81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述
头孢菌素类药物研究进展
头孢菌素类药物研究进展摘要：头孢菌素药物作为一类重要的抗菌药物，在抗生素工业中具有广阔前景。
本文简单介绍了头孢菌素药物的研究进展。
关键词：头孢菌素药物研究进展1948 年，意大利的Bronyzn发现头孢菌素；1956年，Abra-ham 等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素 C 和头孢菌素N，并于1961 年确定了头孢菌素C 的结构[1]。
头孢菌素类抗生素属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。
可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。
对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。
目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。
自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不断推陈出新。
1第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要应用于治疗革兰氏阳性菌感染，抗菌谱较窄，对于革兰氏阴性杆菌感染的治疗则需与氨基糖苷类抗生素联合用药。
目前，第一代头孢菌素在国外临床应用上还普遍使用。
这类头孢菌素均是7-ADCA或7-ACA的3、7-位取代衍生物，且7-位仍有一个氢原子未被取代，此类头孢菌素也被简称为7-氢头孢菌素。
此代头孢菌素对革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素，但对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。
第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类。
注射用头孢菌素类主要有：代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短,维持时间短。
非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强，但由于肾毒性较大，已趋向淘汰。
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
头孢喹诺是第4代动物专用头孢菌素类抗生素,杀菌作用强、稳定性高、耐受性低.头孢喹诺对临床分离的各种G+菌和G-菌的MIC50、MIC90值均较小,具有毒副作用低、残留少、安全性高等特点.对猪、牛呼吸道感染、奶牛乳房炎、子宫内膜炎、败血症等疗效显著.欧盟兽药产品委员会(CVMP)已批准头孢喹诺应用于猪、牛的呼吸道细菌感染以及奶牛乳房炎等病的治疗.综述了该药在药效学、药动学和临床应用等方面的研究进展.
作者：李辉刘聚祥王建平秦建华郑朝朝作者单位：河北农业大学动物科技学院,河北,保定,071001 刊名：兽药与饲料添加剂英文刊名：VETERINARY PHARMACEUTICALS & FEED ADDITIVES 年，卷(期)：2009 14(1) 分类号：S859.79 关键词：头孢喹诺抗菌活性药效学药动学毒性与残留临床应用。
头孢类抗生素研发历程及进展
四、 头孢类品种的主要母核
1. 7—ACA
R： —OH
去乙酰头孢菌素—C
—OCOCH3 头孢菌素—C
—H
去乙酰氧头孢菌素—C
R：—OH
去乙酰基7—ACA
—OCOCH3 7—ACA
—H
7—ADCA
绝大多数头孢以7—ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、 头孢吡肟等。
结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子
二、 头孢类构效关系
基本构效关系： R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安 酯 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含 稠环）及其他 扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学 性质，克服其不稳定性。 R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。 R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。
注射 注射 口服 口服 注射 口服、注 射 注射 注射 口服 注射 口服 注射 口服 注射
结构改造特点
7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸
为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基
三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯
NN NN
O H
头孢类抗生素研发历程与进展一头孢类品种分析二头孢类构效关系三国内头孢品种研发与生产现状四头孢类品种的主要母核五头孢类合成主要方法解剖六最近上市的第五代头孢菌素七头孢类抗生素的最新进展八酶抑制剂目录简史?1956年abraham等分离出头孢菌素c和头孢菌素n?1961年头孢菌素c的结构nscoohch2ococh3nhosh2cconsoh2ncoohoch3onsonhcoohoch3ohooconh2?1964年礼来第一个头孢菌素?头孢噻吩?1962年礼来化学法头孢菌素c制备7aca?头孢类品种的分代
1头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况.pdf
