胃癌分子分型研究进展
胃癌分子机制研究新进展
中国现代医药杂志2016年10月第18卷第10期MMJC ，Oct 2016，Vol 18，No.10作者单位：421001湖南衡阳，南华大学附属第二医院通讯作者：宁文锋，E-mail ：664706116@胃癌仍然是世界上最常见的恶性肿瘤之一，根据2012年世界卫生组织统计，胃癌的发病率和死亡率分别位于第4位和第6位[1]。
胃癌的危险因素包括Hp （幽门螺杆菌）感染、EBV 病毒感染、高腌制和低蔬菜食品饮食、腺体萎缩性胃炎、肠上皮化生等。
当然，最重要的是遗传学的改变[2]。
胃癌发生的诱因与幽门螺杆菌VacA 毒力因子和Th17/Treg 机制有关[3]。
在癌症基因计划中胃癌的分子分类为EBV 感染肿瘤、微卫星不稳定肿瘤、基因组稳定肿瘤和染色体不稳定肿瘤等4个主要的基因组亚型[4]。
胃癌具有遗传和表观遗传改变的多步癌变过程，多个公认的致癌信号通路如Hippo 、Notch 、磷脂酰肌醇等信号通路均参与了胃癌的发生，且不同程度地作用于胃癌生长的复杂网络结构，进一步揭示和了解这些信号通路的生物学意义，为合理设计分子靶向治疗的发展打下坚实基础。
1Hippo 信号通路Hippo 信号通路是一个逐渐兴起的通路，在胃肠道组织的动态平衡中发挥着必要的作用，而其失调常导致肿瘤的发生。
Hippo 信号通路的关键组成成分和上游调控因子（MST1/2、LATS1、SAV1、MOB 、FAT 、NF2和FDM6）被认为是抑癌基因，而通路途径中的下游转录因子（TAZ ，YAP1和TEAD ）主要涉及致癌功能。
在正常的胃上皮细胞中，受Hippo 信号通路激活的调控使YAP1/TAZ 磷酸化而终止在细胞质中。
而对于胃癌细胞来说，在Hippo 通路的上游信号输入组件表达作用下，MST1/2、LATS1/2下调使YAP1/TAZ 磷酸化失败，非磷酸化的YAP1/TAZ 转移至细胞核通过与转录因子TEAD 的直接结合，激活下游靶基因而发挥着致癌作用。
胃癌病理分型研究进展
胃癌病理分型研究进展摘要】目的：探讨胃癌病理分型。
方法：收集医院对胃癌病理的治疗数据资料和历史上主要胃癌病理分型研究病例，进行系统研究分析对比。
结果：胃癌病理分型主要有两大类，大体形态分型和组织学分型，不同的胃癌类型，其形态和组织还有生物学行为都是各异的，所以现如今的胃癌病理分析系统繁多。
讨论：胃癌的病理分型主要有Borman分型、WHO分型和Lauren分型，分型的细致化和系统化有助于对胃癌的治疗。
【关键词】胃癌；病理分型[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0439-02胃癌病理分型的研究有利于提高胃癌的临床治疗效果，增加胃癌治疗的精准性、科学性和治疗率。
为了更好的分析胃癌病理分型研究的历史进展，现收集世界胃癌病理分型的标志性事件、病例进行分析，报告如下。
1资料与方法1.1一般资料选取世界各国关于胃癌的比较有代表性的病例68例为研究对象，所有病例均符合相关诊断标准，且符合研究标准，所有病例获取均经过相关人员同意。
其中有男35例，女33例，年龄20～79岁，平均年龄（47.1±11.3）岁，其中腺癌患者病例20例，鳞癌患者病例23例，溃疡性肿瘤患者病例25例，这些患者病程在1～5年，平均病程为（2.6±0.3）年。
1.2方法对以上胃癌病例进行系统对比、研究，并以黏膜内癌为例对胃癌病理分型进行研究。
不同类型的胃癌其形态和组织还有生物学行为都是各异的，故进行不同的病理系统分析。
对所选取的病例进行分类归纳整理，进行地理、年龄和性别上的区分，方便我们进行对比研究。
2、结果通过对各种胃癌病例研究，我们可以发现对于胃癌病理的分型各路研究人员的看法既有相同又有不同，如，日本胃肠道内镜协会(1962)对早期胃癌,即局限于粘膜和粘膜下层的癌按大体形态作了以下的分类：Ⅰ型-隆起型；Ⅱ型-浅表型(轻微隆起,平坦或浅凹型)；Ⅲ型-凹陷型。
胃肠道上皮增生分为五型，分别是：Ⅰ型指无肿瘤细胞和异型增生,以及正常上皮的炎性反应、再生、肥大、萎缩、异型性等；Ⅱ型指可疑的异型增生;Ⅲ型无浸润的低度异型增生；Ⅳ型无浸润的重度异型增生,又分为重度异型增生、原位癌和可疑的浸润性癌;Ⅴ型浸润癌,又分为黏膜内癌和黏膜下癌。
胃癌的分子机制研究进展如何
胃癌的分子机制研究进展如何胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
深入了解胃癌的分子机制对于改善诊断、治疗和预防策略具有至关重要的意义。
近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，胃癌的分子机制研究取得了显著的进展。
