工艺研究和中试放大共17页
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
5制药工艺学_中试放大与工艺改进
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研究机构一般侧重于小试研究，企业侧 重于工业化生产。但由于人力，物力和资 金的关系，中间实验往往被研究机构和企 业所忽视。我们应该体会到原料药的制备 应原料药的研发规律，即科学的按照小试 －中试－工业化生产的规律进行。 原料药及中间体开发的一般步骤是：文 献查阅－小试探索－中试研究－工业化生 产。
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六，中试放大阶段的任务 中试生产是从实验室过渡到工业生产必 有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。 中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩 影，应在工厂或专门的中试车间进行。中 试生产的任务主要有以下十点，实践中可 以根据不同情况，分清主次，有计划有组 织地进行。
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4，建立了质量标准和检测分析方法已成 熟确定。包括最终产品，中间体和原材料 的检测分析方法。 5，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已 经进行。 6，进行了物料衡算。 7，三废问题已有初步的处理方法。 8，已提出原材料的规格和单耗数量。 9，已提出安全生产的要求。
12Βιβλιοθήκη 五，中试放大的方法 关于中试放大的方法重要 下面几种有： 经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放 大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置) 来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药 物合成中采用的主要方法。 相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。 此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而 不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。 它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中 应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后 发展的方向。
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四，进行中试的条件 实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说， 中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中 试至少要具备下列的条件： 1，小试合成路线已确定，小试工艺已成熟， 产品收率稳定且质量可靠。 成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确 定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可 靠等。 2，小试的工艺考察已完成。已取得小试工艺 多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试 稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。 3，对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法 及要求已确定。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
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三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
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第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
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三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
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一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
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二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
中试放大研究与生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反 应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要 方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确 定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出 难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
第二节 物料衡算
❖ 解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： ❖ 300× 1000/300=1000kg ❖ （2）每天需投料乙苯：
❖
（纯乙苯）
❖
❖ x=1351/0.95=1422kg（工业品）
x10.167 100103k5g1 15.117 0.52
第二节 物料衡算 ❖ 每天副产邻、间位硝基乙苯：
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
中试放大的研究内容
中试放大的研究内容
1. 中试放大过程中的工艺优化呀，这就像是给一辆赛车调试到最佳状态！比如说在制药中，咱得把每一步反应的条件都搞得妥妥当当的，才能制出高质量的药呀！你想想，如果工艺没优化好，那能行吗？
2. 设备选型也超重要的好不好！这简直就是给一场演出选对最合适的道具。
就像化工厂要选能承受大压力的反应釜，不然咋能顺利进行生产呢？难道不是吗？
3. 质量控制在中试放大中可是关键得很呐！就好像守护城堡的卫士一样。
要是产品质量不过关，那不就白费力气啦！这可不是闹着玩的呀！
4. 人员培训也不能忽视呀！这就好比给士兵训练，要让他们熟练掌握各种技能呢。
若操作人员都不专业，那怎么能做好中试放大呢，对吧？
5. 物料管理也得重视起来呀！这不就跟管理家里的物品一样，得清楚明白。
要是物料混乱，那可就麻烦大了呀！是不是很重要？
6. 安全问题更是重中之重啊！这就如同头顶上的一把保护伞。
中试放大过程中如果不注意安全，那后果简直不堪设想啊！能不重视吗？
7. 成本控制也要紧紧抓牢！就像我们过日子要算计着花钱一样。
如果不控制好成本，那最后可能挣不到钱啦！这多现实的问题呀！
我的观点结论：中试放大的这些研究内容都非常关键，每一项都不能马虎，只有把这些都做好了，中试放大才能顺利成功。
制药工艺放大研究
结论：
一般一种生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不但仅是该工艺所具有旳潜在危害。
❖ 1产品概述
❖ 中文名称：布洛芬
❖ 英文名称：Ibuprofe ❖ 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
*注：假设该容器没有采用其他主动冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器旳冷却速 率见下表：
对象 试管
体积 10ml
(SA/V) (m-1)
~224.5
冷却 1 ℃ 所需时间
11s
冷却速 率
(℃ /min) 5.5
热损失* (W/kg)
385
烧杯
100ml ~104.4
制药工艺放大研究
第一节 中试放大旳概念及影响原因
为何要进行中试？
工艺放大所产生旳影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率旳影响。 热容和Φ因子对潜在温升旳影响
工艺放大对体积和表面积旳影响
当一种化学生产过程进行工艺放大时， 全部化学物质旳量都应相应地增长。
但是，增大反应器旳尺寸，体积和表面 积并不会以相同旳百分比变化。
工艺放大对热损失率旳影响
存在旳问题： 体积旳增长量不小于表面积旳增长量，会产生什 么样旳影响？
总产热量与反应器内物料旳体积有直接旳关系。但是， 反应器旳自然冷却能力却与其表面积直接有关。
简朴说来，在工艺放大过程中，潜在旳发烧量远远超出 容器旳自然冷却能力。所以，大致积反应器比小体积反 应器旳冷却速率慢得多。
“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％旳B反应物过量。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
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11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