第十一章心血管药物

糖苷基无活性，但它们与甾核相连 后，对于完善强心苷的药物动力学和药 效学性质有很大的贡献。
作用机理 ：
抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶，调控离 控离子通道 近肌膜处细胞内Na+↑ 钠－钙交换机制促进钙内流 细胞内Ca2+↑，心肌收缩力加强。
临床应用
慢性心功能不全: 疗效可因不同情况而有 差异。对伴有心房纤颤或心室率快的心功能 不全疗效最好。总体疗效明确，服用方便， 长期应用疗效不减，但没有正性松弛作用。 心律失常：室上心律失常（心房纤颤、心 房扑动和阵发性室上性心动过速）
地尔硫卓类
OCH3
地尔硫卓分子有两个手性 碳C2和C3，四个异构体中， 2S-cis异构体的活性最强， 2R-cis异构体的活性较弱，2 个trans异构体几乎无作用。
S OCOCH3 N O CH2CH2N(CH3)2
抑制心脏和舒张血管作用较强，可用于治疗阵发性室上 性心动过速和心绞痛。常用于硝酸酯和β 阻断剂无效的场 合。
缓解心绞痛的途径
（ 1） 静脉 （2） 舒张静脉，减少回心血量 减慢心律 心脏 动脉 （ 3） 降低周围血管阻力
三类药物： 硝酸酯及亚硝酸酯类 钙拮抗剂 β 受体阻断剂
硝酸酯及亚硝酸酯类
CH2ONO2 CHONO2 CH2ONO2
O2NOH2C CH2ONO2 C CH2ONO2
O H ONO2 O2NO H O
普尼拉明的乳酸盐对冠脉有持续扩张作用， 对心绞痛、心肌梗死及心律失常等症均有效， 是临床上应用较广的药物之一。
β 受体阻断剂
β 受体阻断剂的发现是抗心绞痛药物的一大 进展。心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的肾上 腺素与去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放增加， 后者激动β 受体，加快心率，增强心肌收缩力， 使心输出量增加，从而增加心肌耗氧量，加重心 肌缺氧。而β 受体阻断剂能阻断过多的儿茶酚胺， 减慢心率，减弱心肌收缩力，从而减少心肌耗氧 量，缓解心绞痛。
非选择性钙拮抗剂
1、氟桂嗪类(对血管平滑肌钙通道有选择抑制作用)
X CH(CH 2)n N X N CH2 R
R=
C C H H C C H H
n=0, X=F 氟桂利嗪 flunarizine
R=
n=0, X=H 桂利嗪 cinnarizine
R=
CO HN
n=2, X=F 利多氟嗪 lidoflazine
维拉帕米(Verapamil)
H3CO H3CO CN C (CH2)3 N CH2 CH2 CH(CH3)2 CH3 OCH3 OCH3
又名异博定(iproveratril)，戊脉安(vasolan) 化学名为：5-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨 基]-2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-异丙基戊腈 本品为抗心绞痛和抗心率失常药。长期服用时，对 肝和造血系统无影响。但可抑制心肌，诱导心衰。
β 受体激动剂
多巴胺类药物
为一种拟肾上腺素药。 可通过兴奋肾和肠系膜上的多巴胺受体而引起 该部位的血管扩张，从而增加肾血流量。增 强心肌收缩力，但并不明显加快心率 临床主要用于中毒性、失血性或心源性休克，
尤适合心收缩力减弱
多巴酚丁胺
HO HO CH2CH2NHCHCH2CH2 CH3 OH
NH2 N N N N O O O P O O OH
腺苷酸环化酶
OH
OH
NH2 N O O P O O O N N N
ATP
cAMP
磷酸二脂酶 inhibitor
OH
OH
AMP
磷酸二脂酶抑制剂
增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血 管舒张作用
增加心输出量，减轻心负荷， 降低心肌氧耗 量，缓解CHF（充血性心力衰竭）症状
H3COOC H3C N H
COOCH3 CH3
【适应证】用于治疗高血压、心绞痛。包括冠状动脉痉挛 所致的心绞痛和变异型心绞痛、冠状动脉阻塞所致的典型 心绞痛或劳力性心绞痛。
二氢吡啶类构效关系：
X Y R3OOC 5 4 COOR2 3 2 H3 C 6 N R1 H 1
1,4-二氢吡啶环，环氮不被取取代 2,6-位取代基为低级烷烃 3,5-位为脂基 4-位的取代苯基以邻、间位最佳 C4为手性时，有立体选择性
最先应用的PDE- Ⅲ抑制药是氨力农，临床有效，但长 期口服后约15%患者出现血小板减少，可致死亡。另有心律 失常、肝功能减退。现仅供短期静脉滴注用。其代替品米力 农抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提 高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。近称久 用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率 较高，也仅供短期静脉给药用。依诺昔酮治疗中、重度CHF 疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长 期口服用。其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮，匹莫苯, 维司力农等。后者作用机制多样，除抑制PDE- Ⅲ外，也增 加细胞内Na+量，抑制K+外流，临床试用有效受到重视。 上述多种PDE- Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分 对Ca2+敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca2+量也能加强收 缩性。这就可避免因细胞内Ca2+过多而继发的心律失常、细 胞损伤甚至坏死。目前正待研制具有选择性的“钙增敏
芳烷基胺类（维拉帕米类）
芳烷基胺类的药物主要有维拉帕米 (verapamil)、戈洛帕米(gallopamil)、依 莫帕米(emopamil)和法利帕米(falipamil)。 它们是由罂粟碱进行改造发现的。它们 对心肌和血管平滑肌都有作用。本类药 物多具手性，左旋体和右旋体药理活性 有较大差异。
第二代药：
冠脉扩张作用更强，作用维持时间更长
NO2
Cl
R1OOC H 3C N H
COOR2 CH3
H3COOC H3C N H
COOC2H5 CH2OCH2CH2NH2
R1=CH3, R2=C2H5 尼群地平 氨氯地平 R1=CH(CH3)2, R2=(CH2)2OCH3尼莫地平 （amlodipine,络活喜， R1=CH3, R2=(CH2)2N(CH3)CH2C6H5 尼卡 降血压） 地平
1.心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降 2.使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心 脏的负担
缓解心绞痛
抗心绞痛作用机制
1、降低心肌耗氧量（钙内流↓→使心肌 收缩力减弱，心率减慢） 2、增加缺血区的供血（舒张冠脉）
钙拮抗剂药物
1.选择性钙拮抗剂： （1）二氢吡啶类（硝苯地平、尼莫地平） （2）芳烷基胺类（维拉帕米） （3）地尔硫卓类（地尔N NH O
R = CH3 匹莫苯 ( pimobendan) R = OH (UD-CG212)
• •
具有强而持久的正性肌力效应
非单纯Ca2+敏化剂，可选择抑制PDE-III 的活性
第二节 抗心绞痛药
心绞痛是由心肌突然的暂时性缺氧引起的。 在情绪激动或剧烈运动时，心率加快，心肌的氧 耗量随之增加。为了满足心肌对氧的需求，必需 增加冠脉血液流动的速度。如果冠脉因病变变得 狭窄并失去弹性，就会影响血流速度的增加，造 成供血不足，其结果是供氧不足，因而产生心绞 痛。
CH2ONO2
硝酸甘油
戊四硝脂
硝酸异山梨脂