一、基因层面的改变1、癌基因的激活原癌基因的突变或过表达在胃癌的发生发展中扮演着重要角色。
例如，HER2 基因的扩增和过表达在部分胃癌患者中较为常见。
HER2 属于表皮生长因子受体家族，其异常激活可促进细胞增殖、存活和侵袭。
此外，KRAS 基因突变也在一定比例的胃癌中被检测到，激活下游信号通路，导致肿瘤细胞的恶性表型。
2、抑癌基因的失活许多抑癌基因的功能缺失与胃癌的发生密切相关。
p53 基因是最为著名的抑癌基因之一，在超过一半的胃癌中存在突变。
p53 基因突变导致其失去对细胞周期的调控和促进细胞凋亡的能力，使得细胞异常增殖和存活。
另一个重要的抑癌基因是 CDKN2A，其编码的 p16 蛋白能够抑制细胞周期进程。
CDKN2A 的失活会使细胞周期失控，增加胃癌发生的风险。
3、 DNA 错配修复基因缺陷DNA 错配修复（MMR）基因的突变会导致微卫星不稳定（MSI），这在胃癌中也较为常见。
MSI 可引起基因组的不稳定性，增加基因突变的积累，促进胃癌的发生和发展。
二、表观遗传修饰的异常1、 DNA 甲基化DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式。
在胃癌中，许多基因的启动子区域出现高甲基化，导致基因表达沉默。
例如，MLH1 基因的甲基化可导致 MMR 功能缺陷，引起 MSI。
此外，一些肿瘤抑制基因如 CDH1（编码 E钙粘蛋白）的甲基化也与胃癌的侵袭和转移密切相关。
2、组蛋白修饰组蛋白的乙酰化、甲基化等修饰在调控基因表达中发挥着关键作用。
在胃癌中，组蛋白修饰酶的异常表达或活性改变可导致基因表达谱的紊乱，促进肿瘤的发生和进展。
三、信号通路的异常激活1、 PI3K/AKT/mTOR 通路PI3K/AKT/mTOR 通路在细胞生长、存活和代谢等方面起着重要作用。
胃癌的分子机制及靶向诊断的最新研究进展
基础研究胃癌的分子机制及靶向诊断的最新研究进展马海军 国麟祺 何其勇佳木斯大学附属第一医院 黑龙江省佳木斯市 154002【摘 要】胃癌疾病属于临床消化道肿瘤之一，在发展中国家发病几率相对偏高。
近年来，胃癌成为我国恶性肿瘤疾病中的主要组成部分，对社会群众生命安全造成的威胁较大。
胃癌疾病与人体中得很多细胞因子与信号通路存在密切关系，部分验证因子与生长因子等参与胃癌疾病发生过程，在疾病进展过程中发挥着一定作用。
由于胃癌早期症状不明显，临床筛查诊断效果有限，因此胃癌早期诊断工作难度较大。
靶向诊断是胃癌早期诊断中的重要手段之一，能够为胃癌患者早期治疗提供参考，具有应用研究价值。
本文主要对胃癌分子机制进行研究，并对近年来最新胃癌靶向诊断研究进展进行综述。
【关键词】靶向诊断；胃癌；分子机制；研究进展从全球范围来看，虽然胃癌疾病发病率正处于下降趋势，但疾病发生率率在全身恶性肿瘤中依然占有8%，且死亡率达到10%。
因此，需要对胃癌患者进行早期诊断治疗，这对患者预后改善具有重要影响。
Chen W等[1]中国胃癌疾病进行统计研究，发现男性患者与女性患者胃癌疾病在全身恶性肿瘤中分别占据第二、第四位。
在靶向药物治疗和分子机制深入探索的过程中，胃癌靶向诊断逐渐在临床诊治中发挥作用，成为胃癌疾病诊断中的一种新兴技术。
1 胃癌分子机制β胡萝卜素、维生素E等强抗氧化物质。
（2）锻炼身体提高免疫力，慢跑、爬山、游泳等有氧运动，养成良好的生活习惯。
（3）洁身自好要有固定的性伴侣，夫妇双方同时和预防治疗。
（4）不用公共的洗浴用具。
（5）注射HPV疫苗。
5 疫苗的种类HPV 疫苗是全球第一个肿瘤疫苗，它是是预防性疫苗，是蛋白不是病毒，没有病毒功能，不会造成病毒感染。
从2016年，每年会有一款预防HPV的疫苗在我国上市，至今有三种：二价、四价和九价。
（1）二价疫苗适合9岁以上女性接种，预防HPV16、18型，预防70%的宫颈癌。
（2）四价疫苗适于9岁以上男女都可接种，预防HPV6、11、16、18型，预防70%宫颈癌和90%的生殖道疣。
胃癌分子分型的研究进展
胃癌分子分型的研究进展胃癌是一种高度异质性疾病，“一刀切”的治疗方法已难以取得令人满意的治疗结果。
随着分子检测技术的飞速发展，胃癌的研究已进入分子水平。
研究者们从遗传、表观遗传和分子特征等方面进一步阐释了胃癌的发病机制，鉴定出了新的分子亚型，为临床的个体化治疗带来了极大的希望。
但在临床中应用还十分有限，将其早日应用于临床是未来努力的方向。
