3免疫球蛋白
第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用
第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用沈慕昌张岷 (成都生物制品研究所 610023)20世纪40年代美国哈佛大学Cohn领导的研究组连续报道采用低温乙醇工艺从血浆蛋白中成功地分离出白蛋白、免疫球蛋白纯品的血液制品，以供临床应用。
但后者不能作静脉输注，否则会产生严重副反应。
一直到70年代初获得诺贝尔奖的Edelman , Orter报告抗体分子结构才搞清楚由于免疫球蛋白在提制过程中，有一部分产生聚合体，输入机体内有可)。
为解决ACA问题，而采用能激活补体，产生类过敏样的副反应，关键是抗补体活性(ACA酶解法切除免疫球蛋白的恒区(Fc)或采用化学修饰的办法，所以，有静丙的第一代、第二代之称。
以后经过工艺技术不断改进，可以从血浆中制备出天然分子结构的单体，不存在ACA问题。
按照WHO血液制品专家委员会的规定特性，可以完全符合要求，故称为第三代静丙，其功效安全性等均有明显的提高。
大规模临床使用静丙，国际上要比我国早一点，国产的静丙在20世纪90年代初才投放市场。
笔者从90年代中期连续3年征文活动中收到临床应用的论文、报告263篇。
本文准备将应用的情况归纳一下，供临床专家和血液制品工作者参考。
一(药理学，免疫学作用机理:第三代静脉注射用人免疫球蛋白治疗病种广泛，疗效显著，与制品内包含各种特异效应7×10分子发挥药理学和免疫调节作用有关。
每克分子静丙内含10效应分子。
替代治疗提高血清中抗体水平:1(增强调理作用:中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞具有与IgG高亲和力的受体(FcRI)，尤其是IgG、IgG亚类起主要的调理作用。
多形核白细胞发挥作用，也需要正常水平的抗体。
132(阻断传染的病毒，细菌与靶细胞结合;中和传染性抗原、病毒和超抗原。
Rich、Takei等报告，IVIG含高滴度的抗链球菌性超抗原的抗体，能抑制T-细胞的反应。
3(竞争性结合网状内皮细胞Fc受体(FcR)，阻断自身抗体包被的红细胞、血小板被吞噬、廓清。
第三章 免疫球蛋白
第二节 Ig的功能
一、V区的功能
*主要功能：识别并特异性的结合抗原。 *特异性是由V区，特别是HVR(CDR)的空间构型所决定。 *Ig单体可结合两个抗原表位，为双价。 *Ab +Ag——发挥免疫效应： 抗毒素(IgG, IgA)中和外毒素； 病毒的中和抗体阻止病毒吸附和穿入易感细胞； 分泌型IgA抑制细菌粘附到宿主细胞。
IgM是B细胞抗原受体(BCR)的主要成分;未成熟 B细胞仅表达mIgM。
天然血型抗体是IgM；类风湿因子亦属IgM。 参与II、III型超敏反应。
三、IgA
血清型IgA: 结构为单体。
分泌型IgA(SIgA): *结构为二聚体：IgA + J链 + SC *IgA由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等处的固有层中 浆细胞产生; SC由粘膜上皮细胞合成。 *主要存在于初乳、唾液、泪液，以及呼吸道、消化道 和泌尿生殖道粘膜表面的分泌液中。
*Ig分子的每条肽链折叠的几个球形单位，它们的功能不 同，但结构相似。 *约由110个aa 残基组成，其aa序列相似或同源。 *L链：VL、CL H链：IgG、IgA、IgD: VH, CH1, CH2, CH3 IgM、IgE: VH, CH1, CH2, CH3, CH4
*Ig功能区的功能： ①VH和VL结合抗原，CDR与抗原表位互补； ②CH和CL上具有部分同种异型（allotype）的遗传标志 ③IgG的CH2和IgM的CH3具有补体C1q结合位点，可启动 补体活化经典途径； ④IgG的CH3可结合细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、 B细胞、NK细胞）表面的FcR（FcR）结合， IgE的CH2和CH3可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE Fc 受体（FcR）结合。
(三) 穿过胎盘和粘膜: IgG输送蛋白：表达于胎盘滋养层细胞 滋养层细胞 胎儿血液循环 新生儿抗感染
第3章 免疫球蛋白
三、免疫球蛋白的水解片断
1、水解作用
Ig 木瓜蛋白酶 2Fab＋Fc Ig 胃蛋白酶 F(ab´)2+pFc´
2、 水解意义
阐明Ig的结构和生物活性， 指导生物制品的生产和临床应用
第二节 五类免疫球蛋白 的特点和功能
