终末期肝病模型在肝病中的应用进展
终末期肝病模型与终末期肝病
１ Ｌｉ ，Ｙｕ ｎ ＺＨ ，Ｗ ｕ Ｉ ，ｅ １ Ａ ｉ ｇ ｅ Ａｍ ｉ ｏ Ａｄｄ ｉ ｈ — ６ ｎＸ ａ ｔａ． Ｓ ｎ ｌ ｎ ｎ ｔ ｅ Ｒｅ ｖ ｒｅ ｅ ｓ Ｔｒ ｎ ｃ ｉ ｔ ｓ Ｄｏ ｉ ｏ Ｈｅ ａ ｉｉ Ｂ ａ ｓ ｒｐ ａ ｅ ｍａ ｎ ｆ ｐ ｔ ｓ Ｖｉｕ Ａｆｅ ｔ Ｖｉｕ ｔ ｒｓ ｆ ｃｓ ｒｓ
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肝 脏 ２０ ０ ８年 ６ｈ ｉ ｔ ｒ ｃ ｉ ｎ ｂ ｔ ｅ ｈ ｎ ｔ ｅ ｎ ｅ ａ ｔｏ ｅ ｗｅ ｎ ｔ ｅ ＲＮＡ ｎ ａ ｓｄ ｔｏ ｓｇ ａ ａ ｄ ｒ — ｅ ｅ ｐ ｉａ ｉｎ ｉｎ ｌ ｎ ｅ
５ ６ —８ ． ８ ３ ５ ７１
１ Ｈｕ，Ｊ １ ，Ｔｏｉ Ｄ ，Ａｎ ｅｍｏＤ ，ｅ １ Ｉ ｉｒ ｅｏｎ ｔｔ ｔｏ ｆｆ ｎ — ｌ ｓｌ ｔａ． ｎｖｔｏ ｒｃ ｓｉｕ ｉｎｏ ｕ ｅ
ｔｏ ａ ｐ ｄ ａ ｉ ｕ ｒ ｖ ｒ ｅ ｒ ｎ ｃ ｉ ａ ｅ ｉ ｎ ｌｈｅ ａ ｎ ｖ ｒ ｓ ｅ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｒｐｔ ｓ ｗｉｈ ｅ ｌ ｌ ｒ ｃ ａ ｅ ｏ ｅ ｔ ｃ ｌ ａ ｈ ｐ ｒ ｎ ｕ
ｇｅ ｅ ｇ ｉ ｓ ｏ ｅ ｕ ａ ａ ｅ ｏ ｉ ｓ ６ ｏ ｋ Ｈ ｕ ｔ ｄ ａ ａ ｎ ｔＭ ｌ ｃ ｌ ｒ Ｃｈ ｐ ｒ ｎ ｎ Ｈ ｐ ０ Ｂｌ ｃ ｍａ ｐ ｔｔ ｎ Ｈｅ ａ ｉｉ ｓ
ｖ ｒｅｔａ ｓｒｐａ ｅｏ ｖａ ｅ ａ ｉｉ ｉｕｓｓ Ｖｉｏ ，１ ９ ７ ｅ ｓ ｒ ｎ ｃ ｉｔｓ ｆａ ｉｎ ｈ ｐ ｔｔｓＢ ｖｒ ｅ ．Ｊ ｒ ｌ ７， １： ９
ａ ｄ Ｒｅｏｍｂｎ ｎ ｌ ｍｅ ａ ｅ ｎ Ｖｉｒ ． Ａｎ ｉ ｅ ｏ ｉｌＡｇ ｎ ｓ ＆ ｎ ｃ ｉａ ｔＰｏｙ ｒｓ ｓ Ｉ ｔｏ ｔｍｉｒ ｂａ ｅ ｔ
meld评分范围
meld评分范围【原创版】目录1.引言：介绍 MELD 评分系统2.MELD 评分的范围3.MELD 评分的临床应用4.MELD 评分的局限性5.结论：总结 MELD 评分的范围和应用正文1.引言MELD 评分系统，全称为 Model for End-stage Liver Disease，即终末期肝病模型，是一种广泛应用于评估肝病患者病情严重程度的评分系统。
该系统综合考虑了患者的血清胆红素、血小板计数、凝血酶原时间和肝功能 Child-Pugh 分级等因素，以客观地反映患者的肝脏储备功能。
2.MELD 评分的范围MELD 评分的范围从 0 分到 40 分，分数越高，病情越严重。
具体评分标准如下：- 0 分：无肝病证据；- 1-9 分：轻度肝病；- 10-19 分：中度肝病；- 20-39 分：重度肝病；- 40 分：肝硬化。
3.MELD 评分的临床应用MELD 评分在临床应用中具有很高的价值。
首先，它可以帮助医生全面、客观地了解患者的肝脏功能状况，为治疗方案的制定提供依据。
其次，通过对比分析不同患者的 MELD 评分，医生可以评估治疗效果，预测患者的预后。
此外，MELD 评分还可以用于评估肝移植患者的适应症和术后风险。
4.MELD 评分的局限性尽管 MELD 评分在评估肝病患者病情方面具有较高的应用价值，但仍存在一定局限性。
首先，MELD 评分不能完全反映患者的临床症状和病程进展，有时会出现评分与实际病情不符的情况。
其次，MELD 评分对于某些特殊类型的肝病，如脂肪性肝病、药物性肝病等，评估效果不佳。
最后，MELD 评分主要适用于成人患者，对于儿童和老年人的评估效果有一定差异。
5.结论总之，MELD 评分系统作为一种评估肝病患者病情严重程度的方法，具有较高的应用价值。
终末期肝病模型评分对肝硬化和重型肝炎患者预后评估的临床意义
【 要】 目的 摘 探 讨 终 末 期 肝 病 模 型 （ Ｌ 评 分 对 肝 病 患 者 预 后 预 测 的 准 确性 。方 法 ＭＥ Ｄ） 肝 硬 化 患 者 ２ ８例 ， ２ 重
型肝 炎 患 者 １６例 ， 别 计 算 Ｃ ｉ — ｕ ｈ及 ＭＥ Ｄ评 分 ， 析 两 种 评 分 系 统 对 肝 病 预 后 评 估 的 优 缺 点 。结 果 ＭＥ Ｄ ５ 分 ｈｌ Ｐ ｇ ｄ Ｌ 分 Ｌ 评分 与 Ｃ ｉ 评 分 显 著 相 关 ， 关 系 数 为 ０ ７ ， Ｌ 评 分 的 预 测 准 确 率 显 著 优 于 Ｃ ｉ — ｕ ｈ评 分 （ ＝ １ ９ ， ｈｌ ｄ 相 ． ４ ＭＥ Ｄ ｈｌ Ｐ ｇ ｄ Ｚ ．６Ｐ ｄ０ ０ ） ． ５ 。结 论 ＭＥ Ｄ评 分 较 好 地 预 测 肝 病 患 者 死 亡 发 生 的 危 险 度 ， 评估 效 率优 于 Ｃ ｉ — ｕ ｈ分 级 。 Ｌ 其 ｈｌ Ｐ ｇ ｄ 【 键 词】 肝 硬 化 重 型 肝 炎 终 末 期 肝 病 模 型 预 后 评 估 关
２ ８ 肝硬 化及 １ ６例 重 型肝 炎 患 者 的预 后 情 况 ， ２例 ５ 旨
炎， １例为 乙 型 、 型 和 丁 型 肝 炎 ， 原 未 定 型 肝 炎 ４ 丙 病
在探讨 ＭＥ Ｄ评分 对 这 些 肝病 患 者 预 后 预 测 的 准 确 Ｌ
性 ， 与 Ｃ ｉ — ｕ ｈ评 分 系 统作 比较 ， 析 两 者评 价 并 ｈｌ Ｐ ｇ ｄ 分
［ ｙｗｏ ｄ］ Ｌｉｅ ｉｒ ｏ ｉ Ｓ ｖ ｒ ｅ ａｉｉ ＭＥＬ ｓｏ ｅ Ｐ ｏ ｎ ｓｉ ａｕ Ｋｅ ｒ ｓ ｖ ｒｃｒｈ ｓｓ ｅ ｅｅｈ ｐ ｔｔ ｓ Ｄ ｃ ｒ ｒ ｇ ｏ ｔｃｖ ｌｅ
MELD评分在终末期肝病中的应用
与 Ｃ Ｐ评 分体系 比较 ， Ｌ Ｔ ＭＥ Ｄ评分 系统有 以下优点 ： ①
专业性 ： Ｌ ＭＥ Ｄ评分是在准确评估终末期肝病患者短期存活 率、 合理分配肝源 等需 要的情况下 应运 而生 的 ， 因而更符合 终末期肝病患者的临床特点 ； Ｃ Ｐ评分最初 目的是评估患 而 Ｔ 者耐受外科 门静脉吻合手术 的能力 ，也用于肝硬化患者预后
３８ ｌ ｅ 总 胆红 素 ｍ ／１＋ １ １ｇ （Ｎ ＋ ．（ 因 ） 结 ．ｘｏ （ ｇ ｇｄ） ｌ ． ｏｅ Ｉ Ｒ）６４ 病 ２ ， 果 取 整数 ，他首 次 将此 公 式命 名为 终 末期 肝 病模 型 ， 即 ＭＥ Ｄ。在分析上 述 四组 患者资 料后 得出 的结论是 ： Ｌ Ｌ ＭＥ Ｄ 分级 能较好地 预测各组 患者 的 ３个 月生存期 ， 对病情 能作 出合适 的分级 ， 并可 作为筛选 肝移植患 者的标准 。２０ ０ ２年 ＭＥ Ｄ评 分系 统被 美 国器官分 配 网 （ Ｎ Ｓ 确 定为 选择 肝 Ｌ Ｕ Ｏ）
移 植 患 者 的新 标 准 。
二 、 Ｅ Ｄ评 分 与 Ｃ Ｐ相 比 的优 势 Ｍ Ｌ Ｔ
对终末期肝病短 、 中期死亡率 的预测 已证实 了其有 效性 ， 并
以其简单 、易于 获取 和可重复监测 等优点而被广 泛应用于
临床。本文就 ＭＥ Ｄ在终 末期肝病 中的应用现状 和优 缺点 Ｌ
立患者 的资料进行分 析 ， 括 ： 硬化失 代偿住 院患者 、 包 肝 非 胆 汁 淤 积 性 肝 硬 化 门 诊 患 者 、 发 性 胆 汁 淤 积 性 肝 硬 化 患 原
肝脏病杂志２ １ 年 １ 月第 １ 匿 ００ Ｏ ３ 期 』
ALBI评分在终末期肝病患者中的应用研究进展
【关键词】 终末期肝病 ALBI 评分 提出过程 临床应 用 优缺点
DOI：10.19435/j.1672-1721.2019.04.080
终末期肝病（end stage liver disease，ESLD）泛指各种原因导 致的肝功能极度减退甚至衰竭的一种病理状态[1]，其特点是病 情凶险，预后差，病死率高。为了准确评估终末期肝病患者的肝 脏储备功能及预后，给予适当的干预，多种肝脏储备功能评分 模型先后被提出。其中，白蛋白 - 胆红素（albumin-bilirubin， ALBI）评分模型因其具有良好的客观性、证据等级高、指标少且 排除了相关联指标（腹水和白蛋白）的重复运算等优点，在终末 期肝病患者中得到了广泛的应用。本文对近年来 ALBI 评分模 型的相关研究成果进行了分析和总结。
1 ALBI 评分的提出 2015 年，Johnson 等[2]在对日本 1 313 例肝癌患者的临床生 存情况进行研究后，发现在相同的 Child Pugh 评分的 A 级患者 中出现两个不同的预后组，随后应用 COX 风险比例模型统计 学方法对其进行分析，发现 log1（0 胆红素）胆红素和白蛋白是预 测肝癌患者预后的独立性因素，随后提出了一种仅包含血清胆 红素和白蛋白水平两项指标的评分模型，即白蛋白 - 胆红素评 分模型（albumin-bilirubin grade，ALBI）其计算公式为 0.66×log10 [胆红素（μmol/L）]-0.085×[白蛋白（g/L）]。根据计算结果 ，将 ALBI≤-2.60 定义为 1 级，-2.60<ALBI≤-1.39 定义为 2 级， ALBI＞-1.39 定义为 3 级。评分越高，其相应风险性越高。 2 ALBI 评分的临床应用 2.1 在肝癌患者中的应用 ALBI 评分最初是基于肝癌患 者而提出，在肝癌患者的不同阶段、不同地理区域、不同招募时 间方面均有独立的预后价值。此外，在患者治疗方面，大量数据 结果[3-8]表明 ALBI 评分可以指导肝癌患者选择治疗方式并预测 其预后，例如，对于 ALBI 评分级别较低的患者而言，适宜选择 肝切除手术治疗，反之则更适宜选择微波射频治疗。而对于已 经接受射频消融治疗的肝癌患者来说，其 ALBI 评分越高表明 死亡风险和放疗毒性发生率越高，总体生存率越低。总之，ALBI 评分在肝癌患者的肝功能评估及治疗手段的选择等方面均具
肝脏类器官的研究及应用进展