[Abstract] Gastric cancer is a highly heterogeneous disease，the “one-size-fits-al l” therapeutic approach had moke it difficult to achieve satisfactory results. With the dramatic development of molecular detection technology，gastric cancer research has entered the molecular level. Researchers have further elucidated the pathogenesis of gastric cancer from the aspects of genetics，epigenetic and molecular features，and have identified new molecular subtypes，which brings great hope for clinical individualized treatment. However，their clinical application is still very limited，and its early application in clinical practice is the direction of future efforts.[Key words] Gastric cancer；Molecular classification；Molecular mechanisms；Individualized treatment；Review胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球发病率居恶性肿瘤的第五位，死亡率居恶性肿瘤的第三位[1]，我国每年新增病例数和死亡人口均超过了全球的40%[2]，大多数患者发现时已为不可切除的局部晚期或有全身性转移，预后较差，严重危害了人们的健康和生命。
胃癌分子分型的研究进展解析
【摘要】胃癌具有高度异质性，目前广泛应用的组织病理学分型已逐渐难以适应临床个体化诊疗的需求。
随着基因芯片、二代测序技术的发展，对于胃癌的研究已进入分子水平。
研究者从基因突变、染色体不稳定、转录组改变和表观遗传学改变等方面阐释胃癌发生发展的机理，并在此基础上对胃癌进行亚型分类。
Ｔａｎ分型、Ｌｅｉ分型以及癌症基因组图谱（ＴＣＧＡ）分型和亚洲癌症研究组织（ＡＣＲＧ）分型是目前较为完善的分型系统。
其中ＴＣＧＡ分型和ＡＣＲＧ分型具有较大的样本量和丰富的检测数据，能够更为准确且全面地描述胃癌的基因特征，但两者具有较大差异，无法互相取代。
目前仍无明确且公认的胃癌分子分型。
对于中国的胃癌患者来说，样本来源于亚洲人群的ＡＣＲＧ分型相较于ＴＣＧＡ分型获得了更好的临床转归关联结果，更具临床意［１0］彭林，陈利华，李强，等．ＩｖｏｒＬｅｗｉｓ食管次全切除术和二野淋巴结清扫术及其对预后的影响［Ｊ］．中国癌症杂志，２００３，１３（６）：５７４鄄５７６．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７鄄３６３９．２００３．０６．０２３．［１1］吴昌荣，薛恒川，朱宗海，等．现代二野淋巴结清扫食管癌切除术的疗效分析［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２００９，３１（８）：６３０鄄６３３．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３鄄３７６６．２００９．０８．０１５．［１2］毛友生，赫捷，董静思，等．胸段食管癌左右胸入路清扫淋巴结的结果比较［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１２，３４（４）：２９６鄄３００．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３鄄３７６６．２０１２．０４．０１３．［１3］伍宁，陈志明，庞烈文，等．左胸单切口和颈鄄右胸鄄腹三切口在食管癌淋巴结清扫中的应用［Ｊ］．肿瘤研究与临床，２０１３，２５（２）：７７鄄７９．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００６鄄９８０１．２０１３．０２．００２．［１4］张亚伟，胡鸿，缪珑升，等．胸中段食管癌淋巴结二野清扫术和三野清扫术的比较［Ｊ］．中国癌症杂志，２００８，１８（７）：５３７鄄５４１．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７鄄３６３９．２００８．０７．０１３．