·医药综述·头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况孟现民1*董平1姜旻1张永信2**（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院上海 200040）摘要头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，已有近70个品种广泛应用于临床。
目前通常将头孢菌素类药物分为四代，每代药物都有其各自特点和不同的临床适应证。
不过，随着头孢菌素类药物的广泛应用，细菌耐药问题也如影随形。
因此，通过对头孢菌素类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，寻找对耐药菌有效、作用更强的新型头孢菌素类药物成为医药工作者近年来关注的热点。
ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近开发的两个注射用头孢菌素类药物新品种，体内、外研究表明，两药对G+、G-菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有较好的活性，部分国家已开始上市销售。
关键词头孢菌素类药物抗菌药物中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)05-0218-04Development history and current research status of cephalosporinsMENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508 ；2. HuashanHospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)ABSTRACT Due to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications.Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.KEY WORDS cephalosporins ；antibacterials头孢菌素类药物（cephalosporins）是一大类半合成抗感染治疗药物中占有重要地位。
头孢类抗生素研发历程及进展
此外：非典型头孢类品种，氧头孢类
1、氟氧头孢 Flomoxef
注射
2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
三代 三代
F2HC
S
H2 O H CCN
OCH3
O
HO
NN
N
O
CH2 S
N
N
COOH
CH2CH2OH
氟氧头孢，未国产
O H
CN
COOH O
OCH3
O
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
拉氧头孢，已国产
• 抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍 超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰
阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的 和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强 活性。 • 结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3—位引入的 含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。
裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰—7—ACA可用于制备头 孢呋辛
国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等
• 制备方法：
• 1、酶法裂解 • 2、化学法裂解（五氯化磷） • 现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环保，收率高，污染少。 • 3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）
7-ACA的质量控制
• 由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。
一、 头孢类品种分析
1. 第一代头孢菌素
开发时间：20世纪60年代-70年代初
头孢的研究综述
有关头孢的综述内容摘要：头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展,头孢菌素类抗生素在临床上得到广泛运用,随着头孢的广泛运用,越来越引起其在医学界乃至全社会的关注.本文主要介绍了头孢的简介、发展历史及其分类、作用机理、临床用途、使用原则等。
头孢简介：头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料,经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
常用的约30种。
在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力.头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛（酯）等，相应的中间体包括7—ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA）以及氯磺酸异氰酸酯等。
发展历史及其分类:1948年，意大利的Brotzu从撒丁岛海岸阴沟出口处分离到一株顶孢子霉（Cephalosporium acremonium）；1956年，Newton和Abraham从顶孢子霉的培养液中分离出头孢菌素C。
头孢菌素C虽然抗菌作用不强,但毒性远低于青霉素,对酸及青霉素酶稳定。
1961年确定了头孢菌素C的结构，其母核为7—ACA。