生物技术进展２０２１年㊀第１１卷㊀第２期㊀１４８~１５４ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０２０￣１０￣１２ꎻ接受日期:２０２１￣０１￣１２㊀联系方式:肖金平Ｅ￣ｍａｉｌ:１５５８０８６５５７＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ∗通信作者李程Ｅ￣ｍａｉｌ:５９６８１３７４＠ｑｑ.ｃｏｍ肝脏类器官的研究及应用进展肖金平ꎬ㊀曹云娣ꎬ㊀李程∗ꎬ㊀孙志坚浙江科途医学科技有限公司ꎬ浙江湖州３１３０００摘㊀要:肝脏疾病易感性差异大且个体间的肝脏细胞存在明显的异质性ꎬ因此开发体外能够长期存活并具有代谢功能的人体类肝组织细胞模型ꎬ对治疗终末期肝病㊁开展肝脏致病机理研究及药物筛选具有重要意义ꎮ过去十年中ꎬ体外三维类器官模型发展迅猛ꎬ为疾病模拟㊁精准化治疗领域的研究提供了新的工具ꎬ显示出巨大潜力ꎮ肝脏类器官具有患者的基因表达与突变特征ꎬ在体外能够较长时间地保持肝脏细胞功能ꎬ已被应用于疾病模拟及药物有效性研究ꎬ并具有进行原位或异位移植发挥治疗作用的应用潜能ꎮ就干细胞㊁肝脏原代细胞等不同来源的肝脏类器官的发展及近年的研究进展作了综述ꎬ以期为肝脏类器官在疾病建模㊁药物发现和器官移植领域的研究和应用提供新的思路ꎮ关键词:肝脏类器官ꎻ模型构建ꎻ药物研发ꎻ器官移植ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.０１２６中图分类号:Ｒ５７５ꎬＱ４８５㊀㊀㊀文献标识码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＬｉｖｅｒＯｒｇａｎｏｉｄｓＸＩＡＯＪｉｎｐｉｎｇꎬＣＡＯＹｕｎｄｉꎬＬＩＣｈｅｎｇ∗ꎬＳＵＮＺｈｉｊｉａｎＺｈｅｊｉａｎｇＫｅｔｕＭｅｄｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＺｈｅｊｉａｎｇＨｕｚｈｏｕ３１３０００ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｈｅｌｉｖｅｒｃｅｌｌｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｉｓｈｉｇｈｌｙｖａｒｉａｂｌｅꎬｎｅｃｅｓｓｉｔａｔｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄｈｅｐａｔｉｃｍｏｄｅｌｓｙｓｔｅｍｔｏｗａｒｄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｉｎｇꎬｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙꎬａｎｄｄｒｕｇｔｏｘｉｃｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ.Ｔｈｅｒｅｉｓｍｕｃｈａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ３Ｄｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｄｅｃａｄｅ.Ｔｈｅｙｐｒｏｖｉｄｅａｐｏｗｅｒｆｕｌｔｏｏｌｆｏｒｍｏｄｅｌｉｎｇｐａｔｉｅｎｔ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉｓｅａｓｅａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ.Ｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｐａｔｉｅｎｔ￣ｓｐｅｃｉｆｉｆｉｃｇｅｎｅｔｉｃｓｉｇｎａｔｕｒｅａｎｄｍｕｔａｔｉｏｎｓꎬａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｌｉｖｅｒｃｅｌｌｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｖｉｔｒｏｆｏｒａｌｏｎｇｔｉｍｅ.Ｔｈｅｙｈａｖｅｂｅｅｎｕｓｅｄｔｏｍｉｍｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬｔｅｓｔｄｒｕｇｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙꎬｏｆｆｅｒｉｎｇｎｅｗｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓｆｒｏｍｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｒｐｒｉｍａｒｙｃｅｌｌｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇꎬｄｒｕｇｖａｌｉｄａｔｉｏｎａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬｗｈｉｃｈｗａｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｉｎｇꎬｄｒｕｇｖａｌｉｄａｔｉｏｎꎬａｎｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓꎻｍｏｄｅｌｂｕｉｌｄｉｎｇꎻｄｒｕｇｖａｌｉｄａｔｉｏｎꎻｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ㊀㊀类器官(ｏｒｇａｎｏｉｄｓ)是一种通过体外模拟器官微环境ꎬ由干细胞或其衍生而来的各种类型细胞经三维(３￣ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌꎬ３Ｄ)培养形成的器官特异性细胞集合[１]ꎮ作为体外形成的一种３Ｄ细胞簇ꎬ类器官不仅具有自我更新和自我组织的能力ꎬ并且能够重现器官的体内功能[２￣３]ꎮ近年来ꎬ类器官培养技术取得了重大进展ꎬ其中已报道的包括胰腺[４]㊁肠[５]㊁胃[６]㊁肺[７]和前列腺[８]等多种类器官的构建及应用ꎬ不仅在体外可连续传代ꎬ而且能保持相对稳定的遗传学特征和表型[９]ꎮ不同病因所致的肝病死亡已成为全球疾病死亡的主要原因之一ꎬ由于肝细胞在体外培养的增殖能力有限[１０]ꎻ同时ꎬ细胞株㊁细胞系㊁小鼠等构建的肝脏疾病模型在遗传代谢机制上和人具有较大差异ꎬ使其研究结果较难向临床转化ꎻ在体外肝细胞分子机制和药物疗效的研究中通常采用二维(２Ｄ)培养的肝细胞作为研究模型ꎬ但２Ｄ单层培养环境容易迫使肝细胞适应塑料表面环境ꎬ进而. All Rights Reserved.影响肝细胞的重要代谢途径ꎬ引起细胞骨架变化ꎬ使其失去细胞极性和酶活性ꎬ同时无法再现体内肝细胞的结构㊁生理和功能特征[１１￣１２]ꎮ而３Ｄ培养技术摆脱了上述条件的限制ꎬ在肝细胞疾病建模㊁肝脏移植及药物发现等方面具有较大的应用前景ꎮ１㊀肝脏类器官技术的发展长久以来ꎬ体外长期培养和扩增人源肝细胞一直是制约肝脏疾病基础和临床转化研究的瓶颈[１０￣１３]ꎮ目前人源肝脏类器官可由永生化细胞系㊁干细胞及肝脏原代细胞等多种来源的细胞ꎬ在体外通过悬浮球体培养㊁基质胶㊁支架等构建ꎮ本文着重对干细胞㊁成纤维细胞转分化和肝脏原代细胞此三种细胞来源的肝脏类器官进展进行探讨ꎮ１.１㊀干细胞来源的肝脏类器官干细胞是一种具有多种分化潜能的细胞群ꎬ是机体组织㊁器官再生的基础[１４]ꎮ干细胞来源的肝脏类器官主要由两种类型的干细胞产生:胚胎干细胞(ｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌꎬＥＳ细胞)和诱导多能干细胞(ｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬｉＰＳＣ)ꎮ研究发现ꎬ通过诱导小鼠或人的ＥＳ细胞可定向分化形成类肝细胞ꎬ其分化效率高达７０％~８０％[１５]ꎮ据报道ꎬ通过ＥＳ细胞分化形成的类肝细胞具有上皮细胞样形态ꎬ能够实现糖原积累㊁分泌肝脏功能蛋白ＡＬＢＵＭＩＮ㊁转运ＩＣＧ等肝功能ꎬ部分具有ＣＹＰ４５０酶活性[１６￣１７]ꎮ该来源的类肝细胞可用于ＨＣＶ病毒感染ꎬ且可整合至ＣＣＬ４诱导㊁Ｆａｈ缺陷㊁ＤＰＰ４缺陷的小鼠肝损伤模型中[１８￣１９]ꎮＥＳ细胞虽然经过诱导后能获得ＣＹＰ４５０酶的一些特定的肝脏功能ꎬ但在药物代谢能力方面与原代肝脏细胞却相差很大ꎬ需要改进分化或培养条件才能达到研究所需要求ꎬ且该类细胞分化后一般会混杂未分化的细胞ꎬ很容易在移植时形成畸胎瘤ꎬ同时在异体细胞移植时易存在免疫排斥等问题[１５ꎬ２０￣２１]ꎮｉＰＳＣ来源的肝脏类器官主要通过逐步诱导分化的方式形成ꎮ研究发现利用特异性过表达转录因子对小鼠/人成体细胞诱导后利用重编程技术形成的ｉＰＳＣ细胞也具有上皮样细胞形态ꎬ能够实现糖原积累㊁分泌肝脏功能蛋白ＡＬＢＵＭＩＮ及吸收ＩＣＧ等功能[２２￣２３]ꎮ但２０１１年ꎬ有研究者将ｉＰＳＣ通过诱导分化形成数量较多的类肝实质细胞移植入由二甲基亚硝胺(ｄｉｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅꎬＤＭＮ)诱导的肝纤维化小鼠体内后ꎬ其整合效率仅为８％~１５％ꎬ且移植后的小鼠体内含人ＡＬＢＵＭＩＮ的浓度极低ꎬ表明通过此诱导方法形成的类肝实质细胞中大部分肝细胞并不具有成熟的肝功能[２４]ꎮ随后ꎬＴａｋｅｂｅ等[２５]于２０１３年将ｉＰＳＣ来源诱导的肝细胞和人静脉内皮细胞及间充干细胞于基质胶平板上共培养后形成了类似于肝芽组织的聚合物ꎬ该３Ｄ聚合物成为了最初由ｉＰＳＣ源性肝细胞类器官雏形ꎮ自此经过不断优化和改进ꎬ通过将ｉＰＳＣ逐步诱导形成终末内胚层ꎬ然后到前祖细胞ꎬ最后形成肝细胞后ꎮＯｇａｗａ等[２６]通过加入维甲酸㊁成纤维细胞生长因子１０㊁活化素Ａ等诱导ｉＰＳＣ向胆管细胞类器官分化ꎮＳａｍｐａｚｉｏｔｉｓ等[２７]通过添加抑瘤素Ｍ㊁肝细胞生长因子等使其向肝细胞类器官分化ꎮ２０１７年Ｗｕ等[２８]通过向ｉＰＳＣ来源的类器官经典培养基中添加２５％的ＭＴｅＳＲ(主要成分为维生素Ｃ㊁成纤维细胞生长因子２等)使其向内胚层及小部分中胚层分化ꎬ实现了肝细胞样细胞和胆管细胞样细胞的共分化ꎬ并在最后培养阶段加入胆固醇混合物显著促进了肝－胆类器官的形成与成熟ꎮ然而ꎬ多能干细胞在培养过程中需要添加多种生长因子进行诱导分化形成肝脏类器官和促进该类器官成熟ꎬ该过程耗时较长ꎬ且存在成本较高㊁诱导和培养过程中容易因人为因素造成前后形成的肝脏类器官结构不一致等问题ꎮ同时ꎬ人们发现多能干细胞形成的类器官在培养过程中存在生长停滞㊁组织特征表现异常的问题ꎬ使其在生物医学领域的应用受到了限制[２９￣３０]ꎮ２０２０年Ｊｅｒｅｍｙ等[３１]通过基因调控网络(ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｅｔｗｏｒｋｓꎬＧＲＮ)系统技术和ＣＲＩＳＰＲ技术在体外１７ｄ内即可构建出具有血液系统和４种主要细胞类型(包括肝细胞㊁胆管细胞㊁内皮细胞和星状细胞群)的人肝脏类器官ꎬ且该类器官在能量储存㊁化学物质转运㊁脂肪积累㊁酶的活性及蛋白质产生方面与成年人体肝脏功能较为接近ꎬ但研究人员指出该方法形成的类器官并不能反映肝功能的所有特性ꎬ如ＣＹＰ２Ｃ１９活性和尿素合成ꎮ１.