［15］ＳｈｉｍａｄａＨ，ＯｋａｚｕｍｉＳ，ＭａｔｓｕｂａｒａＨ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｎｕｍｂｅｒａｎｄｅｘｔｅｎｔｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｉｎ２００ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｏｒａｃｉｃｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｆｔｅｒｔｈｒｅｅ鄄ｆｉｅｌｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＳｕｒｇ，２００６，３０（８）：１４４１鄄１４４９．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００２６８鄄００５鄄０４６２鄄６．［１6］ＡｌｔｏｒｋｉＮ，ＫｅｎｔＭ，ＦｅｒｒａｒａＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｒｅｅ鄄ｆｉｅｌｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌａｎｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｅｓｏｐｈａｇｕｓ［Ｊ］．ＡｎｎＳｕｒｇ，２００２，２３６（２）：１７７鄄１８３．ＤＯＩ：１０．１０９７／０１．ＳＬＡ．０００００２１５８３．５１１６４．Ｆ４．［１7］ＭａＪ，ＺｈａｎＣ，ＷａｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｗｅｅｔａｐｐｒｏａｃｈｉｓｓｔｉｌｌｗｏｒｔｈｗｈｉｌｅｉｎｍｏｄｅｒｎｅｓｏｐｈａｇｅｃｔｏｍｙ［Ｊ］．ＡｎｎＴｈｏｒａｃＳｕｒｇ，２０１４，９７（５）：１７２８鄄１７３３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｔｈｏｒａｃｓｕｒ．２０１４．０１．０３４．［１8］罗孔嘉，傅剑华，胡祎，等．左右胸两种入路治疗胸中段食管鳞癌的手术评价［Ｊ］．癌症，２００９，２８（１２）：１２６０鄄１２６４．ＤＯＩ：１０．３３２１／ｊ．ｉｓｓｎ：１０００鄄４６７Ｘ．２００９．１２．００６．［19］徐涛．改良ｌｖｏｒ鄄ｌｅｗｉｓ术与常规左胸路径左后外侧切口术对食管鳞癌患者近远期疗效的比较［Ｊ］．实用临床医药杂志，２０１５，１９（１７）：８６鄄８７，９６．ＤＯＩ：１０．７６１９／ｊｃｍｐ．２０１５１７０２８．［２0］ＬｉＢ，ＸｉａｎｇＪ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＩｖｏｒ鄄ＬｅｗｉｓｖｓＳｗｅｅｔｅｓｏｐｈａｇｅｃｔｏｍｙｆｏｒｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡＳｕｒｇ，２０１５，１５０（４）：２９２鄄２９８．ＤＯＩ：１０．１００１／ｊａｍａｓｕｒｇ．２０１４．２８７７．［２1］ＫａｎｇＣＨ，ＫｉｍＹＴ，ＪｅｏｎＳＨ，ｅｔａｌ．Ｌｙｍｐｈａｄｅｎｅｃｔｏｍｙｅｘｔｅｎｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｎｇ鄄ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃＳｕｒｇ，２００７，３１（２）：１５４鄄１６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃｔｓ．２００６．１０．０３３．［２2］ＳｉｈａｇＳ，ＷｒｉｇｈｔＣＤ，ＷａｉｎＪＣ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｏｕｔｃｏｍｅｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｏｐｅｎｖｅｒｓｕｓｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅＩｖｏｒＬｅｗｉｓｏｅｓｏｐｈａｇｅｃｔｏｍｙａｔａｓｉｎｇｌｅ，ｈｉｇｈ鄄ｖｏｌｕｍｅｃｅｎｔｒｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃＳｕｒｇ，２０１２，４２（３）：４３０鄄４３７．ＤＯＩ：１０．１０９３／ｅｊｃｔｓ／ｅｚｓ０３１．［２3］林济红，康明强，林江波，等．胸腹腔镜联合食管癌Ｉｖｏｒ鄄Ｌｅｗｉｓ术与ＭｃＫｅｏｗｎ术近期疗效比较［Ｊ］．中华胃肠外科杂志，２０１４，１７（９）：８８８鄄８９１．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１鄄０２７４．