随着生产工艺的优化，1962年礼来公司已经能够生产工业用量的7-ACA，而7—ACA作为合成头孢菌素类药物的起始原料，它的量产被看作是头孢菌素类药物时代到来的标志。
根据开发年代、对β—内酰胺酶的稳定性及对G—菌抗菌作用的不同,通常将头孢菌素类药物分为四代.笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的,本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等，其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
Ｖｏｌ．３３ Ｎｏ．７ Ｊｕｌ ． ２０１０
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
郑光辉
（石家庄四药有限公司，河北 石家庄 ０５００２１）
[ 摘 要] 头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，总结了从第一代头孢菌素类抗生素发
展到第四代头孢菌素类抗生素的代表药，并对其合成工艺进行了综述。
第四代头孢菌素为 ２０ 世纪 ９０ 年代初开发，７ 位连有 ２－ 氨基噻唑 －α－ 甲氧亚胺基乙酰基侧链，３ 位存在季铵基团，与分子中羧基形成内盐。主要特点 是对各种 β－ 内酰胺酶高度稳定，对革兰氏阳性菌、 阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性。主要代表药物 为头孢匹罗、头孢吡肟。 2 头孢菌素类抗生素的合成工艺 2. 1 头孢氨苄
硅胶产品的用途与其工艺特性紧紧相连，专用性 硅胶是未来硅胶市场的需要，主要利用硅胶的孔特性 及由此产生的吸附性。因此，研究硅胶的工艺特性具 有非常重要的现实意义。
[ 参 考 文 献]
［１］刘洪章．中国硅胶行业的生产现状和发展探讨［Ｊ］．化工科技市场， １９９９，２２（８）：９－１１．
［２］戴志成，等．硅化合物的生产与应用［Ｍ］．成都：成都科技大学出版 社，１９９４．
路线 ２：用六甲基二硅烷和三甲基碘硅烷与 ７－ＡＣＡ 在 Ｆｒｅｏｎ ＴＦ 中反应生成中间体，然后再在二 氯甲烷中与环戊烯并吡啶反应得到 ７－ＡＣＰ 的氢碘酸 盐。氨噻肟酸与双 －２－ 苯并噻唑 － 二硫化物在三苯基 膦存在下反应生成活性酯（ＡＥ－ 活性酯），然后在 ＤＭＦ／ Ｈ２Ｏ 混合溶剂中与 ７－ＡＣＰ 反应生成头孢匹罗。 2. 7 头孢吡肟
反应过程中，硅胶载体是催化剂颗粒之间，粒子与器 壁、档板、旋风除尘器之间摩擦作用产生的力的主要 承担者。 2. 4. 4 稀释剂作用
头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况
VS
详细描述
第一代头孢菌素包括头孢唑啉、头孢氨苄 等，它们对革兰氏阳性菌具有较强的抗菌 作用，但对革兰氏阴性菌的抗菌效果较弱 。此外，由于其肾毒性较大，不适用于肾 功能不全的患者。
第二代头孢菌素的开发
总结词
第二代头孢菌素的开发是在第一代头孢菌素的基础上进行的，增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同时降低 了肾毒性。
02
头孢菌素类抗菌药物按照发展 历程和化学结构可分为四代， 包括头孢氨苄、头孢克洛、头 孢噻肟和头孢哌酮等。
03
每一代头孢菌素类抗菌药物都 有其特定的抗菌谱和临床应用 特点。
头孢菌素类抗菌药物的抗菌机理
头孢菌素类抗菌药物通过与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白 （PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而达到抗菌的目 的。
耐药性监测
加强头孢菌素类抗菌药物的耐药 性监测，及时发现耐药菌株，为 临床用药提供依据。
药物相互作用研究
深入研究头孢菌素类抗菌药物与 其他药物之间的相互作用，以避 免潜在的药物相互作用风险。
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THANKS
详细描述
第三代头孢菌素包括头孢曲松、头孢他啶等，它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌作用。此外 ，第三代头孢菌素的肾毒性进一步降低，更适用于肾功能不全的患者。
第四代头孢菌素的开发
总结词
第四代头孢菌素的开发是在前三代的基础上进行的，进一步增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同 时保持了其对革兰氏阳性菌的抗菌作用。
《头孢菌素类抗菌药物的开 发历程与研究近况》
2023-10-30
目录
• 头孢菌素类抗菌药物概述 • 头孢菌素类抗菌药物的开发历程 • 头孢菌素类抗菌药物的研究近况 • 头孢菌素类抗菌药物的未来展望
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13
第三代头孢菌素主要品种（注射）
N H2N S
OCH3
NH
HH
N
S
O O
N CH2OCOCH3
COOH
头 孢 噻 肟 (Cefotaxime)
OCH3
N H2N S
NH
HH
N
S
O O
N
S
COOH
CH3
N NH O
N O
头 孢 曲 松 (Ceftriaxone)
N H2N S
CH3
C ห้องสมุดไป่ตู้OOH
O CH3
NH
HH
N
S
O O
N
N+
COOH
头 孢 他 啶 (Ceftazidime)
HO
N H2N S
OCH3
NH
HH
N
H2N N S
CONH2
H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN NN CH2CH2N(CH3)2
头 孢 替 安 (Cefotiam)
OH H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN NN CH3
头 孢 孟 多 (Cefamandole)
CH2NH2