２㊀成纤维细胞转分化形成的肝脏类器官转分化是由一种已分化的细胞类型转化为另一种已分化细胞类型的过程ꎬ通过此技术诱导形９４１肖金平ꎬ等:肝脏类器官的研究及应用进展. All Rights Reserved.成的细胞一般具有较为成熟的状态和特定个体的功能ꎬ其方法主要包括生长因子诱导㊁抑制剂处理㊁转录因子诱导等ꎮ已有研究证实可利用小鼠成纤维细胞成功转化为其他类型细胞ꎬ而人们普遍认为人类细胞对谱系重新编程具有抗性[３２]ꎮ２０１１年Ｗｅｒｎｉｇ实验室首次利用与诱导小鼠神经细胞不同的转录因子共同作用于人的胚胎成纤维细胞和新生儿成纤维细胞ꎬ经过转分化技术成功获得了人的神经细胞(ｉＮ细胞)ꎬ但其效率较低ꎬ且ｉＮ细胞的跨膜电位突触响应能力和去极化水平均较弱ꎬ表明形成的神经细胞并不属于成熟神经细胞[３３]ꎮ２０１４年惠利健团队[３４]采用过表达ＦＯＸＡ３㊁ＨＮＦｌＡ和ＨＮＦ４Ａ３种转录因子能在１４ｄ内诱导人成纤维细胞(早期)转分化为稳定的无增殖能力的肝实质细胞类似细胞(ｈｉＨｅｐ细胞)ꎬ并利用过表达ＳＶ４０ｌａｒｇｅＴａｎｔｉｇｅ的ＨＦＦｌ细胞可获得增殖性ｈｉＨｅｐＬＴ细胞ꎬ获得的细胞不仅具有和肝实质细胞相似的基因表达谱ꎬ还具有分泌血清白蛋白㊁积累肝糖原㊁代谢异源物质等肝细胞功能(肝细胞功能鉴定标准见表１)ꎬ且将其植入肝损伤小鼠肝脏后发现ꎬ该细胞不仅可整合至小鼠肝脏内ꎬ还能达到治疗肝损伤的功效ꎬ首次证实了转分化形成的细胞可在体内发挥功能ꎮ表１㊀肝细胞功能的鉴定方法[３５]Ｔａｂｌｅ１㊀Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｏｆｌｉｖｅｒｃｅｌｌｑｕａｌｉｔｙ观察指标鉴定方法形态学上皮样细胞形态基因表达分泌性血清蛋白:Ａｌｂ㊁Ａａｔ㊁Ｔｌｒ等细胞骨架蛋白:ＣＫＳ㊁ｃＫ１８转录因子:Ｈｎｆ４ａ㊁Ｆｏｘａ２㊁Ｈｎｆｌａ等转运蛋白:ＢＳＥＰ㊁ＭＲＰ２等异种生物代谢:ＣｙｐＩａ２㊁Ｃｙｐ３ａ４等补体和凝血蛋白:Ｆｇａ㊁Ｃ３㊁Ｃ５㊁Ｆ７等氨基酸代谢:Ｔａｔ㊁Ｆａｈ等细胞间连接蛋白:ＣＤＨ１㊁Ｔｊｐ１㊁Ｃｌｄｎ２等糖原储存:Ｇ６Ｐ㊁Ｐｃｋｌ等体外功能糖原储存:ＰＡＳｓｔａｉｎｉｎｇＵｐｔａｋｅｏｆａｃ￣ＬＤＬ＆ＩＣＧ分泌血清蛋白:Ａｌｂｕｍｉｎꎬａ￣１￣ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎꎬ等功能转运蛋白:胆汁酸排泄指数药物代谢:ＣＹＰ４５０酶活力尿素合成:尿素的分泌体内功能细胞移植后肝病治疗动物模型动物肝脏移植１.３㊀肿瘤组织来源的类器官新鲜分离或组织保存液保存的原代肝组织可用于培养人肝脏类器官ꎬ培养的主要方法是通过筛选肝组织中的ＬＧＲ５＋细胞ꎬ然后在主要含有Ｒ￣ｓｐｏｎｄｉｎ㊁内皮细胞生长因子㊁肝细胞生长因子㊁烟酰胺和成纤维生长因子１０的肝脏类器官培养基中进行培养[３６]ꎮ随着研究的不断更新ꎬ通过加入ＣＡＭＰ信号通路激动剂ＦＳＫ和ＴＧＦβ受体抑制剂Ａ８３０１对培养基进行改良后ꎬ可提高肝癌类器官的扩增效率[３７]ꎮ自２０１７年日本ＴａｋａｈｉｒｏＯｃｈｉｙａ团队通过向培养中添加ＴＧＦβ抑制剂㊁ＧＳＫ３抑制剂和ＲＯＣＫ抑制剂的方法ꎬ将小鼠成熟肝实质细胞成功去分化形成能在体外长期培养的肝前体细胞后ꎬ鄢和新团队[３８]于２０１８年通过人肝实质细胞去分化形成了在体外扩增的肝脏干细胞ꎬ实现了原代肝细胞的扩增和逆转ꎬ成为肝病研制新细胞源ꎮ同年ꎬ惠利健团队通过对培养条件优化ꎬ利用去除培养基中的Ｒｓｐｏ１㊁Ｎｏｇｇｉｎ和ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ成分ꎬ并加入Ｗｎｔ３ａ等因子的方法ꎬ于２Ｄ培养技术下实现肝细胞扩增ꎬ再利用３Ｄ培养技术经诱导再分化成功构建出具有成熟肝细胞功能的肝细胞ꎬ且在体外能扩增至３~４代ꎬ在５％Ｏ２条件下可扩增至少８代ꎬ同时将其转移至肝衰竭小鼠体内发现ꎬ扩增的肝细胞与原代肝实质细胞具有类似的治疗肝衰竭小鼠的作用ꎬ其中超过７０％小鼠存活ꎬ而设置的对照组小鼠全部死亡[３９]ꎮ２０１８年ＨａｎｓＣｌｅｖｅｒｓ团队通过将组织消化的时间由１ｈ延长至２~５ｈ或１２ｈꎬ结果达到了降低非肿瘤细胞数量的目的ꎬ并通过改变组织的起始培养条件ꎬ使用去除了经典培养基[３７]中的Ｒ￣ｓｐｏｎｄｉｎ￣１㊁Ｎｏｇｇｉｎ和Ｗｎｔ３ａꎬ添加了地塞米松和Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ抑制剂后ꎬ成功构建了８例不同原发性肝癌(ｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒꎬＰＬＣ)患者的人ＰＬＣ衍生类器官ꎮ经检测后发现ꎬＰＬＣ衍生类器官不仅具有原组织结构和基因表达ꎬ且在相同的培养条件下不同的肿瘤组织和亚型亦能长期在体外扩增培养ꎮ同时ꎬ移植实验结果表明ＰＬＣ衍生的类器官在体内具有致瘤性ꎬ并保留了其组织学特征和转移特性ꎬ可用于生物标志物鉴定和药物筛选试验[４０]ꎮ２０１９年Ｌｉａｎｇ等[４１]研究发现人源肝癌类器官在同种培养基中长期培养后ꎬ可用于区分不同肿瘤组织及亚型ꎬ且能保留源组织的组织结构㊁基因图谱等ꎮ研究发现ꎬ原代组织来源的肝脏类０５１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.器官与干细胞分化和成纤维细胞转分化诱导形成的类器官相比ꎬ在体外长期培养过程中拷贝数或其他基因组结构的变异机率较低ꎬ能够更好地反应和稳定维持原样本的遗传特性ꎬ在类器官的培养中可能更有优势[３６]ꎮ２㊀肝癌类器官的应用研究２.１㊀肝脏相关疾病模型的构建类器官可用于研究疾病的稳态㊁发展和作用机制ꎬ能够在疾病的诊断㊁治疗方面提供新方法ꎮ目前ꎬ已成功构建了不同种类肝脏疾病模型ꎬ为肝脏类疾病发生的分子机制和治疗方法提供了有效的研究平台ꎮｉＰＳＣ来源的肝脏类器官可用于模拟Ａｌａｇｉｌｌｅ综合症(ａｌａｇｉｌｌｅｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＬＧＳ)㊁囊肿性纤维化(ｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＣＦ)和传染性疾病三种肝脏疾病类型[４２￣４６]ꎮＡｌａｇｉｌｌｅ综合症是一种常染色体显性多系统疾病ꎬ伴有ＪＡＧ１或ＮＯＴＣＨ２突变ꎬ其主要特征之一是胆管异常引起的肝损伤[３ꎬ４７￣４８]ꎮＣＦ是由囊性纤维化跨膜电导调节因子基因突变引起的疾病ꎬ可引发肝脏内的小胆管堵塞ꎮ２０１５年Ｌｏｒｅｎｔ等[４２]采用ｂｉｏｌｉａｔｒｅｓｏｎｅ作用于鼠胆管细胞类器官后ꎬ发现类器官出现管腔变窄㊁细胞结构被破坏等现象ꎬ证实ｂｉｏｌｉａｔｒｅｓｏｎｅ可导致胆道闭锁ꎬ同时该类器官可用于构建胆道闭锁先天性肝脏类疾病模型ꎮｉＰＳＣ诱导后分化为胆管细胞ꎬ置于３Ｄ培养条件下ꎬ可形成具有胆管标志物表达和体内相似的胆管功能的胆管类器官ꎬ与实验对照组相比ꎬＡＬＧＳ患者的ｉＰＳＣ形成的类器官具有肝脏受损后的自我组装和再生能力[４３]ꎮ从ＣＦ患者的ｉＰＳＣｓ中产生的类器官具有ＣＦ的典型特征ꎬ如ＣＦＴＲ蛋白错折叠㊁氯离子通道和胆管细胞功能障碍[２６￣２７ꎬ４４]ꎮＢａｋｔａｓｈ等[４５]利用ＨＣＶ感染肝癌类器官ꎬ构建出的ＨＣＶ疾病模型不仅可表达ＨＣＶ定位相关因子ꎬ且可对其作用机制进行研究ꎮ此外可利用重编程技术ꎬ将不同类型疾病相关基因的突变导入至正常类器官中ꎬ为肿瘤病因及发病机理研究提供良好的人源肿瘤类器官模型[４６]ꎮ体外培养人原代肝细胞形成的类器官与体内肝脏的疾病状态最为相似[４９]ꎮ以α１￣抗胰蛋白酶缺乏症(ａｌｐｈａｌ￣ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙꎬＡＡＴＤ)为例ꎬ该遗传性疾病的特征是ＡＬＡＴ蛋白折叠异常ꎮ研究发现ꎬ从ＡＡＴＤ患者原代人肝细胞形成的肝脏类器官可以模拟体内肝脏病理状态ꎬ形成的类器官表现出ＡＬＡＴ蛋白聚集和内质网应激㊁细胞凋亡数增加等现象[３７ꎬ５０]ꎮ此外ꎬ从原代人肝细胞形成的肝脏类器官也可用于高血糖㊁非酒精性脂肪肝等体外代谢紊乱研究ꎬ如Ｏｕｃｈｉ等[５１]将培养形成的肝脏类器官置于游离脂肪酸中ꎬ发现脂质物质在类器官中存在堆积现象ꎬ且随着培养环境中脂质含量的增加ꎬ类器官脂肪变性程度不断加重ꎬ表现出纤维化和炎症反应等表型ꎬ证实该类器官可作为脂肪变性相关的代谢性疾病模型ꎮ２.２㊀肝癌类器官在药物研发中的应用在药物筛选和开发过程中ꎬ传统临床前试验主要采用细胞系培养和人源性肿瘤异种移植物(ＰＤＸ)模型ꎬ其中药物研发主要依赖永生化细胞系用于高通量筛选ꎮ但肝细胞是具有高度细胞极性和异质性的细胞ꎬ其细胞极性主要表现在肝细胞功能和形态等方面ꎬ而大多数２Ｄ培养的肝细胞在培养２~３天内便失去细胞极性ꎬ导致在２Ｄ培养的细胞系模型上无法得到准确真实的实验结果ꎮ另外ꎬ细胞系在人体对药物的反应性和耐受性等方面均具有显著差异ꎬ大部分药物即使在前期通过了临床前试验ꎬ当其进入人体试验时仍以失败而告终[５２￣５４]ꎻ人源性肿瘤异种移植物(ＰＤＸ)模型虽然能够模拟原代肿瘤基因组结构㊁组织病理学及药敏反应ꎬ但由于异种差异使其基因的表达图谱与原发灶肿瘤区别较大ꎬ肿瘤异位移植中导致肿瘤形成部位不同ꎬ同时存在建模周期长和成功率低等问题[５５]ꎮ因此迫切需要能重现原发患者肿瘤生理病理且可稳定扩增的体外模型用于临床前药物开发ꎮ肝癌类器官技术可从不同发病阶段的肝癌患者手术或活检组织中分离原代细胞ꎬ体外三维培养快速形成类器官ꎮ肝癌类器官不仅能重现原组织结构和其突变特征ꎬ而且能在体外长期培养时保持原组织的遗传稳定性ꎬ成为现有药物筛选模型的有益补充ꎮ因此ꎬ肝脏肿瘤类器官成为临床前药物筛选的有效模型ꎮ２０１７年Ｂｒｏｕｔｉｅｒ等[４０]揭示ꎬ不同类型的原发性肝癌的基因突变谱对于不同治疗药物的敏感性不同ꎬ如ＣＴＮＮＢ１突变的肝细胞癌类器官对ＬＧＫ９７４耐受ꎬ而胆管癌类器官对其较为敏感ꎮ据已有研究报告表明ꎬ通过利１５１肖金平ꎬ等:肝脏类器官的研究及应用进展. All Rights Reserved.