２０１４．０９．０１１．［２4］ＡｋｉｙａｍａＨ，ＴｓｕｒｕｍａｒｕＭ，ＵｄａｇａｗａＨ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉｃａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｔｈｏｒａｃｉｃｅｓｏｐｈａｇｕｓ［Ｊ］．ＡｎｎＳｕｒｇ，１９９４，２２０（３）：３６４鄄３７３．［25］ＳｈｉｏｚａｋｉＨ，ＹａｎｏＭ，ＴｓｕｊｉｎａｋａＴ，ｅｔａｌ．Ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｌｏｎｇｔｈｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｎｅｒｖｅｃｈａｉｎｉｓａｎｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｏｒａｃｉｃｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＤｉｓＥｓｏｐｈａｇｕｓ，２００１，１４（３鄄４）：１９１鄄１９６．［26］ＵｅｄａＹ，ＳｈｉｏｚａｋｉＡ，ＩｔｏｉＨ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｎｅｒｖｅｎｏｄａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓｃａｎｇｕｉｄｅｔｈｅｄｅｃｉｓｉｏｎｗｈｅｔｈｅｒｔｏｐｅｒｆｏｒｍｃｅｒｖｉｃａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｏｒａｃｉｃｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００６，１６（５）：１０６１鄄１０６６．（收稿日期：2016鄄04鄄29）（本文编辑：王静）ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１鄄０２７４．２０１6．09．０28作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心复旦大学上海医学院肿瘤学系通信作者：章真，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｅｎｚｈａｎｇ７＠１６３．ｃｏｍ胃癌分子分型的研究进展周梦龙李桂超章真义。
弥漫型胃癌的分子发生学研究进展
Ｃ Ｇ Ｈ） 技 术 的 问 世 ， 成 功地 解 决 了 这 一 困难。 Ｃ Ｇ Ｈ技术 利用 荧光 标记 技 术 分别 标 记肿 瘤 Ｄ Ｎ Ａ 和
目前 胃癌 仍然 是世 界 范 围内最 常见 的恶性 肿瘤
之一 ， 其 发 病 率 及 致 死 率 均 列 前 五 位 Ｊ 。东 亚 中 国、 日本 和 韩 国都 是 世 界 上 胃癌 最 高 发 的 国家 Ｊ 。 按Ｌ ａ ｕ ｒ ｅ ｎ分 类法 ｌ ２ Ｊ ， 胃癌在 病理 学 上可 分 为 弥 漫型
皖南医学院学报 （ Ｊ ｏ ｆ Ｗａ ｎ ｎ ａ ｎ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ） ２ ０ １ ３ ； ３ ２ （ ５
・
３ ４ ５・
・
专 家笔谈 ・文章编号： １ ０ ０ ２ — ０ ２ １ ７ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５— ０ ３ ４ ５ — ０ ４
纳什维尔市 ， ３ ７ ２ ４ ０ ）
【 关键词 】 弥漫型 胃癌 ； 分子 遗传 学 ； Ｃ Ｇ Ｈ； Ｃ Ｄ Ｈ １ 【 中图号 】 Ｒ ７ ３ ５ ． ２ ； Ｒ ７ ３ ０ ． ２ ３ １ 【 文献标识码 】 Ａ 【 Ｄ Ｏ Ｉ 】 １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ０ ２ １ ７ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ５ ． ０ ０ １
及肠 型。两 型 胃癌在发 生 学上及 分 子病理 学 上均有 明显 不 同 ｌ ３ Ｊ 。幽 门螺旋 杆菌 的感染 ＿ ５ 与 胃癌 的发 生密 切 相关但 与 胃癌 的分 型关 系不确 定 。肠 型 胃癌 往往 有 比较 明确 的癌前 病 变 ， 与 萎缩 性 胃炎 、 肠 上皮 化生 、 不 典 型增 生 癌 变 有 关 ］ 。相 对 于 肠 型 胃癌 ， 弥 漫 型 胃癌 缺乏 明 确 的癌 前 病 变 ， 其 进 展 期 癌 细胞 多呈 单 个或小 群 分散 在 问质 中 ， 收集 困难 ， 因而对其