一、Ig分类 1、类：根据同种系所有个体的Ig重链C区的抗原性 分为五类 IgM()、IgG()、IgA()、IgD()、IgE() 2、亚类：同一类Ig内的aa序列及二硫键的数目和位 置 IgG—IgG1、IgG2、IgG3和IgG4 ； IgA—IgA1和IgA2； IgM—IgM1和IgM2。 3、型：根据Ig轻链C区的抗原性分为链和链。 ：约2：1. 4、亚型： 链有多种亚型。（轻链抗原决定簇在CL区， 分κ 和λ 。1个Ig分子轻链只有一个型，不是κ 型就 是λ 型。）
10,530
320 X 10,530 = 3,369,600
The potential diversity generated by V(D)J recombination is virtually infinite. >Total lymphocytes in a human ~1012 >Genome size ~3X109 bp
四、选择性传递
（主要借助胎盘滋养层细胞表面的FcR进行的。 ）
五、具有免疫原性
1、同种型（isotype）
2、同种异型（allotype）
3、独特型（idiotype）
将Ig作为抗原在异种、同种异体或自身体 内进行免疫，均能诱导机体发生免疫应答， 产生相应的抗体，这些抗体可用血清学方 法进行检测，因此称为Ig的血清型
（二）重链类型转换 （成熟B细胞，抗原刺激后） 即class switch，又称S-S转换。
免疫球蛋白检验结果解读
免疫球蛋白检验结果解读1.免疫球蛋白G（英文缩写IgG）【参考区间】新生儿:6.6~17.5g/L（6600~17500mg/dL）。
3个月:2.0~5.5g/L（2000~5500mg/dL）。
6个月:2.6~6.9g/L（2600~6900mg/dL）。
9个月:3.3~8.8g/L（3300~8800mg/dL）。
12个月:3.6~9.5g/L（3600~9500mg/dL）。
2岁:4.7~12.3g/L（4700~12300mg/dL）。
4岁:5.4~13.4g/L（5400~13400mg/dL）。
8岁:6.3~15.0g/L（6300~15000mg/dL）。
12岁:7.0~15.5g/L（7000~15500mg/dL）。
成人:7.0~16.0g/L（7000~16000mg/dL）。
【解读要点】（1）血清IgG降低:可由先天性低免疫球蛋白血症所致，如先天性无丙球血症和先天性无胸腺症患者血中IgG明显降低;也可由获得性低免疫球蛋白血症所致，如淋巴肉瘤、肾病综合征和中毒性骨髓疾病等。
（2）血清IgG增高:可见于非特异型多株峰免疫球蛋白增殖症，如慢性感染、子宫内感染、自身免疫病、肝脏疾病（如慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和隐匿性肝硬化）;也见于特异型单株峰免疫球蛋白增殖症即M蛋白血症，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病、半分子病、轻链病和非排泌型骨髓瘤等。
（3）血清IgG降低易引起反复的化脓性细菌感染。
2.免疫球蛋白A（英文缩写IgA）【参考区间】6个月:0.08~0.57g/L（80~570mg/dL）。
9个月:0.11~0.76g/L（110~760mg/dL）。
12个月:0.14~0.91g/L（140~910mg/dL）。
2岁:0.21~1.45g/L（210~1450mg/dL）。
4岁:0.30~1.88g/L（300~1880mg/dL）。
8岁:0.46~2.51g/L（460~2510mg/dL）。
五种免疫球蛋白的特点
五种免疫球蛋白的特点
免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是一类在机体免疫应答中起关键作用的蛋白质。
在人体中，主要有五种免疫球蛋白，即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。
每种免疫球蛋白都具备一些独特的特点，下面是它们的主要特点：
1. IgG：
- IgG是最常见的免疫球蛋白，约占全部免疫球蛋白的75%。
- IgG在全身循环中起到保护机体免受感染的作用，可以穿过胎盘进入胎儿体内。
- IgG能够识别病原体、中和毒素以及增强其他免疫细胞的功能。
2. IgM：
- IgM是首次出现在免疫应答中的免疫球蛋白。
- IgM以多聚体形式存在，具有很高的亲和力和中和力，起到早期清除病原体的作用。
- IgM可以激活补体系统，促进炎症反应。
3. IgA：
- IgA主要存在于黏膜表面和体液中，是黏膜免疫的主要免疫球蛋白。
- IgA能够阻止病原体侵入黏膜表面，起到抵抗感染的作用。
- IgA还能够通过凝集病毒和细菌来清除它们。
4. IgD：
- IgD只存在于B淋巴细胞表面，具体功能尚不明确。
- IgD可能在B细胞的活化和调节过程中起到一定的作用。
- IgD的浓度很低，在循环血液中很少见。
5. IgE：
- IgE是与过敏和变态反应密切相关的免疫球蛋白。
- IgE参与免疫细胞对害虫（如寄生虫）的防御。
