第五章 药物代谢
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第五讲药物代谢
起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、竹桃霉素及其他 康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
第5章药物的代谢
• 是产生耐受性的主要原因
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
药物代谢动力学非线性(第五章)
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
生物药剂学第五章 药物的代谢
（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物 青霉素G 氨苄青霉素 甲氧苄青霉素 羧苄青霉素 卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因 局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因 局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃， 或由氢原子取代：
氟烷 麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还 原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化； 若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱 氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：
生物药剂学与药代动力学：第五章 药物排泄
第五章 药 物 排 泄Excretion of Drug该文档是极速PDF 编辑器生成，如果想去掉该提示,请访问并下载：http:///药物消除 Drug Elimination n⏹ 药物消除包括:1. 药物代谢－－Metabolism predominantly in the liver and kidney.2. 药物排泄－－Excretion of unchanged drug or its metabolite predominantly by kidney.2²✧ 药物排泄:体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
n⏹ 药物消除过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。
排泄途径Ø 肾脏排泄 （Renal excretion）Ø 非肾脏排泄（Non-renal excretion）l● 胆汁（Biliary system）l● 乳汁（Milk）l● 肺（Lungs）l● 肠道（Intestine）l● 唾液（Salivary glands）l● 皮肤（汗腺）（Sweat glands）第一节 药物的肾排泄一、肾结构与基本功能 （renal structure and function) (一) 肾结构n⏹ 肾血流量：心输出量的20~25%n⏹ 肾单位：肾小体 （肾小球、鲍曼囊）肾小管 （近曲小管、髓绊、远曲小管、集合管）(二) 肾单位的基本功能n⏹ 滤过功能：（glomerular filtration）毛细血管压较高，微孔较大，除血细胞和蛋白外，一般物质都可滤过；单向。
n⏹ 心输出量的20~25%，每天流过肾的血液1700~1800L，肾小球滤过170~180L，即肾小球滤过率为120~130ml/min；n⏹ 人体每天的尿量1.5Ln 重吸收功能：（tubular reabsorption）近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。
临床药物代谢动力学药动学的模型(第五章)
4.负荷剂量：
同时快速静脉注射和静脉滴注给药 为了尽快达到目标浓度，先静脉注 射一个负荷剂量，使血药浓度一开始就达到稳态浓度，继之恒速静脉滴注， 则：
Xload Css V k0 V k0
Vdk
k
c civ civgtt e X 0 Kt k 0 (1 eKt )
四、药动学参数
案例分析
假如：药物的V=9.20L，CL=4.74L/h，那么机体每小时 可将表观分布容积中的4.74L内的药物清除体外 请问：是否意味着在不到2h时间内就将药物全部清除？
五、常见房室模型特征及参数求算
一室模型
二室模型
静脉注射给药 静脉滴注给药 多剂量给药 血管外给药
Vd
Vdk
Css eKt Css Css eKt Css
2. 一室静脉滴注给药
3. 一室血管外给药
1）模型的建立与特征
1.当t=0，Xa=FX0，X=0 2.药物吸收速率与吸收部位的药量成正比 3.药物的消除速率与当时体内药量的一次方成正比
3. 一室血管外给药
2）体内药量（浓度）与时间关系
1. 基本参数K和CO：最小二乘法 回归拟合
t /h C /mg/ml LogC
0.5 3.5 0.544
1 5.8 0.753
…… …… ……
1.一室静脉注射给药
3）药动学参数的计算
2. 表观分布容积（ Vd ）：
注意：
Vd X X 0
C
C0
一般情况下，成人的V值多在数升到数百升之间，为什么地高辛V有700L？ 与哪些因素有关，有何临床意义？
三、药物转运速度过程
(一)、一级速度过程(first order processes)
第五章 药物的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一药物代谢酶系统 1.肝微粒体代谢酶系统――氧化酶系
