溶血性贫血

中间型α地中海贫血


α0和α+地贫的双重杂合子状态,3个α珠蛋白基因 缺失或缺陷。 患者仅能合成少量α链,其多余的β链即合成 HbH(β4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不 稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形 成包涵体，又称血红蛋白H病。
中间型α地中海贫血


患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现 贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄 较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。 合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物 等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血 危象。

轻型β地中海贫血外周血象(x100)
轻型β地中海贫血外周血象(x1000)
(2)中间型β地中海贫血的分子与临床


双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重 杂合子状态， 病理生理改变介于重型和轻型之间。
(2)中间型β地中海贫血的分子与临床


幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型 之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可 有可无，骨骼改变较轻。 实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变如重型， 红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40～ 0.80， HbA2含量正常或增高。


病因和发病机制


正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链， 即α、β、γ和δ。形成三种血红蛋白，即 HbA(α2β2), HbA2 (α2δ2) 和 HbF（α2γ2） 当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后， 珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫 血。
β地中海贫血


β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节 （11p1.2） 染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯 合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂 合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合 子。


“溶血危象”: 常因感染、劳累或情绪紧张等因 素诱发, 贫血和黄疸突然加重，伴有发热、寒 战、呕吐，脾肿大显著并有疼痛。 “再生障碍危象”：以红系造血受抑为主的骨 髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有 不同程度的白细胞和血小板减少。呈自限性过 程，持续数天或1～2周缓解。
实验室检查

外周血象 贫血；网织红细胞升高；MCV和MCH多正 常，MCHC可增加；白细胞及血小板多正常。 外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区 消失的球形红细胞增多，是本病的特征，约占 红细胞数的0.2~0.4。
铁螯合剂 去铁胺(deferoxamine)
规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评 估，于SF＞1000μg /L，开始应用铁螯合剂。 去铁胺每日25～50mg/kg，每晚1次连续皮下注射 12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周 5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可 致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听 觉减退。 维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排 铁的作用，剂量为200mg/日。
重型β地中海贫血的外周血象
(1)重型β地中海贫血的分子与临床
骨髓象 : 红细胞系统增生明显活跃，以中、 晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血 相同。
重型β地中海贫血骨髓象(x100)
重型β地中海贫血骨髓象(x1000)
(1)重型β地中海贫血的分子与临床
红细胞渗透脆性明显减低。 HbF含量明显增高，大多＞0.40，这是诊断 重型β地贫的重要依据。 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽， 在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～ 40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎 儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、 胸水。胎盘巨大且质脆。 实验室检查： 外周血成熟红细胞形态改变如重 型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。 血红蛋白中几乎全是Hb Bart’s或同时有少量 HbH，无HbA、HbA2和HbF。
氧化性药物（如伯氨喹啉） 发病机制
G-6-PD缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷 （NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型 谷胱甘肽（GSH），当氧化性药物作用于红细 胞膜蛋白和酶蛋白的巯基时，即刻破坏了红细 胞膜的完整性。NADPH减少后，使高铁血红蛋 白（MH b）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增 加致红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体 （Heinz body）形成明显增加，红细胞膜变硬， 通过脾脏时被破坏，导致溶血。
(2)轻型β地中海贫血的分子与临床



杂合子状态 β链的合成仅轻度减少。 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。 病程经过良好，能存活至老年。
(2)轻型β地中海贫血的分子与临床
实验室检查： 成熟红细胞有轻度形态改变; 红 细胞渗透脆性正常或减低; 血红蛋白电泳显示 HbA2含量增高(0.035～0.060)，这是本型的特 点。HbF含量正常。



(1)重型β地中海贫血的分子与临床
当并发含铁血黄素沉着症时，心肌、肝、胰腺、 脑垂体等出现相应的症状，其中最严重的是心 力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。 本病如不治疗，多于5岁前死亡。


(1)重型β地中海贫血的分子与临床
外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞 大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、 碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多 染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常 或增高。
实验室检查
红细胞G-6-PD活性测定 特异性的直接诊断方法， 正常值随测定方法而不同： 世界卫生组织（WHO）推荐的Zinkham 法:12.1±2.09IU/gHb。 国际血液学标准化委员会（SICSH）推荐的 Clock与Mclean法: 8.34±1.59IU/gHb。 NBT定量法 :13.1～30.0BNT单位。 G-6-PD /6-PGD比值测定 :成人1.0～1.67， 脐带血1.1～2.3，低于此值为G6PD缺乏。
重型α地中海贫血


α0地贫的纯合子状态,4个α珠蛋白基因均缺失或 缺陷，以致完全无α链生成。 含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。 患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(Hb Bart’s)。 Hb Bart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而 引起胎儿水肿综合征。
重型α地中海贫血

β地中海贫血的临床类型


重型 轻型 中间型
(1)重型β地中海贫血的分子与临床

纯合子或双重杂合子状态。 β链生成完全或几乎完全受到抑制,含有β链的 HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结 合而成为HbF(α2γ2)。
(1)重型β地中海贫血的分子与临床
生后3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血， 面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄 疸，症状随年龄增长而日益明显。 特殊面容:头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌 陷，两眼距增宽。于1岁后逐渐出现。 患儿常并发支气管炎或肺炎
预防



G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏 症的普查 已知为G-6-PDu缺乏者应避免进食蚕豆及其制 品，忌服有氧化作用的药物 加强对各种感染的预防
三 地中海贫血
遗传性溶血性贫血的一组疾病 共同特点:珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋 白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋白的 组成成分改变
治疗


防治感染，避免劳累和情绪紧张 新生儿黄疸要积极治疗 输注红细胞 根据贫血程度决定要否输 注 脾切除或大部分脾栓塞 对常染色体显性遗 传病例能明显减轻症状，但不能根除先天缺陷。 手术一般于5岁以后进行
二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症


伴性不完全显性红细胞酶缺陷病。 G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）
α地中海贫血的临床分型



静止型 轻型 中间型 重型
α地中海贫血的临床分型 与分子机制
静止型α地中海贫血


α+地贫杂合子胞形态正常，出生时脐带血 中Hb Bart’s 含量为0.01～0.02，但3个月后即 消失。
溶血性贫血
一、遗传性球形红细胞增多症 二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏症 三、地中海贫血
一、遗传性球形红细胞增多症
病因和发病机制


常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。 红细胞膜蛋白的基因突变：膜骨架蛋白（膜收 缩蛋白，锚蛋白）单独或联合缺陷。 病理生理：①红细胞膜双层脂质不稳定以出芽 形式形成囊状而丢失，红细胞变成球形；②红 细胞膜阳离子通透增加，致细胞内钙离子浓度 升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷 酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血 红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。
治疗


轻型地贫无需特殊治疗。 中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法 给予治疗。

适当补充叶酸和维生素E 输血和去铁治疗 脾切除 造血干细胞移植 基因活化治疗
输血和去铁治疗 是重型地贫的主要治疗方法

红细胞输注 先反复输注浓缩红细胞，使患儿 血红蛋白含量达120～150 g/L；然后每隔2～4 周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白 含量维持在90～105g/L以上。
α地中海贫血




α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端 （16p13.3）。 每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体 共有4个α珠蛋白基因。 一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链 的合成部分受抑制，称为α+地贫。 每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则 无α链合成，称为α0地贫。
球形红细胞
实验室检查



红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透 脆性增加，0.5%～0.75%盐水开始溶血， 0.40%完全溶血。24小时孵育脆性试验则 100%病例阳性。 溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋 白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。 红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP 可以纠正。 骨髓象示红细胞系统明显增生，但有核红细胞 形态无异常。