唑钾 盐
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Acceptance criteria of the impurity, in an appropriate diluent Sample solution: Esomeprazole Sodium in an appropriate diluent Analytical system: Use a procedure validated as described in MC general chapter Assessing Validation Parameters for Reference and Acceptable Procedures <10>.
ASSAY • Procedure
Solution A: 10 mM ammonium acetate in water. Adjust with ammonium hydroxide solution to a pH of 7.0. Solution B: Methanol and acetonitrile (1:1) Mobile phase: See Table 1.
IMPURITIES • Residue on Ignition <281>: NMT 0.1% • Elemental Impurities <232>: Proceed as directed in the chapter. • Residual Solvents <467>: Proceed as directed in the chapter. • Organic Impurities
5-Methoxy-2-[(R)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole.
REFERENCE PROCEDURES (This section provides detailed descriptions of procedures that may be used for the evaluation of the material under test. These procedures have been fully validated, and the data is available on the MC website.)
Published on USP Medicines Compendium (https://)
Esomeprazole Sodium For Comment Version 0.2
C17H19N3NaO3S
368.41
1H-Benzimidazole, 5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-, sodium salt; 5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole, sodium salt [161796-78-7].
Result = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = response of each impurity from the Sample solution rS = response of each USP Impurity RS from the Standard solution. [Note—If no USP Impurity RSs are available, use the response of esomeprazole.] CS = concentration of standard material in the Standard solution CU = concentration of Esomeprazole Sodium in the Sample solution Acceptance criteria R-Omeprazole: NMT 0.10% Any individual impurity: NMT 0.10% Total impurities: NMT 2.0%
SPECIFIC TESTS • Water Determination, Method I <921>
Acceptance criteria: 6.0%–8.0%
ADDITIONAL REQUIREMENTS • Reference Standards <11>
USP Esomeprazole CRM USP Omeprazole Impurity A RS
Omeprazole N-oxide, 4-methoxy-2-[[(RS)-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulphinyl]methyl]-3,5-dimethylpyridine 1-oxide. USP Omeprazole Impurity F RS
1,3-Dimethyl-8-methoxy-12-thioxopyrido[1’,2’:3,4] imidazo[1,2-a] benzimidazol-2(12H)-one. USP Omeprazole Impurity G RS
Precision: Meets the requirements Accuracy: Meets the requirements Specificity: Meets the requirements Range: Meets the requirements Analysis
Samples: Standard solution and Sample solution Calculate the percentage of esomeprazole sodium (C17H19N3NaO3S) in the Sample solution:
DEFINITION Esomeprazole Sodium contains NLT 98.0% and NMT 102.0% of esomeprazole sodium (C17H19N3NaO3S), calculated on the dried basis.
IDENTIFICATION • A. Infrared Absorption <197K> • B. Identification Tests—General, Sodium <191>
Omeprazole sulfone, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfonyl]-1H-benzimidazole. USP Omeprazole Impurity B RS
5-Methoxy-2-1H-benzimidazol-2-thiol. USP Omeprazole Impurity E RS
Time (min) 0 30 35 45 47 50
Table 1
Solution A (%) 60 45 30 30 60 60
Solution B (%) 40 55 70 70 40 40
System suitability solution: 0.01 mg/mL each of USP Esomeprazole Sodium CRM and USP Omeprazole Impurity A RS in methanol Standard solution: 0.2 mg/mL of USP Esomeprazole Sodium CRM in methanol Sample solution: 0.2 mg/mL of Esomeprazole Sodium in methanol Chromatographic system
Esomeprazole sodium is a white to almost white, crystalline powder. It is soluble in water and methylene chloride; freely soluble in ethanol.
Performance-Based Monograph (Contains tests, procedures, and acceptance criteria for the material under test. It also includes the criteria-based procedures necessary to demonstrate that an Acceptable Procedure is equivalent to the Reference Procedures.)
System performance requirements Precision: Meets the requirements Accuracy: Meets the requirements Ruggedness: Meets the requirements Specificity: Meets the requirements Analysis Samples: Standard solution and Sample solution Calculate the percentage of each impurity in the Sample solution:
1,3-Dimethyl-9-methoxy-12-thioxopyrido[1’,2’:3,4] imidazo[1,2-a] benzimidazol-2(12H)-one. USP Omeprazole Impurity I RS