又称为肝微粒体混合功能氧化酶系。
参与氧化：Cytochrome P450
CYP人类由1、2、3亚酶系组成，即CYP1、 CYP2、CYP3
每个亚酶系统又可分为A、B、C、D、E五 个子酶单位――每个子酶系统又用阿拉伯数 字来标明单个的酶。
溶液剂、混悬剂、散剂、片剂、缓释片来自、胶囊三、药物的光学异构性对药物代谢的影响
普萘洛尔： • 蛋白结合不同：白蛋白结合时 右旋>左旋
酸性糖蛋白结合时 左旋>右旋
• 受不同的代谢酶作用： 左旋体：氧化 右旋体：偶联
四、酶诱导作用和抑制作用（药物的相互作用） 诱导剂：促进代谢的物质，一般使药理效应下 降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效 应。如苯巴比妥。 抑制剂：抑制代谢的物质，增加药理作用，增 加毒副作用，如氯霉素。
五、生理因素对药物代谢的影响 性别、年龄、种族和个体、饮食。
第五节、药物代谢与制剂设计
1.前体药物制剂：酞氨苄青霉素 2.代谢饱和与制剂：左旋多巴肠溶泡腾片
3.药酶抑制剂与制剂：
胰岛素+抑肽酶 左旋多巴＋脱羧酶抑制剂（甲基多巴肼或盐酸羟苄丝肼）
本章要求
1.掌握药物代谢的主要途径、部位与过程 2.掌握影响药物代谢的因素 3.熟悉主要的药物代谢酶—混合功能氧化酶的 性质和代谢条件 4.熟悉代谢反应类型 5.熟悉运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方 法
如：酶
底物
CYP1A2 咖啡因、茶碱
CYP3A3~5 硝苯地平、环孢菌素
CYP2D6 异喹呱、美多心安
2.非微粒体酶 细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛 脱氢酶等。
《药物的代谢》课件
详细描述
二相代谢酶系是一类能够催化药物进行结合反应的酶，如葡萄糖醛酸转移酶、氨基酸转运酶等。这些酶能够将药 物与葡萄糖醛酸、氨基酸等物质结合，使药物转化为更易排泄的物质，从而降低药物在体内的浓度和活性。
03
药物代谢的过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的第一步。
药物代谢的重要性
药物代谢有助于将药物转化为水 溶性物质，使其易于排出体外， 从而降低药物在体内的浓度和毒
性。
通过药物代谢，可以改变药物的 性质和作用强度，使其更适合治
疗需要。
药物代谢对于药物的疗效和安全 性至关重要，不当的药物代谢可 能导致药物失效或产生不良反应
。
药物代谢的分类
01
02
03
一级代谢
一相代谢酶系
总结词
一相代谢酶系主要参与药物的氧化、还原和水解反应。
详细描述
一相代谢酶系是一类能够催化药物进行氧化、还原和水解反应的酶，如细胞色素 P450酶系、醇脱氢酶等。这些酶在药物代谢中起到重要作用，能够将药物转化 为水溶性较高的代谢物，便于排泄。
二相代谢酶系
总结词
二相代谢酶系主要参与药物的结合反应，将药物转化为更易排泄的物质。
高纤维饮食可能影响药物的吸收和代谢。
05
药物代谢的研究方法
体内研究方法
体内药代动力学研究
通过给动物或人体注射药物，测定不同时间点的药物浓度，计算 药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
体内代谢产物研究
通过分析动物或人体内的代谢产物，了解药物在体内的代谢过程和 代谢产物的性质。
体内组织分布研究
通过测定药物在动物或人体不同组织中的浓度，了解药物在体内的 分布情况。
二相代谢酶系是一类能够催化药物进行结合反应的酶，如葡萄糖醛酸转移酶、氨基酸转运酶等。这些酶能够将药 物与葡萄糖醛酸、氨基酸等物质结合，使药物转化为更易排泄的物质，从而降低药物在体内的浓度和活性。
03
药物代谢的过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的第一步。
药物代谢的重要性
药物代谢有助于将药物转化为水 溶性物质，使其易于排出体外， 从而降低药物在体内的浓度和毒
性。
通过药物代谢，可以改变药物的 性质和作用强度，使其更适合治
疗需要。
药物代谢对于药物的疗效和安全 性至关重要，不当的药物代谢可 能导致药物失效或产生不良反应
。
药物代谢的分类
01
02
03
一级代谢
一相代谢酶系
总结词
一相代谢酶系主要参与药物的氧化、还原和水解反应。
详细描述
一相代谢酶系是一类能够催化药物进行氧化、还原和水解反应的酶，如细胞色素 P450酶系、醇脱氢酶等。这些酶在药物代谢中起到重要作用，能够将药物转化 为水溶性较高的代谢物，便于排泄。
二相代谢酶系
总结词
二相代谢酶系主要参与药物的结合反应，将药物转化为更易排泄的物质。
高纤维饮食可能影响药物的吸收和代谢。
05
药物代谢的研究方法
体内研究方法
体内药代动力学研究
通过给动物或人体注射药物，测定不同时间点的药物浓度，计算 药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
体内代谢产物研究
通过分析动物或人体内的代谢产物，了解药物在体内的代谢过程和 代谢产物的性质。
体内组织分布研究
通过测定药物在动物或人体不同组织中的浓度，了解药物在体内的 分布情况。
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老年和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均累积尿排泄率
（四）性别与妊娠
• 药物代谢存在一定性别差异，但没年龄差异显 著；人体代谢性别差异不如动物明显。 • 大鼠体内参与药物代谢P450酶存在明显性别差异， 如CYP2A2、CYP2C11、CYP2C13和CYP3A2为雄性 大鼠所特有，而CYP2C12为雌性大鼠所特有。