【独家解读】Nature：新型胃癌分子分型与个体化治疗前景
【独家解读】Nature：新型胃癌分子分型与个体化治疗前景胃癌，作为全球第四大常见癌和第二大致死癌，是一种发病率和致死率很高的恶性肿瘤。
每年新发胃癌近100万例，其中东亚占了一半以上。
目前胃癌的治疗方法主要包括内窥镜检切除手术、化疗或者采取放疗-化疗结合等手段。
然而，II–IV期的病人经治疗后仍然有25%-40%的复发率。
胃癌作为一种异质性疾病，一成不变的治疗措施效果有限，基于分子亚型的个性化治疗具有更好的治疗前景。
目前已有针对胃癌的几种分子分型研究，但是这些分型与临床治疗指导意义有限，不能为临床个体化治疗提供有效治疗靶点。
因此，迫切需要寻找一种新的分子分型方法，为胃癌个体化治疗和靶向药物的筛选提供依据。
目前美国的Adrey Loboda团队,Amit Aggarwal团队以及韩国的Sung Kim 团队，通过对300例原发性胃癌患者进行了多种数据分析，包括基因表达图谱分析，基因组拷贝数芯片技术和靶向测序技术，建立了一种新的胃癌分子分型方法，并分析了此分型与临床数据的相关性。
他们首先展开胃癌样本的主要组分分析，并将这些主要组分与一系列预设的基因表型特征（如表皮间质转移EMT、微卫星不稳定性、细胞因子通路、细胞增值、DNA甲基化、TP53活性等）进行比较，通过数据分析整合在分子水平将胃癌分为四个亚型：MSI亚型、MSS/EMT亚型、MSS/TP53+亚型和 MSS/TP53-亚型。
他们将上述根据亚基因表达数分型的方法应用与此前报道的胃癌人群如The Cancer Genome Atlas（TCGA）胃癌人群和新加坡人群，发现它们也存在上述四种分子分型。
研究人员进一步分析这些分子亚型与基因突变、生存率、术后复发率等临床表型之间的关系，发现了三条主线：（1）MSS/EMT亚型具有显著的更早的发病年龄，而且此亚型中80%以上人被诊断为III-IV期的弥散浸润型；（2）MSI亚型绝大多数（70%）发生在胃窦和幽门，60%以上本亚型对象具有肠亚型，而且一部分（50%）人在早期就被诊断出来（I/II期）；（3）EBV病毒在MSS/TP53+ 亚型中的感染频率要高于其他三组。
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·综述·胃癌分子分型研究进展刘静文 刘红利 张涛【摘要】 胃癌是发病率及致死率较高的一种恶性肿瘤。
胃癌的病理分型是以组织形态结构和细胞生物学特性为基础，不同类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机制亦不同，以致现有的胃癌病理分型系统众多。
以往常用的病理分型包括Borrmann 分型、Lauren 分型和WHO 分型，已有的这些胃癌分型对临床指导意义有限。
最新的研究对295例胃癌进行综合性分子分析，这是癌症基因组图谱（TCGA ）计划工作的一部分，基于对所得数据的分析整合，提出了一种新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：EBV 感染型；微卫星不稳定（MSI ）型；基因组稳定（GS ）型；染色体不稳定（CIN ）型。
该研究于2014年7月23日在《nature 》在线发表，新发现的胃癌分子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。
本文将对胃癌的分子分型研究展开综述。
【关键词】 胃肿瘤； 分子分型Research progress of molecular type of gastric cancer Liu Jingwen, Liu Hongli, Zhang Tao. Cancer Center, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, ChinaCorresponding author: Liu Hongli, Email: whliuhongli@【Abstract 】 Gastric cancer is a kind of malignant tumor which has higher incidence and mortality rate. Its pathological type is based on the morphological structure of tissue and cell biological characteristics. Not only morphological structure