用植物性多空水凝胶制造形成的合成型３Ｄ支架生长细胞ꎬ其尺寸仅为１００μｍꎬ可轻松将其用于９６孔板中进行高通量药物筛选和检测ꎬ该方法可产生数十至数百个特殊支架ꎬ并可将其与原始肝脏肿瘤的异质性和遗传特性结合用于肝癌药物的研发[５６]ꎮ在一项药物研发实验中ꎬ研究者利用收集的２３００种药物制剂作为ＳＰＥＣＴＲＵＭ药物文库处理来源于ＰＳＣ的肝脏类器官时ꎬ结果筛选出能够降低肝脏细胞中ＡｐｏＢ水平的９种强心苷制剂ꎬ可用于降低家族性高胆固醇血症患者体内低蛋白胆固醇水平和心力衰竭的治疗ꎬ该研究成果有效推动了他汀类药物替代制剂的研发[２９]ꎮ２.３㊀肝脏类器官在器官移植中的应用目前肝脏类器官在小鼠模型上实现的细胞移植应用研究ꎬ显示出一定的治疗效果ꎮ如Ｔａｋｅｂｅ等[２５]研究人员通过细胞共培养的方式获得ｉＰＳＣ来源的类器官后ꎬ将其植入急性肝损伤的小鼠体内后ꎬ发现形成的类器官可在小鼠肝脏内迅速填充ꎬ并且小鼠的存活时间和存活率均提高ꎮ同时ꎬ将肝脏类器官植入Ⅰ型酪氨酸血症小鼠体内后ꎬ肝脏类器官亦可迅速增殖并在小鼠肝脏受损部位具有显著的填充效果[５７]ꎮ另有研究发现ꎬ将肝外胆管类器官植入到不同的生物支架上ꎬ可获得相似的肝外胆管㊁胆囊壁的生物工程组织ꎬ并可成功修复胆囊受损小鼠胆囊壁及其胆外管损伤[５８]ꎮ此外ꎬ有研究发现通过ＣＲＩＳＰＲ技术将来自于人源干细胞的肝组织转化为肝脏类器官后ꎬ将其移植入具有肝损伤的小鼠体内ꎬ发现经移植后在动物血液中能够检测到人白蛋白ꎬ并可延长小鼠寿命[３１]ꎮ３㊀展望肝脏类器官在体外保留了源组织的组织学特性和基因表达特征ꎬ同时与源组织高度相似的特性使其成为细胞系及动物模型的有益补充ꎮ肝脏类器官的构建不仅解决了肝脏肿瘤研究领域中肝实质细胞无法在体外长期培养和扩增的障碍ꎬ其在疾病模型构建㊁药物研发和细胞移植等方面均具有良好的应用前景ꎮ特别是对于肝癌这类具有强异质性的疾病ꎬ肝癌类器官未来有望实现针对个人的精准化医疗检测㊁取代试验动物进行药物毒理测试ꎬ并向着体外培养可用于临床㊁可移植㊁可改造器官的目标不断前行ꎮ然而ꎬ目前肝脏类器官在培养体系上仍存在成功率较低㊁培养成本高昂㊁组织细胞类型尚未健全㊁部分功能尚未具备等问题ꎮ例如缺少肝脏独特的免疫特征ꎬ包括高密度的免疫细胞浸润㊁较强的免疫原性和多种免疫微环境等ꎮ目前还无法在肝脏类器官模型中探究免疫药物在患者中的作用ꎮ未来通过技术的不断发展ꎬ实现肝脏类器官与神经㊁血管㊁间质细胞及免疫细胞等多种细胞的体外三维共培养ꎬ有可能利用肝脏类器官模型探究其与各组织间的相互作用ꎬ实现肝脏类器官技术在药物开发㊁疾病模型及个性化治疗领域更为广泛的应用与临床转化ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＬＡＮＣＡＳＴＥＲＭＡꎬＫＮＯＢＬＩＣＨＪＡ.Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｄｉｓｈ:ｍｏｄｅｌｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅｕｓｉｎｇｏｒｇａｎｏｉｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４５(６１９４):１２４７１２５.[２]㊀ＨＵＣＨＭꎬＫＯＯＢＫ.Ｍｏｄｅｌｉｎｇｍｏｕｓｅａｎｄｈｕｍａｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｕｓｉｎｇｏｒｇａｎｏｉｄｃｕｌｔｕｒｅｓ[Ｊ].Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２０１５ꎬ１４２(１８):３１１３－３１２５.[３]㊀ＰＲＩＯＲＮꎬＩＮＡＣＩＯＰꎬＨＵＣＨＭ.Ｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓ:ｆｒｏｍｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＢＭＪＯｐｅｎＡｃｃｅｓｓꎬ２０１９ꎬ６８(１２):２２２８－２２３７.[４]㊀ＢＲＯＵＴＩＥＲＬꎬＬＡＵＲＡＡＲꎬＡＮＤＥＲＳＳＯＮ￣ＲＯＬＦꎬｅｔａｌ..Ｃｕｌｔｕｒｅａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｓｅｌｆ￣ｒｅｎｅｗｉｎｇｈｕｍａｎａｎｄｍｏｕｓｅａ￣ｄｕｌｔｌｉｖｅｒａｎｄｐａｎｃｒｅａｓ３Ｄｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｇｅｎｅｔｉｃｍａｎｉｐｕ￣ｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＰｒｏｔ.ꎬ２０１６ꎬ１１(９):１７２４－１７４３. [５]㊀ＰＥＴＥＲＳＥＮＮꎬＲＥＩＭＡＮＮＦꎬＢＡＲＴＦＥＬＤＳꎬｅｔａｌ..ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＬｃｅｌｌｓｉｎｍｏｕｓｅａｎｄｈｕｍａｎｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅｏｒ￣ｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１４ꎬ６３(２):４１０－４２０. [６]㊀ＳＩＮＡＢꎬＨＡＮＳＣ.Ｏｒｇａｎｏｉｄｓａｓｍｏｄｅｌｆｏｒｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ:ｃｕｌｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎａｎｄｍｕｒｉｎｅｓｔｏｍａｃｈｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃ￣ｔｉｏｎｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ[Ｊ].Ｊ.Ｖｉｓｕａｌ.Ｅｘｐｅｒ.ꎬ２０１５ꎬ２０１５(１０５):８１６－８１８.[７]㊀ＲＯＨＡＮＲＮꎬＳＯＵＭＥＹＡＡꎬＪＯＮＡＴＨＡＮＳＤ.Ｏｒｇａｎｏｉｄｓａｓａｍｏｄｅｌｓｙｓｔｅｍｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇｈｕｍａｎｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ｒｅｓ.Ｃｏｍｍｕｎ.ꎬ２０１５ꎬ４７３(３):６７５－６８２.[８]㊀ＣＨＥＥＷＣꎬＭＡＨＯＳꎬＭＩＮＧＬꎬｅｔａｌ..Ｓｉｎｇｌｅｌｕｍｉｎａｌｅｐｉｔｈｅ￣ｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｃａｎｇｅｎｅｒａｔｅｐｒｏｓｔａｔｅｏｒｇａｎｏｉｄｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ１６(１０):９５１－９６１. [９]㊀ＬＩＭꎬＩＺＰＩＳＵＡＢＪＣ.Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ￣ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１９ꎬ３８０(６):５６９－５７９. [１０]㊀ＭＩＴＡＫＡＴ.Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].Ｅｘｐ.Ｐａｔｈｏｌ.ꎬ１９９８ꎬ７９:３９３－４０９.[１１]㊀ＬＩＵＬＰ.Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉ￣ｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ/ＯＬ].ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＣａｎｃｅｒＨｅｐａｔｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１１５－１４４[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０１６/Ｂ９７８－０－１２－８１２３０１－０.００００７－４.２５１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.[１２]㊀ＲＡＭＡＩＡＨＧＡＲＩＳＣꎬＤＥＮＢＲＡＶＥＲＭＷꎬＨＥＲＰＥＲＳＢꎬｅｔａｌ..Ａ３ＤｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓｐｈｅ￣ｒｏｉｄｓｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｄｌｉｖｅｒ￣ｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｄｏｓｅｈｉｇｈ￣ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｔｏｘｉｃｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].Ａｒｃｈ.Ｔｏｘｉｃｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ８８(５):１０８３－１０９５.[１３]㊀ＢＨＡＴＩＡＳＮꎬＵＮＤＥＲＨＩＬＬＧＨꎬＺＡＲＥＴＫＳꎬｅｔａｌ..Ｃｅｌｌａｎｄｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｆｏｒｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｔｒａｎｓｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１４(６):２４５ｓｒ２[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１２６/ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ.３００５９７５.[１４]㊀ＡＬＩＳＯＮＭＲꎬＰＯＵＬＳＯＭＲꎬＪＥＦＦＥＲＹＲꎬｅｔａｌ..Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ｈｅｐａｔｉｃａｄｕｌｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０００ꎬ４０６(６７９３):２５７[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/３５０１８６４２.[１５]㊀ＡＧＡＲＷＡＬＳꎬＨＯＬＴＯＮＫＬꎬＬＡＮＺＡＲ.Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ￣ｔｉｏｎｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌｓꎬ２００８ꎬ２６(５):１１１７－１１２７.[１６]㊀ＪＩＳＹꎬＺＨＡＮＧＬＤꎬＨＵＩＬＪ.Ｃｅｌｌｆａｔｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ.Ｄｉｒｅｃｔｉｎ￣ｄｕｃｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｆｒｏｍｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ１１４(２):２５６－２６５.[１７]㊀ＢＡＳＭＡＨꎬＡＬＥＪＡＮＤＲＯＳꎬＹＡＮＮＡＭＧＲꎬｅｔａｌ..Ｄｉｆｆｅｒｅｎ￣ｔｉａｔｉｏｎａｎｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ１３６(３):９９０－９９９.[１８]㊀ＷＵＸꎬＲＯＢＯＴＨＡＭＪＭꎬＬＥＥＥꎬｅｔａｌ..ＰｒｏｄｕｃｔｉｖｅｈｅｐａｔｉｔＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌ ｄｅｒｉｖｅｄｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｒｅｖｅａｌｓａｃｒｉｔｉｃａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｏｖｉｒａｌｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅｎｅｓｓｄｕｒｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ/ＯＬ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇ.ꎬ２０１２ꎬ８(４):１００２６１７[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｐａｔ.１００２６１７.[１９]㊀ＬＩＦꎬＬＩＵＰꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ..Ｈｅｐａｔｏｂｌａｓｔ￣ｌｉｋｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓｃａｎｒｅｐｏｐｕｌａｔｅｌｉｖｅｒｓｏｆｍｉｃｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１３９(６):２１５８－２１６９. [２０]㊀ＤｉｐｅｎＶꎬＰｅｄｒｏＭＢꎬｅｔａｌ..Ｓｅｌｆ￣ａｓｓｅｍｂｌｅｄｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓｒｅ￣ｃａｐｉｔｕｌａｔｅｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ/ＯＬ].Ｈｅｐａｔｏｌ￣ｏｇｙꎬ２０１８ꎬｄｏｉ:１０.１００２/ｈｅｐ.２９４８３[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００２/ｈｅｐ.２９４８３.[２１]㊀ＣＡＩＪꎬＺＨＡＯＹꎬＬＩＵＹꎬｅｔａｌ..Ｄｉｒｅｃｔｅｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕ￣ｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｔｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｅｐａｔｉｃｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ４５(５):１２２９－１２３９.[２２]㊀ＳＯＮＧＺꎬＣＡＩＪꎬＬＩＵＹꎬｅｔａｌ..Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｃｙｔｅ ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓ.ꎬ２００９ꎬ１９(１１):１２３３－１３４２.[２３]㊀ＳＩＴＡＹＥＢＫꎬＮＯＴＯＦＫꎬＮＡＧＡＯＫＡＭꎬｅｔａｌ..Ｈｉｇｈｌｙｅｆｆｉ￣ｃｉｅｎｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｆｒｏｍｉｎｄｕｃｅｄ￣ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ５１(１):２９７－３０５.[２４]㊀ＬＩＵＨꎬＳＨＡＲＫＩＳＳꎬＭＡＳＡＴＯＮꎬｅｔａｌ..Ｉｎｖｉｖｏｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎ￣ｅｒａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｉｌｓｆｒｏｍｄｉｖｅｒｓｅｏｒｉｇｉｎｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｔｒａｎｓｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１１ꎬ３(８２):８２ｒａ３９[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ.ｃｏｍ/ｃａｔａｌｏｇ/ｐａｐｅｒｓ/１９９９８２７４.[２５]㊀ＴＡＫＥＢＥＴꎬＳＥＫＩＮＥＫꎬＥＮＯＭＵＲＡＭ.ＶａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｆｒｏｍａｎｉＰＳＣ￣ｄｅｒｉｖｅｄｏｒｇａｎｂｕｄｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１３ꎬ４９９(７４５９):４８１－４８４.[２６]㊀ＯＧＡＷＡＭꎬＯＧＡＷＡＳꎬＢＥＡＲＣＥꎬｅｔａｌ..Ｄｉｒｅｃｔｅｄｄｉｆｆｅｒｅｎ￣ｔｉａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ/ＯＬ].ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.ꎬ２０１５ꎬｄｏｉ:１０.１０３８/ｎｂｔ.３２９４[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ.ｃｏｍ/ｃａｔａｌｏｇ/ｐａｐｅｒｓ/１９９９８２７４.[２７]㊀ＳＡＭＰＡＺＩＯＴＩＳＦꎬＭＩＧＵＥＬＣＤＢꎬＭＡＤＲＩＧＡＬＰꎬｅｔａｌ..Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｄｒｕｇｖａｌｉｄａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＢｉｏ￣ｔｅｃｈｎｏｌ.ꎬ２０１５ꎬ３３(８):８４５－８５２.[２８]㊀ＷＵＦꎬＷＵＤꎬＲＥＮＹꎬｅｔａｌ..Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｂｉｌｉａｒｙｏｒｇａｎｏｉｄｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｊ.Ｈｅｐ￣ｔａｌ.ꎬ２０１９ꎬ７０(６):１１４５－１１５８.[２９]㊀ＣＬＥＶＥＲＳＨ.Ｍｏｄｅｌｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１６ꎬ１６５(７):１５８６－１５９７.[３０]㊀ＤＯＳＳＯＡＤꎬＵＲＥＮＤＡＪＰꎬＮＧＵＹＥＮＴꎬｅｔａｌ..Ｕｐｇｒａｄｉｎｇｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆｈｕｍａｎｂｒａｉｎｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].Ｎｅｕ￣ｒｏｎꎬ２０２０ꎬ１０７(６):１０１４－１０２８.[３１]㊀ＪＥＲＥＭＹＪＶꎬＲＹＡＮＬꎬＦＡＲＺＡＮＥＨＭꎬｅｔａｌ..Ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａ￣ｔｏｒｙｎｅｔｗｏｒｋａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｄｉｒｅｃｔｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ/ＯＬ].ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓꎬ２０２０[２０２１－０１－２８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ.ｃｏｍ/ｃａｔａｌｏｇ/ｐａｐｅｒｓ/１９９９８２７４.[３２]㊀ＮＡＭＹＪꎬＳＯＮＧＫꎬＬＵＯＸꎬｅｔａｌ..Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｏｗａｒｄａｃａｒｄｉａｃｆａｔｅ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ２０１３ꎬ１１０(１４):５５８８－５５９３.[３３]㊀ＰＡＮＧＺ.Ｉｎｄｕｃｏｎｏｆｈｕｍａｎｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓｂｙｄｅｆｉｎｅｄｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１１ꎬ４７６(７３５９):２２０－２２３. [３４]㊀ＨＵＡＮＧＰꎬＺＨＡＮＧＬꎬＧＡＯＹꎬｅｔａｌ..Ｄｉｒｅｃｔｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｅｘｐａｎｄａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１４(３):３７０－３８４.[３５]㊀ＩＳＨＩＩＭꎬＫＩＮＯＪꎬＩＣＨＩＮＯＨＥＮꎬｅｔａｌ..Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｉｃｐａｒｅｎｔａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｏｆｒａｔｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｍａｉｎｔａｉｎｓｅｌｆ￣ｒｅｎｅｗａｌｃａｐａｂｉｌｉｔｙａｆｔｅｒｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１７ꎬ７:４６１７７[２０２０－０１－２８].ｈｔｔｐｓ:ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓｒｅｐ４６１７７. [３６]㊀ＨＵＣＨＭꎬＤＯＲＲＥＬＬＣꎬＢＯＪＳＦꎬｅｔａｌ..ＩｎｖｉｔｒｏｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅＬｇｒ５(＋)ｌｉｖｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＷｎｔ￣ｄｒｉｖｅｎｒｅｇｅｎｅｒ￣ａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１３ꎬ４９４(７４３６):２４７－２５０.[３７]㊀ＨＵＣＨＭꎬＧＥＨＡＲＴＨꎬＶＡＮＢＯＸＴＥＬＲꎬｅｔａｌ..Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｃｕｌｔｕｒｅｏｆｇｅｎｏｍｅ￣ｓｔａｂｌｅｂｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｒｏｍａｄｕｌｔｈｕｍａｎｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１５ꎬ１６０(１－２):２９９－３１２.[３８]㊀ＦＵＧＢ.Ｅｘｐａｎｓｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ￣ｄｅ￣ｒｉｖｅｄｌｉｖｅｒｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ￣ｌｉｋｅｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｈｅｐａｔｏｔｒｏｐｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓ.ꎬ２０１９ꎬ２９(１):８－２２. [３９]㊀ＺＨＡＮＧＫꎬＺＨＡＮＧＬꎬＬＩＵＷꎬｅｔａｌ..Ｉｎｖｉｔｒｏｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｗｉｔｈｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｉｖｅｒｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｃａ￣ｐａｃｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ２３:１－１４.[４０]㊀ＢＲＯＵＴＩＥＲＬꎬＭＡＳＴＲＯＧＩＯＶＡＮＮＩＧꎬＶＥＲＳＴＥＧＥＮＭＭꎬｅｔａｌ..Ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄｏｒｇａｎｏｉｄｃｕｌｔｕｒｅｓｆｏｒｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｄ.ꎬ２０１７ꎬ２３:１４２４－１４３５.[４１]㊀ＬＩＡＮＧＧꎬＺＨＡＮＧＹ.ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｓｉｎｉＰ￣ＳＣｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｕｓｅｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１３(２):１４９－１５９.[４２]㊀ＬＯＲＥＮＴＫꎬＧＯＮＧＷꎬＫＯＯＫＡꎬｅｔａｌ..Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｐｌａｎｔｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｔｈａｔｃａｕｓｅｓｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｔｒａｎｓｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１５ꎬ７(２８６):２８６ｒａ６７[２０２１－０３－０９].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１２６/ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ.ａａａ１６５２.３５１肖金平ꎬ等:肝脏类器官的研究及应用进展. All Rights Reserved.[４３]㊀ＧＵＡＮＹꎬＸＵＤꎬＧＡＲＦＩＮＰＭꎬｅｔａｌ..Ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｉｃｏｒ￣ｇａｎｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｇｅｎｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＪＣＩＩｎ￣ｓｉｇｈｔꎬ２０１７ꎬ２(１７):１－１７.[４４]㊀ＡＫＢＡＲＩＳꎬＡＲＳＬＡＮＮꎬＳＥＮＴＵＲＫＳ.Ｎｅｘｔ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｌｉｖｅｒｍｅｄｉｃｉｎｅｕｓｉｎｇｏｒｇａｎｏｉｄｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.ＣｅｌｌＤｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１９ꎬ７:３４５－３４５.[４５]㊀ＢＡＫＴＡＳＨＹꎬＭＡＤＨＡＶＡꎬＣＯＬＬＥＲＫＥꎬｅｔａｌ..Ｓｉｎｇｌｅｐａｒ￣ｔｉｃｌｅｉｍａｇｉｎｇｏｆｐｏｌａｒｉｚｅｄｈｅｐａｔｏｍａｏｒｇａｎｏｉｄｓｕｐｏｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｓａｎｏｒｄｅｒｅｄａｎｄｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｅｎｔｒｙｐｒｏｃｅｓｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ.ꎬ２０１８ꎬ２３(３):３８２－３９４. [４６]㊀ＳＣＨＷＡＮＫＧꎬＫＯＯＢＫꎬＳＡＳＳＥＬＬＩＶꎬｅｔａｌ..Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅ￣ｐａｉｒｏｆＣＦＴＲｂｙＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９ｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｏｒｇａｎｏｉｄｓｏｆｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１３(６):６５３－６５８.[４７]㊀ＦＩＯＲＯＴＴＯＲꎬＡＭＥＮＤＵＮＩＭꎬＭＡＲＩＯＴＴＩＶꎬｅｔａｌ..Ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｔｈｅｄｉｓｈ:ｉＰＳＣａｎｄｏｒｇａｎｏｉｄｓａｓａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍｏｄｅｌｉｎｇｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.ＡｃｔａＭｏｌ.ＢａｓｉｓＤｉｓｅａｓｅꎬ２０１８ꎬ８(３８):１－９.[４８]㊀ＬＩＵＣꎬＯＩＫＯＮＯＭＯＰＯＵＬＯＳＡꎬＳＡＹＥＤＮꎬｅｔａｌ..Ｍｏｄｅｌｉｎｇｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓｗｉｔｈｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ:ｆｒｏｍ２Ｄｔｏ３Ｄａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２０１８ꎬ１４５(５):１５６１６６. [４９]㊀ＺＥＩＬＩＮＧＥＲＫꎬＦＲＥＹＥＲＮꎬＤＡＭＭＧꎬｅｔａｌ..Ｃｅｌｌｓｏｕｒｃｅｓｆｏｒｉｎｖｉｔｒｏｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].Ｅｘｐ.Ｂｉｏｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１６ꎬ２４１:１６８４－１６９８.[５０]㊀ＧＥＭＡＧＭꎬＭＡＴＡＭＡＬＡＮꎬＳＥＬＥＮＥＭꎬｅｔａｌ..Ｌｉｖｅｒｏｒ￣ｇａｎｏｉｄｓｒｅｐｒｏｄｕｃｅａｌｐｈａ￣１ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌ.Ｉｎｔ.ꎬ２０１９ꎬ１４(１):１－１１.[５１]㊀ＯＵＣＨＩＲꎬＴＯＧＯＳꎬＫＩＮＹＲＡＭꎬｅｔａｌ..Ｍｏｄｅｌｉｎｇｓｔｅａｔｏｈｅｐ￣ａｔｉｔｉｓｉｎｈｕｍａｎｓｗｉｔｈｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂ.ꎬ２０１９ꎬ３０(２):３７４－３８４.[５２]㊀ＷＥＥＢＥＲＦꎬＯＯＦＴＳＮꎬＤＩＪＫＳＴＲＡＫＫꎬｅｔａｌ..ＴｕｍｏｒＯｒ￣ｇａｎｏｉｄｓａｓａｐｒｅ￣ｃｌｉｎｉｃａｌｃａｎｃｅｒｍｏｄｅｌｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｈｅｍ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ２４(９):１０９２－１１００.[５３]㊀ＺＥＩＧＥＲＥＲＡꎬＷＵＴＴＫＥＡꎬＭＡＲＳＩＣＯＧꎬｅｔａｌ..Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎｖｉｔｒｏａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｌｌｐｏｌａｒｉｔｙｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ[Ｊ].Ｅｘｐ.ＣｅｌｌＲｅｓ.ꎬ２０１７ꎬ３５０(１):２４２－２５２. [５４]㊀ＲＥＮＧꎬＸＩＮＸ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｏｘｙｇｅｎｔｅｎｓｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｉｎｖｉｔｒｏｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１７ꎬ７(１):５９２３[２０２１－０３－０９].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓ４１５９８－０１７－０６４３３－３.[５５]㊀ＤＡＮＧＨＸꎬＫＲＡＳＮＩＣＫＢＡꎬＷＨＩＴＥＢＳꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｃｌｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｓｃｉ.Ａｄｖ.ꎬ２０２０ꎬ６(２４):９６９１[２０２１－０３－０９].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１２６/ｓｃｉａｄｖ.ａａｙ９６９１.[５６]㊀ＬＩＡＮＧＧꎬＺＨＡＮＧＹ.ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｓｉｎｉＰ￣ＳＣｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｕｓｅｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１３(２):１４９－１５９.[５７]㊀ＰＥＮＧＷＣꎬＬＯＧＡＮＣＹꎬＦＩＳＨＭꎬｅｔａｌ..Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏ￣ｋｉｎｅｔｎｆａｌｐｈａｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎ３Ｄｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１８ꎬ１７５(６):１６０７－１６１９. [５８]㊀ＳＡＭＰＡＺＩＯＴＩＳＦꎬＪＵＳＴＩＮＡꎬＴＹＳＯＥＯꎬｅｔａｌ..Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｉａｒｙｔｒｅｅｕｓｉｎｇｐｒｉ￣ｍａｒｙｈｕｍａｎｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｄ.ꎬ２０１７ꎬ２３(８):９５４－９６３.４５１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。
终末期肝病模型在中医药治疗失代偿期肝硬化患者时的应用价值
法 ：对９ ２例失代偿期 乙型肝 炎肝硬化住 院患者 中医药参 与治疗后进行 ＭＥ Ｄ评 分。随访 ３个 月、１ Ｌ ２个月、２ ４个月的
生 存 率 ，并 分 组 比较 。结 果 ：随访 ３个 月病 死 率 ３ ． ％ ；１ 月 病 死 率 ３． ％ ；２ ０４ ２个 ８０ ４个 月病 死 率 为 ７． ％ 。 以 Ｍ Ｌ ５０ ＥＤ 系统 Ｒ 为 １ 组 比较 显 示 ： ＞ｌ 组 ３个 月、 ｌ 月 的病 死 率 明 显 高 于 ≤ｌ 组 （ ８分 ８分 ２个 ８分 Ｐ＝００ １ ０ ０６ ，２ ．０ 及 ．０ ） ４个 月 时 则 无 明显 差 异 ：以 Ｒ ≤９分 、 ｌ ９分 、２ ２ ０～１ ０— ９分 、３ ３ ０— ９分 、 ≥４ ｏ分组 比较 ，显 示 Ｒ≤９分 组 ｌ 月 的 病 死 率 为 ２个
０ ＞４ ，ｔ ０分组 ３个月病死率 １０ ，１ 以上者 ２ ０ ％ ０分 ４个月均有较 高的病死率。结论 ：Ｍ Ｌ Ｅ Ｄ对 失代偿期肝病 １年 内的短 期预后 的判定较为准确 ，中医药参与治疗可能获得较 为理想的远期较果 。
关键词 中医 药 ；肝 硬 化 ；病 死率 ；ＭＥ Ｄ评 分 Ｌ
Ａ ｓ ａｔ Ｏｂｅｔ ｅ ｏｅａ ａｅ ｈ ｐ ｃｂｌｙｏｔｅｍ ｄｌｏ ｎ— ａｅｌ ｅ ｄｓａｅ （ Ｅ Ｄ ｃｒ ｇｓｓ ｍ ｉ ａ ｂｔ ｃ ｒ ｊｃｉ ：Ｔ ｖｌ ｔ ｔｅａ ｌ ａｉｔ ｆｈ ｏｅ ｆ ｅｄｓ ｇ ｖｒ ｉ ｓ Ｍ Ｌ ）ｓｏ ｎ ｔ ｐ — ｖ ｕ ｐｉ ｉ ｒ ｔ ｉ ｅ ｉ ｙｅ ｎ
Ｍ ＥＬＤ ｃ ｒ ｓ ａ ｄ ｐ ｏ ｎ ｓ ｆ ｐ ｔｅ ｔ ｔ ｅ ｏ ｅ ｓ ｔ ｄ ｌ ｅ ｉｒ ｏ ｉ ｓ ｏ ｅ ｎ ｒ ｇ ｏ ｉ ｏ ａ ｉｎ ｓ ｗｉ ｄ ｃ ｍｐ ｎ ａ ｅ ｉ ｒ ｃｒ ｈ ｓ ｓ ｈ ｖ ｓ
终末期肝病模型在小肝癌中的应用研究进展
国及某些亚 非地 区 的最 常见 癌 症 之 一 。肝脏 外 科 学
等 将模 型略为修改 ：ｉ ｃｒ ＝ ． Ｉ［ Ｒｓ ｓｏｅ ３８×ｎ 胆红素 ］＋ ｋ １． ｉ［Ｎ ］＋ ． Ｉ［ １２×ｎ ＩＲ ９６×ｎ 肌酐 ］ ． 病 因： ＋６４Ｘ［ 胆汁 性 或酒 精 性 为 ０ 其 他 为 １ ， ； ］ 肌酐 ＜８ ．ｏ Ｌ时 按 ８ｐ ｌ ｍ ／ ８ ｔｏ／计算 ， ８￣ ＬＬ ｍ 结果 取 四舍 五入后 的整数 ， 次将 此 首 公式称 为 “ 末期 肝 病模 型” 即 Ｍ Ｌ 。ＭＥ Ｄ积分 终 ， ＥＤ Ｌ 越高 说 明 患 者 病 情 越 重 ， 后 越 差 ， 存 率 越 低 。 预 生
２８ ０
Ｇ ａ ｇ ｉ ｄｃ ｌ ｏ ｒａ ， ｅ． ０ ０， ｏ． ２， ｏ ２ ｕ ｎ ｘ Ｍｅ ｉａ ｕｎ Ｚ Ｆ ｂ ２ １ Ｖ １３ Ｎ ． Ｊ
终 末期 肝 病 模 型 在 小肝 癌 中 的 应 用 研 究 进 展 ▲
莫哲伦 综述 彭 涛 审校
５０ ２ ） ３０ １ （ 广西 医科 大学第 一 附属 医 院肝 胆血管 外科 ， 南宁市
【 关键词】 肝肿瘤； 终末期肝病模 型； 肝移植 【 中图分类号 】 Ｒ７５７ ３ ． 【 文献 标识码 】 Ａ
原发性 肝癌 （ ｅ ａ ｃｌ ｌｒ ａｃ ｏ ａ Ｈ Ｃ） 我 ｈ ｐｔ ｅ ｕａ ｒｉ ｍ ， Ｃ 是 ｏ ｌ ｃ ｎ
【 文章 编号 】 ０５ ４３４ ２ １ ）２００ － ２ ３ ０ （００ ０ －２８０ ４
发症如食 管 胃底静脉破 裂 出血 、 、 腹水 自发 陛腹膜炎等
考 虑在 内进行 分 析 ， Ｅ Ｄ评 分 的预 测功 能无 明显提 ＭＬ
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■创新盘点 本文较系统地论 述了MELD评分 系统在肝病中的 应用及其进展, 尤其对肝癌患者 在肝移植中的优 先顺序进行了论 述, 并加进了△ MELD的应用, 可 使读者对患者的 病情进行纵向观 察, 更准确的预测 预后. 文中提到血 钠是反映病情的 一个重要指标, 故 可以尝试将血钠 加入MELD模型 中, 以明确能否提 高MELD的预测 能力.