• 首过效可使疗效上升（可能）、中毒（可能）
• 普萘洛尔：代谢物有效，口服疗效高于静注。
(二) 给药剂量
• 机体对药物代谢能力取决于体内各种药酶活力和数量。 注意：剂量过大时出现中毒反应。 • 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。 • 硫酸结合和甘氨酸结合代谢反应常在很小剂量可饱和。 • 水杨酰胺：葡萄糖醛酸、硫酸结合。
• 药物代谢反映了机体对外来药物的处置能力；药物 体内消除的主要方式之一。
第一节
概
述
脂溶性降低， 水溶性增加， 更容易排泄。
变化 方向
化学 结构 变化
变化 结果
影响体内活性 成分浓度以及 持续时间
二、代谢的临床意义 • 1. 代谢使药物失去活性
• 多数药物经代谢后失活，失去治疗活性。 • 如:去甲肾上腺素、氯霉素体内代谢后失活； • 普鲁卡因水解后迅速失活；
二、还原反应 • （一） CYP参与的还原反应
• 1. 脱卤还原反应
• 2. 硝基还原反应
• （二） 醛酮还原酶参与的还原反应
• 多种内源性物质为其还原底物
三、水解反应
• （一） 酯类药物 • （二） 酰胺类药物 • （三） 芳烃类药物 • （四） 烯烃类药物 • （五） 肽类药物
类型 酯水解
反
• 肝清除率（CLh）：指单位时间内有多少体积血 浆中所含药物被肝脏清除掉。 • 单位：ml/min或L/h。 • 影响因素：肝血流量、肝内在清除率、蛋白结合率
第四节 影响药物代谢的因素
Factors Affecting Drug Metabolism • 案例3 卡马西平单次口服给药，消除半衰期为25～65h，
药是由CYP3A4 催化代谢？
⑵
为何与咪唑类药物合用生物利用
度提高？
• 肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内
后主要在肝脏进行生物转化。
• 参与药物代谢反应的酶：
• 微粒体酶系列（主存在于肝脏）
•
非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织）
一、氧化酶及其组织分布
• （一）细胞色素P450酶---CYP • 混合功能氧化酶和单加氧酶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
雌雄大鼠灌服25 mg/kg盐酸雷诺嗪后的血药浓度-时间曲线 （*P<0.05）
• 利多卡因在女性体内半衰期比男性长；
• 阿司匹林和利福平在女性体内血药浓度高于男性
• 普萘洛尔、利眠宁和地西泮在女性体内清除率低，
因为女性在月经周期、怀孕和哺乳期能改变药物
吸收、分布和清除，药动学行为表现出性别差异 。
非微粒体酶系
• 除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧
化、还原、水解（酰胺键除外）反应。
• 通常结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、
水溶性较大的药物由本酶系代谢。
药物代谢的部位
• 1.主要部位：肝 脏
• 2.其他部位：胃肠道、血浆、肺、皮肤、肾、 • 鼻粘膜、脑等。
• 为何说胃肠道是药物进行肝脏外代谢主要部位？
第五章
药物代谢
药 剂 学 教 研 室
主
1
2 3 4 5 6
概
要
述
内
容
药物代谢酶及其组织分布 药物代谢反应的类型 影响药物代谢的因素 药物代谢的研究方法 药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙
述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经 CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具 抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml， 有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上 腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主 经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者代
第一节 一、定义 metabolism
概
述
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液
环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称
之为代谢/生物转化。
第一节
概
述
• 药物进入机体后主要以两种方式消除：
• 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外；
• 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式
•
随粪便和尿液排出体外。
应
式
例
子
R-COOR′→R-COOH+R′OH
普鲁卡因，哌替啶 水杨酰胺，普鲁卡因胺
酰胺水解 R-CONH2→RCOOH+NH3
酰肼水解 R-CONHNH2→RCOOH+NH2NH2
腈水解 R-CN→RCOOH+NH3
异烟肼，苯酰肼
四、结合反应
• （一） 甲基化结合反应
• （二） 硫酸化结合反应
• （三） 葡萄糖醛酸结合反应
• （3）代谢与药效
• （二）个体差异与种族差异
• 异烟肼，琥珀酰胆碱
（三）年龄
• 儿童和老年人药物代谢能力明显低于成年人 • 儿童处于机体生长发育期，肝脏尚未发育完全， 肝药酶含量和活性较低，药物在体内代谢消除受
