度他雄胺含量检测方法验证方案(精)
度他雄胺
简介度他雄胺为白色至淡黄色粉末，熔点为242~250℃，不溶于水，溶于乙醇（44mg/ml），甲醇（64mg/ml),聚乙二醇400(4mg/ml)。
治疗前列腺疾病1 5α还原酶的双重抑制剂――度他雄胺睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。
临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。
最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶1和5α还原酶2。
5α还原酶1存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。
5α还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。
在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。
在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶1的表达增加[2]。
非那雄胺是5α还原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶2。
度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2。
它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。
度他雄胺对5α还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。
服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50%(1.2%对2.5%)[4]。
2 度他雄胺治疗前列腺增生症Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。
入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。
排除的标准是：剩余尿>250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/mL 或≥10ng/mL。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
检验方法验证方案(含量测定)
检验方法验证方案目的：证明所采用的检验方法适于相应的检测要求，具有可靠的准确度、精密度。
范围：含量的检定方法的前验证编定依据：《药品生产质量管理规范》1998年修订版及验证管理办法职责：验证小组人员目录1.概述2.验证目的3.职责3.1验证小组3.2品质部3.3化验室4.验证内容4.1验证的准备工作4.2适用性验证4.2.1准确度试验4.2.2精密度试验4.3拟订验证周期4.4验证结果评定与结论5.附件1. 概述对小容量注射剂的含量测定，本公司采用福林酚测定法，该检验方法具有测量准确、精密度高、专属性强、定量准确可靠、方法简便易行的特点，可满足小容量注射剂含量测定的要求。
检验方法标准操作规程。
用本方法进行转移因子注射液、胸腺肽注射液的含量测定。
2. 验证目的为确认对转移因子注射液、胸腺肽注射的含量测定的紫外分光光度法，适合相应的检测要求，特制订本验证方案，进行验证。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证工作小组批准。
验证前，应首先对验证所需的仪器、设备进行验证，对所需仪器、仪表、量具等进行校正。
3. 职责3.1 验证工作小组负责验证方案的审批。
负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
负责验证数据及结果的审核。
负责验证报告的审批。
负责发放验证合格证书。
负责再验证周期的确认。
3.2 品质部负责验证所需仪器、设备的安装、调试，并做好相应的记录。
负责组织验证所需仪器、设备的验证。
负责仪器、仪表、量具等的校正。
负责拟订检验方法的再验证周期3.3 化验室负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。
负责验证方案指定的试验的实施。
负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，报验证工作小组。
4. 验证内容4.1 验证的准备工作4.1.1 验证所需文件资料品质部负责提供验证所需的文件资料，包括该检验方法的标准操作规程。
以及负责提供验证所需仪器、设备的验证报告以及仪器、仪表、量具等的校正报告。
新型抗前列腺增生药物度他雄胺的合成
第45卷 第6期吉林大学学报(理学版)Vol .45 No .6 2007年11月JOURNAL OF J I L I N UN I V ERSI TY (SC I E NCE E D I TI O N )Nov 2007研究简报新型抗前列腺增生药物度他雄胺的合成梁涌涛1,徐志炳1,路海滨1,王恩思1,2(1.吉林大学生命科学学院,长春130021;2.吉林大学药学院,长春130021)摘要:以孕烯酮酸为原料,采用碳217位上羧基的酰胺化为关键步骤,以DDQ /BSTF A 为氧化剂进行1,2位脱氢合成度他雄胺,总收率为23%.关键中间体和度他雄胺的结构经红外光谱、核磁共振氢谱及碳谱、质谱等得到确证.关键词:合成;度他雄胺;药物化学;抗前列腺增生药物中图分类号:O626.32 文献标识码:A 文章编号:167125489(2007)0621035204Synthesis of Anti 2ben i gn ati c Hyperpl asi a Drug Dut asteri deL I A NG Yong 2tao 1,XU Zhi 2bing 1,LU Hai 2bin 1,WANG En 2si1,2(1.College of L ife Science,J ilin U niversity,Changchun 130021,China;2.College of Phar m acy,J ilin U niversity,Changchun 130021,China )Ab s trac t:Dutasteride,a ne w kind of anti 2benign p r ostatic hyper p lasia drug,17β2N 2(2,52bis (trifluor ometh 2yl ))phenylcarba moyl 242aza 25α2andr