第五讲 药物代谢

• 2. 氧化类型
• ⑴ 侧链烷基氧化反应； • ⑶ 氮原子的氧化反应； ⑵ 醛（酮）基氧化反应； ⑷ 硫原子的氧化反应；
• ⑸ 链接在杂原子上烷基的氧化反应
• （二） 黄素单加氧酶系统 • 1. 催化原理 • 2. 氧化类型
• ⑴ 氮原子上的氧化反应；
• ⑵ 硫原子上的氧化反应； • （三） 单胺氧化酶系统 • 单胺类物质被氧化
• 老年人心、肝、肾、中枢神经系统等衰退，肝肾 血流量下降，尤其肝中药物代谢酶数量和活性均 有不同程度降低，对药物代谢和排泄能力降低， 可使血药浓度过高或作用持续时间持久，出现不 良反应甚至毒性。
• 针对老年人药动学特点制订相应给药方案，以确
保老年人用药安全有效。
•
老年和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均血药浓度-时间曲线
（前药）
• 羧酸酯酶（CES）与胆碱酯酶（CHE）为重要的酯键水解酶系
四、转移酶及其组织分布
• 结合反应：原药、Ⅰ相反应的代谢物中的极性基团与体内内源 性物质结合生成结合物的过程。
• 主要针对羟基、氨基、硝基、羧基等结构
• （一）葡萄糖醛酸转移酶 • 为各种外源性或内源性物质灭活的重要途径，对药物的代谢消 除有重要作用。 • （二）甲基化转移酶
长期口服给药后，消除半衰期为12～17h。与香豆素类抗 凝药合用可以降低抗凝作用，与红霉素合用，本品的血药
浓度升高。
• 问题 1、为什么卡马西平长期给药半衰期缩短？ • • 2、为什么与香豆素类抗凝药合用抗凝作用减弱？ 3、为什么与红霉素合用本品血药浓度升高？
一、生理因素
与酶有关，因酶系统差异所导致 • （一） 种属 • （1）代谢速度 • （2）代谢途径
反 应 式 R-COOR′→R-COOH+R′OH R-CONH2→RCOOH+NH3
例 子 普鲁卡因，哌替啶 水杨酰胺，普鲁卡因胺
酰肼水解
腈水解
RCONHNH2→RCOOH+NH2NH2
R-CN→RCOOH+NH3
异烟肼，苯酰肼
四、结合反应
• （一） 甲基化结合反应
• （二） 硫酸化结合反应
• （三） 葡萄糖醛酸结合反应
原、水解生成极性基团的反应。
• • 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物
结构中极性基团与机体内源性物质
生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、
甘氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
• 氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微 粒体酶催化。 • （一） 细胞色素P450系统 • 1. 催化原理
非微粒体酶系
• 除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧
化、还原、水解（酰胺键除外）反应。
• 通常结构类酶系代谢。
药物代谢的部位
• 1.主要部位：肝 脏
• 2.其他部位：胃肠道、血浆、肺、皮肤、肾、 • 鼻粘膜、脑等。
• 为何说胃肠道是药物进行肝脏外代谢主要部位？
• （3）代谢与药效
• （二）个体差异与种族差异
• 异烟肼，琥珀酰胆碱
（三）年龄
• 儿童和老年人药物代谢能力明显低于成年人 • 儿童处于机体生长发育期，肝脏尚未发育完全， 肝药酶含量和活性较低，药物在体内代谢消除受
影响，可能出现毒副作用。
• 新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，服用氯霉素
可导致灰婴综合症。
二、还原反应 • （一） CYP参与的还原反应
• 1. 脱卤还原反应
• 2. 硝基还原反应
• （二） 醛酮还原酶参与的还原反应
• 多种内源性物质为其还原底物
三、水解反应
• （一） 酯类药物 • （二） 酰胺类药物 • （三） 芳烃类药物 • （四） 烯烃类药物 • （五） 肽类药物
类型 酯水解 酰胺水解
• 首过效可使疗效上升（可能）、中毒（可能）
• 普萘洛尔：代谢物有效，口服疗效高于静注。
(二) 给药剂量
• 机体对药物代谢能力取决于体内各种药酶活力和数量。 注意：剂量过大时出现中毒反应。 • 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。 • 硫酸结合和甘氨酸结合代谢反应常在很小剂量可饱和。 • 水杨酰胺：葡萄糖醛酸、硫酸结合。
• 在外源性化合物生物转化中起重要作用
• （二）黄素单加氧酶---FMO • 微粒体酶 • 肝内药物和化学异物代谢酶 • 催化含亲核杂原子的化合物与药物的氧化
一、氧化酶及其组织分布 • （三）单胺氧化酶---MAO
• 机体内参与胺类物质代谢的主要酶类 • 代谢底物主要为单胺类物质 • MAO-A：主以儿茶酚胺类和含羟基的胺类物质为底物； • MAO-B：主以不含羟基的胺类物质为底物。
肠道上皮细胞存在大量药酶 肠内微生物也能产生酶代谢药物 结 合
分解、还原
• 为何有些药物经胆汁排泄后出现血药浓度的
双峰现象？
某些药物经过胆汁排泄后，在小肠内重新吸收进入肝脏， 形成肝肠循环，引起药-时曲线的双峰现象。
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应类型 • 1.第一相反应 通常脂溶性药物经过氧化、还
⑵ 为何与咪唑类药物合用生物利用度提高？
• 肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内
后主要在肝脏进行生物转化。
• 参与药物代谢反应的酶：
• 微粒体酶系列（主存在于肝脏）
•
非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织）
一、氧化酶及其组织分布
• （一）细胞色素P450酶---CYP • 混合功能氧化酶和单加氧酶
（五）病理状态对代谢的影响
• 肝脏是药物主要代谢器官，当肝功能严重不足