and biological characteristics but epidemiology and molecular mechanism are also different for each type, which makes so many typing systems come out. Usual pathological types include Borrmann type, Lauren type and WHO type. All these types have limited significance for clinic. The latest research analyzed 295 primary gastric carcinomas at comprehensive molecular stage, which is also a part of TCGA (The Cancer Genome Atlas) project. Ultimately, they put forward a new typing system which divided gastric cancer into four types including tumor positive for Epstein-Barr virus (EBV), microsatellite instable (MSI) tumors, genomically stable (GS) tumors and tumor with chromosomal instability (CIN). The study was published in the ‘nature’ online in July 23, 2014, which contributed to targeted drug screening of individualized treatment of gastric cancer. This paper reviewed the development of gastric cancer molecular type.【Key words 】 Stomach neoplasms; Molecular type1923年德国病理学家Borrmann 提出一种胃癌大体形态分型方法，称为Borrmann 分型。
此分型一、背景目前，全球每年新发胃癌100余万例，中国占42%，死亡70余万例，中国占35%。
胃癌已成为世界第三大致死癌种，在中国和日本尤为高发[1]。
以往常用的病理分型包括Borrmann 分型、Lauren 分型和WHO 分型，这几种分型均是在组织形态结构和细胞生物学特性的基础上进行。
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.24.028作者单位：430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心通讯作者：刘红利，Email: whliuhongli@主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类，将胃癌分为四型：Ⅰ型（结节型），Ⅱ型（溃疡局限型），Ⅲ型（浸润溃疡型），Ⅳ型（弥漫浸润型）；Ⅳ型胃癌胃壁呈广泛增厚变硬，又称革囊胃。
1965年Lauren 根据胃癌的组织结构和生物学行为，将胃癌分为肠型和弥漫型，后来称为Lauren 分型[2]。
WHO 于1979年提出以组织来源及其异型性为基础的国际分型，该系统将胃癌分为腺癌（乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌）、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化癌和不能分类的癌。
1990年WHO 对胃癌组织分型进行修改，新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类，上皮性肿瘤包括腺癌（乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌）、鳞腺癌、未分化癌和不能分类癌。
然而这些分型系统临床意义小，均不能对临床个体化治疗提供有效治疗靶点，这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方法，为胃癌个体化治疗靶向药物的筛选提供依据。
研究表明，大多数胃癌与感染因素有关，包括幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）[3]和EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[4]。