1857年，首次发现亚硝酸异戊酯可缓解心绞痛。 硝酸甘油只需口服0.5～1mg，过量会引起严重的头痛， 本类药物中首选的药物。
硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制

血管内皮细胞能够释放扩血管物质—血管内皮舒 张因子（Endotheliumderived relaxing factor，EDRF）， 即一氧化氮（NO），它从内皮细胞弥散到血管平滑 肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP 含量，从而 松弛血管平滑肌。
强心苷类
古老的药物（公元前1500年）
广泛存在有毒植物体内 小剂量有强心作用，大剂量则中毒
强心苷：
R' CH3 R H 3C HO OH H 3C O O OH H 3C O O OH H O O H H OH
O O
R’ ＝ OH ，地高辛 (Digoxin) R’ ＝ H，洋地黄毒苷 (Digitoxin)
强心药 (Cardiotonic Agents)
加强心肌收缩力,又称正性肌力药。 用于治疗充血性心力衰竭的药物
充血性心力衰竭 :
由于心肌收缩力减弱引起心输出量明显不足而 心脏血容量有所增加的疾病，导致血压和肾血流 降低，严重时会发展成下肢水肿，肺水肿以及肾 衰竭。
强心药物的种类
强心苷 磷酸二酯酶抑制剂 β－受体激动剂 钙敏化剂
其他β 受体激动剂
H3CO H3CO CH2CH2NHCH2CH OH OH
地诺帕明 （Denopamine）
OH HO CHCH2NHCHCH2CH2 CH3 OH
布托巴胺 （Butopamine）
非多巴胺类药物
OH N O N H H N O HOOC H COOH
1/2
OH H
扎莫特罗 （Xamoterol）
其他类钙拮抗剂
H N
N CH2 N CH2CHCH2OCH2CH(CH3)2
CH2 CH
苄普地尔 bepridil
哌克昔林 perhexiline
苄普地尔：抑制Na+、K＋通道，扩张外周和冠脉血管
哌克昔林：扩张冠脉血管，改善冠脉血流量，改善心肌供氧
普尼拉明
CH3 CH(CH2)2NHCHCH2 普尼拉明 prenylamine
硝基酯类扩血管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞
中产生一氧化氮（NO）而舒张血管。但是，连续使 用后，体内“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭，从而出 现耐药性。
钙拮抗剂（Calcium antagonist, Ca-A）