■研发前沿 MELD模型不仅 可以用于预测失
代偿期肝硬化患 者的生存率, 还可 用于预测重型肝 炎、肝癌、肝移
植术后患者的生 存率, 其应用面较 广, 但是否可以替 代Child-Pugh分级 在肝病中的应用, 尚需进一步研究.
薛冬云, 韩涛. 终末期肝病模型在肝病中的应用进展. 世界华人 消化杂志 2006;14(31):3034-3037 /1009-3079/14/3034.asp
® wcjd@
文献综述 REVIEW
世界华人消化杂志 2006年11月8日; 14(31): 3034-3037 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
终末期肝病模型在肝病中的应用进展
薛冬云, 韩 涛
■背景资料 中国是肝病的高 发区, 为了对肝 病患者肝功能储 备及预后作出判 断, 学者们对肝功 能作出了分级或 量化研究. 目前公 认评判一个模型 好的标准为指标 较少、容易获得, 且客观、易于推 广. 现使用较多的 Child-Pugh分级主 要针对肝硬化患 者, 且因其主观性 强而引起争议. 终 末期肝病模型以 血清胆红素、肌 酐和INR等3个生 化变量为依据, 具 有简便可行、重 复性好、客观性 强等特点, 而逐渐 引起大家的重视 和应用.
2 临床应用 MELD模型有以下优点: (1)MELD分级是由前瞻 性分析统计资料所得, 因而具有更好的预测作 用; (2)MELD模型中无腹水、肝性脑病等主观 性指标; (3)MELD分值是连续的, 无上限和下限, 能较好的区分出病情的轻重; (4)MELD模型中 使用的3个指标在各实验室之间差别并不是很 大, 而且容易获取、可以重复测定. 虽然MELD 评分最初是用于评估行TIPS治疗的患者的预后, 但由于MELD评分系统对病情判断的准确性较 高, 而逐渐被应用于其他领域, 进一步拓展了其 应用范围. 2.1 MELD评分在肝移植方面的应用 (1)评估候 肝患者生存率及调配肝移植顺序: 在MELD问 世之前, 肝病患者一般是根据等候供肝的时间 长短、是否伴有腹水、肝性脑病以及地区获得
浪费, 移植前死亡率减少所带来的收益有可能 被移植后增高的死亡率所抵消? 由于肝移植时 MELD积分高的患者是被优先考虑的, 致使移植 对象向不良预后的人群倾斜, 那么对移植后的 结果可能有负面影响. Ravaioli et al [5]则对1987 例肝移植术后患者进行MELD评分, 发现25分以 下者5 a生存率为58.6%, 而25分以上者为27.8%, 提示术后行MELD评分可预测患者的生存率. Merion et al [6]研究发现, MELD积分<15行肝移植 的患者术后死亡率明显比分值相同未行肝移植
肝源的多少来决定肝移植的先后, 由于候肝时 间的长短并不代表病情的轻重, 则易导致供肝 的分配不合理, 并致使肝功能较好的患者因等 待时间过长而失去移植机会, 从而增加候肝期
薛冬云, 等. 终末期肝病模型在肝病中的应用进展
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患者的死亡率. 由于MELD评分可评估病情的 轻重, 2002年被美国器官共享联合网络(UNOS) 将其确定为选择肝移植患者的新标准. Wiesner et al [3]采用前瞻性研究方法对3437例有完整实 验室资料的准备肝移植的晚期肝病患者进行
关键词: MELD模型; 终末期肝病; 肝移植; 肝癌
1 MELD产生 2000年, Malinchoc et al [1]对1991-1995年共231名 为治疗肝硬化腹水和预防门静脉高压出血而行
TIPS术患者进行跟踪随访至少3 mo, 术前24 h内 收集患者的统计学资料, 包括年龄、病因、生 化指标、Child-Pugh分级等, 分别将统计资料进 行Cox比例风险回归的统计学处理, 将P <0.01的 变量保留, 并将所得变量取自然对数后乘以回 归系数, 即得到MELD评分原型: MELD = 0.378 Ln[BIL(mg/dL)]+1.12 Ln(INR)+0.957 Ln[Cr(mg/ dL)]+0.643(病因: 胆汁性或酒精性为0, 其他为 1), 该模型最初用来判断TIPS术后肝硬化患者的 预后情况. 为了应用方便, 2001年Kamath et al [2] 将公式变为: MELD = 3.8 Ln[BIL(mg/dL)]+11.2 Ln(INR)+9.6 Ln[Cr (mg/dL)]+6.4(病因: 胆汁性 或乙醇性为0, 其他为1), 结果取四舍五入后的整 数. MELD积分越高说明患者病情越重, 预后越 差, 生存率越低.
础, 从而最大限度的避免了以等待时间长短作 为移植顺序造成的器官分配欠合理的问题, 提 高了患者的生存率; (2)评估移植术后患者的生 存率: MELD评分对肝移植疗效的预测能力也受 到广泛的关注和评价, 肝移植能否增加患者的 生存率以及MELD分值较低的终末期肝病患者 行肝移植术后能否增加其生存时间开始为大家 所重视. Onaca et al [4]对669例肝硬化患者移植术 后2 a的死亡率进行研究, 根据移植前的评分患 者被分为<15, 15-24, >25 3个层面, 发现术后3, 6, 12, 18及24 mo生存率与MELD评分有明显的关 系, 分值越高患者移植后生存率越低, 因此移植 前行MELD评分对预测肝移植术后患者生存率 有一定的意义. 这是否意味着将有限的肝源移 植给病情最重的患者将是一种资源和经济上的
MELD评分, 预测其3 mo生存期, 并对其正确性 作了验证, 发现患者生存与否与MELD分值高 低有直接关系, MELD分值<6的患者病死率是 1.9%, 而>40的患者病死率为71.3%, 提示MELD 评分可准确的评估患者病情的轻重, 并可以预 测患者3 mo的死亡率. 根据患者病情的轻重来 决定肝移植的顺序, 可减少候肝期患者的死亡 率, 所以MELD评分可被应用于肝源的调配. 而 对于MELD积分相同的患者可以动态监测其 MELD分值变化(如每隔30 d监测一次), 分值升 高的患者即可优先行移植手术, 分值不变或者 降低的患者提示病情稳定或好转, 可暂不予移 植. 自从MELD被UNOS正式作为肝移植的标 准之后, 致使肝移植器官分配方案由先前的以 “时间先后”为基础转向以“病情轻重”为基
室. 结果发现, 与患者病情密切相关的5个指标 为: 年龄、血清白蛋白浓度(g/dL), 血清总胆红 素浓度(mg/dL), INR以及生长延滞指数; 并在此 5个指标的基础上建立了儿童终末期肝病模型 (Pediatic end-stage liver disease, PELD), 作为儿 童肝移植的标准, 认为PELD模型用于儿童肝移 植具有特异性, 并且即使处于与成人MELD分值 相同的情况下, 儿童应比成人优先得到肝移植; (4)MELD评分在肝癌肝移植中的应用: 随着肝 移植应用于肝癌的治疗, MELD评分在肝癌肝移 植中的研究也越来越多. 由于某些肝癌患者肝 功能代偿良好, 虽然其MELD积分较低, 但肝癌 进展较快, 他们可能等不到肝移植就失去机会, 因此在肝源不足的情况下, 需要一个较好的评 价系统来指导其和终末期肝病之间的移植顺序. 在使用MELD之后, UNOS统计T1期肝癌患者的 死亡率约为15%, 与这个死亡率相对应的MELD 分值为24分; T2期肝癌患者的死亡率约为30%, 相对应的MELD分值为29分[8], 早期肝癌既有了 其相当的MELD分值, 那么就可以依据其分值的 高低而等待肝移植. 经临床统计, MELD积分实 施后, 接受肝移植的HCC患者占全部行肝移植 患者的比值从7%增加到22%[9-10], 而且肝癌患者 的候肝时间从2.3 a缩短到0.6 a, 移植前5 mo内 患者从候肝名单退出率降低, 使肝癌患者的移 植率明显增加. 由于术后病理检查显示, 22%的 被诊断为肝癌的患者并无患肝癌的证据, 考虑 HCC患者在肝移植中有过度优先的可能, UNOS 于2003年对肝癌患者的MELD分值作了调整: T1 期肝癌的MELD分值调为20分, T2期的MELD分 值调为24分, 以控制HCC患者的移植率, 调查表 明此举虽增加了候肝期肝癌患者的概率, 但没 有增加肝癌患者的退出率[10]. Sharma et al [9]研究 发现, MELD系统的实施, 使Ⅰ, Ⅱ期HCC患者与 肝病失代偿患者相比更有优先权, 移植前HCC 患者死亡率从15%降至8%, 等待肝移植的人数 增多, 等待肝移植时间明显缩短, 1 mo内接受肝
摘要 终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是近年来新创立的判断晚期 肝病病情的方法, 最初他是用于评估行经颈 静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)后患者的生存率, 目 前已被广泛应用于肝移植、终末期肝病患者 预后、评估肝癌患者术后(手术切除癌灶或局 部治疗等)生存率等方面, 现认为MELD模型 可以有效的预测终末期肝病患者的预后, 能准 确的反映病情的危急程度.