时，对经肝脏代谢转化药物代谢产生显著影响。 • 某些疾病，如心脏病，可使肝血流量减少，使 得肝血流限制性清除的药物，如普萘洛尔、利 多卡因等代谢速率减慢。
二、剂型因素
（一）给药途径对药物代谢的影响
• 主要与代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织 的血流量有关。 • 首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。
二、还原酶及其组织分布
• 还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝 基、偶氮基等药物
• 机制：FADH2、CYP酶
• 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰
基还原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。
三、水解酶及其组织分布
• 主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 • （一）环氧水解酶 • 具有不同的底物特异性及生物化学特征 • （二）酯键水解酶 • 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。
第一节 概 述 一、定义 metabolism
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液
环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称
之为代谢/生物转化。
第一节 概 述
• 药物进入机体后主要以两种方式消除：
• 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外；
• 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式
特有。
雌雄大鼠灌服25 mg/kg盐酸雷诺嗪后的血药浓度-时间曲线 （*P<0.05）
• 利多卡因在女性体内半衰期比男性长；
• 阿司匹林和利福平在女性体内血药浓度高于男性
• 普萘洛尔、利眠宁和地西泮在女性体内清除率低，
因为女性在月经周期、怀孕和哺乳期能改变药物
吸收、分布和清除，药动学行为表现出性别差异 。
• （四） 乙酰化结合反应 • （五） 谷胱甘肽结合反应 五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
• 1. 首过效应（first pass effect）
• 药物在消化道和肝脏发生生物转化作用，部分
药物被代谢，进入体循环的原形药物量减少的
现象，称之为“首过效应”或“首过代谢”。
• 2. 肝提取率（extration ratio, ER） • 自消化道吸收的药物经肝药酶转化或与组织成 分结合，或随胆汁排出，导致进入体循环的药 物明显减少，这减少的比例称为肝提取率。
• 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。
• 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、
•
乙醇、非那西丁等。
第二节
药物代谢酶及其组织分布
案例2 某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类药，在体内主 由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。 与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。 问题：⑴ CYP3A4 是什么？如何设计实验证明该 药是由CYP3A4 催化代谢？
【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内
蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、 竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和
无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药 物
•
普鲁卡因胺≈乙酰普鲁卡因胺；
• ⑶ 代谢物活性大于母药
•
非那西丁＜ 对乙酰氨基酚
• 4. 代谢使药理作用激活
• 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产 生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。 • 前体药物是药物结构转化规律的成功应用， 可提高药物作用选择性，降低不良反应发生率。
• 5. 代谢产生毒性代谢物
CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具 抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml， 有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上 腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主 经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者 代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。
• 肝清除率（CLh）：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉。 • 单位：ml/min或L/h。 • 影响因素：肝血流量、肝内在清除率、蛋白结合率