少部分胃癌与E-钙黏蛋白基因（CDH1）[5]或错配修复基因（Lynch syndrome）种系突变有关，少数错配修复缺陷胃癌不表达CIMP（CpG island methylator ohenotype）中的MLH1[6]。
基于以上相关研究，已有人用基因表达谱或DNA序列来描述胃癌的分子特征，但尚未形成一个明确的分子分型系统。
2014年7月23日在《nature》在线发表的一篇论文引起研究人员的广泛关注。
作为癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划工作的一部分，研究者收集了295例未接受过放化疗的原发性胃癌患者组织和血液标本，采用6种分子平台对样本进行分析，包括：（1）成组体细胞拷贝数分析；（2）全外显子序列分析；（3）成组DNA甲基化程度分析；（4）mRNA序列分析；（5）miRNA 序列分析；（6）成组反相蛋白分析（reverse-phase protein array，RPPA）。
77%的样本均进行了以上6种分子平台的检测，全部样本DNA进行了微卫星不稳定（microsatellite instable，MSI）检测，107例样本进行了低通量全基因组测序。
通过大量检测结果计算，基于对所得数据的分析整合，提出了一种胃癌分子分型，将其分为四个亚型：（1）EBV感染型，其特征包括PIK3CA频发突变、DNA超甲基化和JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增；（2）MSI 型，其特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；（3）基因组稳定（genomically stable，GS）型，其特征包括多发生于组织学弥漫型中，有RHOA突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；（4）染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）型，其具有标志性的异倍染色体和受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）原位扩增[7]。
二、EBV病毒阳性型EBV型约占9%，好发于胃底和胃体，多见于男性[8]。
研究分别采用mRNA、miRNA、外显子和全基因组序列分析来证实EBV感染，得到了高度一致的结果。
相反，仅检测到极少量H.pylori感染证据，这说明细菌感染在促进慢性胃病发展为癌的过程中所起作用不大。
检测非配对肿瘤样本CpG甲基化水平显示，EBV型有丰富的CIMP[9]，这与之前的研究结果一致[10]。
EBV-CIMP和MSI相关胃- CIMP中甲基化情况的不同反映了各亚组突变谱和基因表达的不同。
EBV型的DNA超甲基化水平比任何TCGA报道过的肿瘤都要高。
EBV型都有CDKN2A（p16INK4A）启动子超甲基化。
CDKN2A 是细胞周期依赖性激酶抑制基因，为一种重要的抑癌基因，其启动子发生甲基化后会导致基因不表达，促进肿瘤发生。
但该型缺乏MSI相关CIPM的特征性MLH1启动子超甲基化[11]。
EBV型中多有PIK3CA突变[12-13]，80% EBV 型发生了非无义PIK3CA突变，且其突变位点非常弥散。
相反，其他亚型中只有3%～42%的PIK3CA 突变，且突变多集中于编码激酶的外显子20处。
因此，抑制PI3K可用来证实EBV型的这一特征[7]，并有可能成为该型的治疗靶点。
此外，EBV型多有ARID1A（55%）和BCOR（23%）突变，缺乏多见于CIN型的TP53突变。
ARID1A为一种抑癌基因，其突变与多种肿瘤（如卵巢癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等）的发生相关。
BCOR编码一种抗凋亡蛋白，在白血病和髓母细胞瘤中同样可见其突变[14-15]。
研究发现了一个新的频发扩增位点，位于染色体9p24.1，包括JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增，该扩增多发生于EBV型[7]。
JAK2编码一种RTK，是潜在的治疗靶点[16]。
CD274和PDCD1LG2分别编码免疫抑制蛋白PD-L1和PD-L2，并可能成为抗肿瘤免疫应答的治疗靶点。
CD274扩增与EBV阳性淋巴样肿瘤中有PD-L1高表达相一致[17-18]。
以上研究结果提示PD-L1/2拮抗剂和JAK2抑制剂可能对EBV型治疗有益。