第五章 药物的代谢

肝脏的功能：
• （1）代谢功能
• （2）胆汁生成和排泄功能 • （3）解毒作用 • （4）血液凝固功能 • （5）免疫功能 • （6）其他功能
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Drug Metabolism Site
肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： • （1）粗面内质网 ：蛋白质合成
• （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)
存在部位
参与的代谢反应
混合功能氧化酶 肝内质网（微粒体 大多数药物的氧化、还原反 系 酶） 应
醇脱氢酶
肝、肠细胞浆
醇氧化反应
各种内源性胺类如儿茶酚胺 肝、肾、肠和神经 单胺氧化酶 5-羟色胺及外源性胺如酪胺 细胞中线粒体 等氧化脱胺生成醛 肝、血浆及其他组 酯酶和酰胺酶 酯、硫酯和酰胺的水解 织 葡萄糖醛酸转移 肝内质网（微粒体 葡萄糖醛酸结合反应 酶 酶）
特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，
酶的活性可被诱导或抑制
• RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ +
H2O
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Drug Metabolism enzyme
• 微粒体混合功能氧化酶系统 • （Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、 NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、 NADPH, O2。
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CYP450 的命名：
•根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱 导性，各种同工酶可被分为不同的家族 •40% 以上相同序列为一族，CYP1，2，3; •55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E 如CYP2D。 •每个亚族单个形式的CYP酶， CYP2D6.
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对于外源性物质代谢有重要意义:
• 酰肼的水解
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三、水解
类型
酯水解 酰胺水解 酰肼水解
反应式
R-COOR’ R-COOH + R’OH R-CONH2 RCOOH + NH3 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
例子
普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
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普鲁卡因胺
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II 相反应（phase II ）：
O
氯丙嗪
CH3
CH3
S
S
N N
CI CH3
N N H
CI CH3
CH3
12
NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5
非那西丁
OH
扑热息痛
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O N H
O NH2 N H N O N O H2 N H N O N H COOH COOH
N
N
N H
CH3
CH3 O
H3 C
N H
H N O
CH3
• 异烟肼体内主要代谢途径
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二、还原
类型 偶氮还原 硝基还原 反应式 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 R-NO R-NH-OH RNH2
羰基还原
双键还原
R-CHO R-CH2-OH
R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH
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N2H H2N N N SO2NH2
NH2 H2N + NH2
NH2
百浪多息
SO2NH2
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代谢的临床意义
• 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 • 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 • 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 • 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分
• 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
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Ⅱ Drug Metabolism Enzyme and Site 一、 Drug Metabolism enzyme
微粒体酶系 肝脏
药物代谢酶
非微粒体酶系 肝脏、血液 其它组织
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(一) 微粒体药物代谢酶系 • 存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、 肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。 • 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
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40
三、 水解反应（Hydrolysis）
• 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱 酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸 和醇。
• 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也
受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经
肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
利多卡因
脂肪链羟基化
H N O N H
O C2H5 CH (CH2) 2 CH3 O CH3 O
H N N H
O C2H5 CH CH2 CH CH3 O CH3 OH
戊巴比妥
环氧化
苯并芘
O
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N-去烷基化
Cl
CH3 O N N Cl
H N N
O
+ HCHO
安定
H N H3C O O
O-去烷基
CH3 HO
嘌呤氧化
CH3 N O
O
O
H N O N H
茶碱
N N CH3
R-CH2NH2→R-CHO + NH3
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单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸）
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还原反应（ Reduction）
•羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮 脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） •偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） •硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）
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Drug Metabolism enzyme
细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)： 分子量 45 000-55 000 Da 1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催 化药物代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。 Isoenzyme --生物体内催化相 同反应而分子结构 不同的酶
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二、 Drug Metabolism Site
• 代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些
代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 • 常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇 脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各 种功能基的转移酶
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Drug Metabolism Site
I. Introduction
II. Drug Metabolism Enzyme & Site
III. First Pass Effect & Hepatic Extraction
IV. Metabolism Reaction
V. Effects on Drug Metabolism
VI. Drug Metabolism & Preparation Design
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• 酒精在人体内的分解代谢主要靠两种酶：一种是 乙醇脱氢酶，另一种是乙醛脱氢酶。
• 乙醇脱氢酶能使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢 酶则能把乙醛分解为二氧化碳和水。人体内若是 具备这两种酶，就能较快地分解酒精，中枢神经 就较少受到酒精的作用。 • 在人体中，都存在乙醇脱氢酶，而且大部分人数 量基本是相等的。但缺少乙醛脱氢酶的人就比较 多。这种酶的缺少，使酒精不能被完全分解为水 和二氧化碳，而是以乙醛继续留在体内。
糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢
胆汁合成
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第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物
代谢
生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质 结合物
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氧化、还原、水解引入 或脱去基团(-OH、CH3、-NH2、-SH)
VII.Study Technique（了解）
4
I. Introduction
1. 概念：
Drug metabolism Biotransformation
5
Drug metabolism
• 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液
环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药
物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。
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NH2
NH2
+
H2O
+ HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl
COOHCH2CH2N(C2H5)2HCl
N2H H2N N N
COOH
盐酸普鲁卡因
SO2NH2
百浪多息
H2N
NH2 + NH2
NH2
SO2NH2 11
O S S S
N N CH3 HO
CI CH3
N N
CI CH3
N N
CI CH3
第五章 药物代谢
drug metabolism
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组织器官
Free
Bound
吸收 结合型药
游离型药
排泄
生物转化
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本章要求
• 掌握药物代谢的意义、主要途径及过程。
• 熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性 质和代谢类型。 • 掌握影响药物代谢的因素。
• 了解运用药物代谢性质进行药物设计的方 法。
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Chapter 5 Drug Metabolism
Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-CH2-OH RCHO RCOOH