- IgE还参与过敏反应，如过敏性鼻炎、哮喘和荨麻疹等。
e3-3免疫球蛋白
e3-3 免疫球蛋白
生物体内的抗体分为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。
现以IgG为例，对抗体的结构与功能作简单的介绍。
IgG由2条重链（heavy chainH链）和2条轻链（light chain，L链）组成，分子内有大量的二硫键。
其中链内二硫键12个，链间二硫键4个[图e3-3(1)]。
多肽链分为可变区（variable region，V区）和恒定区（constant region，C区）。
C区氨基酸序列高度保守，V区氨基酸序列变化较大。
IgG的二级结构几乎全是β折叠，由无规则卷曲连接。
IgG的三级结构由12个球形结构域组成，每个结构域均被二硫键锁住。
图e3-3(1) 免疫球蛋白的三维结构模式图
1分子IgG可被木瓜蛋白酶切成2个Fab片段和1个Fc片段。
其中Fab的可变区含有1个抗原结合位点，因此是1价，Fc则含有2个补体结合位点；使用胃蛋白酶可将抗体切成1个F(ab′)2片段和若干个Fc肽段。
其中F(ab′)2能结合2分子抗原，因此是2价[图e3-3(2)]。
抗体在结合抗原以后，其构象从Y型变成T型。
图e3-3(2) IgG的酶促降解。
3 免疫球蛋白分子(Immunoglobulin,Ig)
二 、 基因重排与转录：一种V区基因可与多 种不同C基因连接，一种C 区基因可与多种不 同V基因连接(RSS: 5’ 7-12-9; 3’ 7-23-9)
三 类别转换：类别转换重组酶， CD40+CD40L/启动类别转换 IL4/IgM--IgE TGF/IgG--IgA 四 遗传特点：等位基因排斥，多基因 控制一条多肽链合成。 五 抗体多样性及其机制 1 外因：抗原多样性 2 内因：胚系基因多样性，连接多样性， 体细胞突变，组装多样性。
1.识别抗原(TCR/BCR,MHCI/MHCII) 2.信号转导(CD4/CD8) 3.活化细胞(CKR) 4.粘附细胞(AM) 5.参与抗体转运(FcR)
第三节 Ig基因的遗传控制：
一 、基因定位及基因库：
K--2 λ—22号染色体 基因库：H-VDJC K/λ-VJC H:V/51--D/30--J/6 Cμα1.2γ1.2.3.4δε/9 Mu；Delta；Alpha；Gamma；Epsilon IgM IgD IgA IgG IgE K:v/50 J/5 C/1 λ:V/50 J/7 C/7
2 制备过程（preparation） ： 五步
Immune B cell+myeloma→hybridoma →clonal →positive clones expand →get antibody
免疫脾细胞+瘤细胞→杂交瘤细胞→克隆化 →阳性克隆筛选→转感度。 4 应用：诊断治疗及科研工作。
第三章 免疫球蛋白分子 (Immunoglobulin,Ig)
内容简介
Ig概述 2. IgSF概念、组成及功能 3. Ig基因遗传控制 4. 抗体的人工制备 5. Ig异常与疾病
第3讲 免疫球蛋白(第4章)
Ig功能区的功能
VH+VL CH+CL
一个抗原结合位点 ——结合抗原 种属型标志 ——Ig的免疫原性 ——结合补体
(IgG)CH2 (IgM)CH3 C1q的结合位点 结合胎盘ＦcRn (IgG)CH2 (IgG)CH3 结合FcR
(MC,M,B,NK)
——介导IgG通过胎盘
——调理作用 ADCC
⊕单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)
(一)多克隆抗体(polyclonal antibody, PcAb)
多克隆抗体----一般指血清抗体，是由含多种抗 原表位的抗原物质，刺激、活化多个B细胞克隆所 产生的针对多种不同抗原表位的不同抗体的混合。
来源广泛、制备容易。 特异性不高，常出现交叉反应。
②膜型Ig---构成了B细胞表面的抗原受体。
与抗体有关的诺贝尔奖获得者
1901
1908 1972 1977 von Bering Ehrlich & Metchnikoff Edelman & Poter Yalow Koler,Milstein & Jerne Tonegawa 血清治疗 抗体生成、吞噬 抗体分子结构 放射免疫测定 单克隆抗体 Ig基因结构
[复习思考题]
第3章 抗原 1. 半抗原的含义及种类举例。 2. 固有免疫和适应性免疫的特点比较。 3. 如何理解异物性？ 4. 如果用某种抗原免疫动物，影响血清抗体产生水平的 因素有哪些？ 5. 表位的概念 。T表位和B表位的特点比较。 6. 为什么用牛痘病毒制备的牛痘疫苗可以预防天花病毒 感染？ 7. TD-Ag和TI-Ag的概念及比较。 8. 为什么使用动物免疫血清之前必需做皮试？ 9. 什么是超抗原？有何意义？ 10. 常见作用于人的T、B细胞丝裂原有哪些？