H HH
N
S
O
N
S NN
O COOH
NN
CH2COOH
头 孢 雷 特 (Ceforanide)
H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN S CH3
头孢唑啉 (Cefazolin)
N
H
H
HH
HH
N
S
N
S
S
C
N
O
N
O CH3
O
N
O CH3
O
O
COOH O
COOH O
头孢匹林 (Cefapirin)
头孢乙腈 (Cefacetrile)
NH2 H H H
N
S
.HCl
O
N
O
CH3
COOH
头孢氨苄 (Cefalexin)
第四代头孢菌素 研究进展及合成综述
天津市医药集团技术发展有限公司 周永健
2010-7-30
目录
一． 头孢菌素类药物概况
1. 头孢菌素类药物的市场地位 2. 头孢菌素的分代和分类
二． 第四、五代头孢菌素品种介绍
1. 第四代品种介绍 2. 第五代品种介绍
三． 第四、五代头孢菌素的合成
1. 头孢菌素合成概况 2. 第四、五代头孢菌素的合成
H
N
S
NC S
H OCH3
H
N
S
SO
N
O
OCONH2
COOH
O O
N
S NN
COOH
NN
头孢西丁 (Cefoxitin)
CH3 头孢美唑 (Cefmetazole)
CONH2
HOOC
S
S
H OCH3
H
N
S
O
N
S NN
O COOH
NN
CH3
头孢替坦 (Cefotetan)
NH2 H H H N
O O
N Cl
NH2 H H H
N
S
O O
N Cl
COOH
头 孢 克 洛 (Cefaclor)
H3CO N
H
HH
N
S
OO
N
O
O NH2
HO
COOH O
头 孢 呋 辛 (Cefuroxime)
NH2
H H
H
N
S
CH3
O
N
O
COOH
头 孢 丙 烯 (Cefprozil)
11
第二代头孢菌素主要品种（特殊结构）
H OCH3
OH H
HH
N
S
O O
N
S NN
COOH
NN
CH2SO3H
头 孢 尼 西 (Cefonicid)
10
第二代头孢菌素主要品种（口服）
NH2 H H H
N
S
HO
O O
N
S
N
COOH
NN
H 头 孢 曲 嗪 (Cefatrizine)
NH2
H H
H
N
S
O O
N OCH3
COOH
头 孢 沙 定 (Cefroxadine)
5
各种类型头孢的化学结构
H
HH
R1 N
S
O O
N R2
COOH
头孢菌素类
H OCH3
H
R1 N
O
O O
N R2
COOH
氧头孢类
H OCH3
H
R1 N
S
O O
N R2
COOH
头霉素类
H H HH H
R1 N
C
O O
N R2
COOH
碳头孢类
6
第一代头孢菌素的特点
抗菌活性：对G+菌活性强，对青霉素敏感 或耐药的金葡菌有效，对G-菌作用较差；
NH2 H H H
N
S
O
N
HO
O
CH3
COOH
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
NH2 H H H
N
S
O O
N CH3
COOH
头孢拉定 (Cefradine)
8
CH3
H3C CH3
N+H
H3C NH S
H
HH
N
S
O O
N
O CH3
COOH O
头孢硫脒 (Cefathiamidine)
第二代头孢菌素的特点
酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对β-内酰胺 酶稳定性差；
药代学：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 不良反应：对肾有一定毒性。
7
第一代头孢菌素主要品种
H
HH
N
S
S
O O
N
O CH3
COOH O
头孢噻吩 (Cefalotin)
H
HH
N
S
S
O O
N
O N+
COOH
头孢噻啶 (Cefaloridine)
NN NN
四． 总结、展望
2
头孢菌素类药物的全球市场地位
2009年全球药品市场销售增长约7%，销售 额达到8370亿美元。而且，在未来的5年， 仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到 11000亿美元。
2009年全球抗感染药品市场销售额为370亿 美元。而其中头孢菌素占23.5%，据各类抗 感染药物之首。
3
头孢菌素类药物的国内市场地位
据统计： 2009年中国药品市场总额达到了4000多亿元，而其中抗
感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我国15 大类药物中居于首位。 抗感染类药物的9个小类中，市场份额最大的是头孢类 抗生素，占了50%以上， 5年平均增长率为25.36%。
头孢菌素类药物不论在全球，还是在国内都占据 重要的地位。
COOH
氯碳头孢 (Loracarbef)
HOOC
H OCH3
H
N
O
HO
O O
N
S NN
COOH
NN
CH3
拉他头孢 (Latamoxef)
12
第三代头孢菌素的特点
抗菌活性：广谱，对G+菌活性不及第一、 二代头孢菌素，对G-菌包括肠杆菌属、绿脓 杆菌及厌氧菌均有较强的作用；
酶稳定性：对β-内酰胺酶有较高稳定性； 药代学：半衰期较长，体内分布广，组织
4
头孢菌素的分类和分代
从1964年礼莱公司的全球第一个头孢菌素头孢噻 吩上市以来，发展非常快，到现在为止，全球临 床使用的头孢类抗生素已有六十多个。
这些头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几 代，每一代产品都有自身特点。目前，市面上已 经有第四代、国外已经有了第五代产品。
结构特点上除了普通的头孢，还包括头霉素、氧 头孢和碳头孢几种特殊结构类型。
抗菌活性：对G+菌活性与第一代相仿或略 差，对G-菌比第一代强；
酶稳定性：对β-内酰胺酶比较稳定； 药代学：半衰期延长，组织穿透力增加，
体内分布广，可渗入脑脊液中； 对肾毒性明显减少，低于第一代。
9
第二代头孢菌素主要品种（注射）
HO3S
H
HH
N
S
O O
N
N+
COOH
头 孢 磺 啶 (Cefsulodin)