影响，可能出现毒副作用。
• 新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，服用氯霉素
可导致灰婴综合症。
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血药浓度
(三) 剂型
• 剂型影响：相同给药途径下描述，由于吸收速 度、程度存在差异造成。 • 如口服给药：溶液剂、混悬剂、颗粒剂、片剂 等，由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
• 药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶 影响体现，是药物相互作用的一个组成部分。 • 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所
•
磺胺类药物经乙酰化之后无活性。
• 2. 代谢使药物降低活性
• 多数药物代谢后活性降低，药理作用减弱。
• 如: 维拉帕米代谢物活性仅为母药20%；
•
特非那定在体内代谢后毒性降低。
• 3. 代谢使药物活性增强
• 活性与母药比有以下情况： • ⑴ 代谢物活性小于母药
维拉帕米＞去甲维拉帕米；
• ⑵ 代谢物活性与母药相当：
• 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。
• 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、
•
乙醇、非那西丁等。
第二节
案例2
药物代谢酶及其组织分布
某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类药，在体内主 由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效 应大。
与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提 问题：⑴ CYP3A4 是什么？如何设计实验证明该 高。
谢受阻。老年人的清除率可降低25%。
【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内 蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、
竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。 问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无
活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的 结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢， 使药物
•
普鲁卡因胺≈乙酰普鲁卡因胺；
• ⑶ 代谢物活性大于母药
•
非那西丁＜ 对乙酰氨基酚
• 4. 代谢使药理作用激活
• 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产 生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。 • 生率。 前体药物是药物结构转化规律的成功应 用，可提高药物作用选择性，降低不良反应发
• 5. 代谢产生毒性代谢物
肠道上皮细胞存在大量药酶 肠内微生物也能产生酶代谢药物 结 合
分解、还原
• 为何有些药物经胆汁排泄后出现血药浓度的
双峰现象？
某些药物经过胆汁排泄后，在小肠内重新吸收进入肝脏， 形成肝肠循环，引起药-时曲线的双峰现象。
第三节
药物代谢反应的类型
药物代谢反应类型 • 1.第一相反应 通常脂溶性药物经过氧化、还
• 2. 氧化类型
• ⑴ 侧链烷基氧化反应； • ⑶ 氮原子的氧化反应； • ⑸ 链接在杂原子上烷基的氧化反应 ⑵ 醛（酮）基氧化反应； ⑷ 硫原子的氧化反应；
• （二） 黄素单加氧酶系统 • 1. 催化原理 • 2. 氧化类型
• ⑴ 氮原子上的氧化反应；
• ⑵ 硫原子上的氧化反应； • （三） 单胺氧化酶系统 • 单胺类物质被氧化
二、还原酶及其组织分布
• 还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝 基、偶氮基等药物
• 机制：FADH2、CYP酶
• 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰基还
原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。
三、水解酶及其组织分布
• 主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 • （一）环氧水解酶 • 具有不同的底物特异性及生物化学特征 • （二）酯键水解酶 • 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。
抑制，抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。 • 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所
• 老年人心、肝、肾、中枢神经系统等衰退，肝 肾血流量下降，尤其肝中药物代谢酶数量和活 性均有不同程度降低，对药物代谢和排泄能力 降低，可使血药浓度过高或作用持续时间持久， 出现不良反应甚至毒性。
• 针对老年人药动学特点制订相应给药方案，以
确保老年人用药安全有效。
•