ost 212en 232one,was synthesized by e mp l oying a m idati on andDDQ /BSTF A oxidati on as a p ivotal step fr om the starting material 32oxo 242andr ostene 2172β2carboxylic acid .The t otal yield of dutasteride synthesized was 23%.The structures of the target molecule and the key inter mediates were confir med by I R,1H NMR,13C NMR and MS .The r oute does not require high p ressure and high te mperature that may be app lied t o industrial p r oducti on .Key wo rd s:synthesis;dutasteride;medicinal che m istry;anti 2benign p r ostatic hy per p lasia drug收稿日期:2007203223.作者简介:梁涌涛(1964～),男,汉族,博士研究生,副教授,从事微生物与生化药学研究.联系人:王恩思(1955～),男,汉族,博士,教授,博士生导师,从事天然药物化学与合成研究,E 2mail:wangss@jlu .edu .cn .度他雄胺(Dutasteride,Avodart )属于氮杂类甾醇化合物,是一种Ⅰ型和Ⅱ型两种同工形式甾体类5α2还原酶(一种能够将睾酮转化成5α2二氢睾酮的细胞内酶)的选择性抑制剂[1],其化学名为(5α,17β)2N 2[2,52双(三氟甲基)苯基]232O 242N 2杂雄胺212烯2172羧酰胺[2],是一种新型治疗良性前列腺增生的药物,因该药的疗效确切、剂量小、副作用较低,因此受到患者的广泛好评[3].本文参考文献[4～6]的方法,以孕烯酮酸为原料,采用碳217位上羧基的酰胺化反应为关键步骤,以廉价且易得的还原剂Na BH 3CN 替代价格较贵的Pt O 2催化氢化还原双键,最后以DDQ /BSTF A 为氧化剂进行1,2位脱氢合成度他雄胺,总收率为23%.该合成路线目前国内尚未见报道,而且用廉价的还原剂Na BH 3CN 替代价格较贵的Pt O 2,效果明显优于文献[5]方法,且避免了使用H 2,便于工业化安全生产和降低成本,总收率23%明显高于文献[5]的14.6%.合成路线如图1所示.1 仪器与药品用XT4显微熔点测定仪(北京电子光学设备厂)测定熔点;用FTS 2135型(美国B I O 2RAD 公司)红外光谱仪测定红外光谱,K B r 压片;用UN I TY 2600型(美国Varian 公司)核磁共振仪测定1H NMR 和13C NMR,T MS 为内标;用美国LCQ 电喷雾质谱仪测定质谱;用美国的Perkin El m er Polari m eter 341LF i g.1 Syn theti c route of dut a ster i de旋光测定仪测定旋光度.试剂和溶剂均为国产分析纯;柱色谱用硅胶G(200～300目),青岛海洋化工厂分厂生产.2 化合物的合成2.1 N2(2,52双(三氟甲基)苯基)232羰基242雄甾烯217β2甲酰胺(2)的合成 取孕烯酮酸5g (16mmol),甲苯80mL,吡啶5mL置于四颈瓶中,在0℃下滴入草酰氯2mL(23.3mmol)和甲苯5mL的混合液,回流反应2h,冷却后冰浴下加2,52二三氟甲基苯胺4.46g(20mmol)和甲苯5mL的混合液,室温反应12h.加氯仿100mL,有机层分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,粗品用乙酸乙酯重结晶得白色固体24.5g,收率55%,m.p.234～236℃; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H,—CONH),7.74(d,J=8.0Hz,1H,A r H),7.50(s,1H,A r H),7.46(d,J=8.0Hz,1H,A r H),5.75(s,1H,CH—),2.43～2.32(m,6H,3×—CH2—),2.29～2.13(m,2H,—CH2—),1.92～1.39(m,8H,CH,—CH2—),1.20(s,3H,—CH3),1.19～1.00(m,2H,—CH2—),0.83(s,3H,—CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:199.1,171.3,170.6,136.3,126.7,126.6,123.8,120.4,120.3,58.1,55.5,53.5,44.3,38.4,37.7,35.6,33.7,32.5, 31.7,24.1,23.5,20.8,17.2,13.0.2.2 N2(2,52双(三氟甲基)苯基)252羰基217β2氨甲酰基2A2失碳23,52开裂2雄甾232酸(3)的合成 取Na I O410.6g(50mmol)和K Mn O40.07g(0.44mmol)溶于热水中.将化合物24.3g(8.25mmol), Na2CO31.2g(11.3mmol)和10mL水溶液加入50mL叔丁醇中,回流15m in,再加入上述氧化溶液,回流1h后,冷却至室温,过滤,滤液用浓盐酸调至pH=3,用CH2Cl2萃取.有机相依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸除溶剂,粗品经硅胶G柱层析(洗脱液为V(丙酮)∶V(石油醚)= 1∶3)得白色升华固体34.3g,升华温度88～120℃,收率95%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77 (s,1H,—CONH—),7.74(d,J=8.0Hz,1H,A r H),7.50(s,1H,A r H),7.47(d,J=8.0Hz,1H,A r H), 2.58～2.54(m,1H,CH),2.39～2.28(m,5H,2×—CH2—,CH),2.13～2.09(m,2H,—CH2—),1.99～1.79(m,4H,2×—CH2—),1.64～1.23(m,10H,5×—CH2—),6301 吉林大学学报(理学版) 第45卷 1.13(s,3H,—CH 3),0.84(s,3H,—CH 3);13C NMR (100MHz,CDCl 3)δ:214.1,179.3,171.3,136.3,126.7,120.3,58.3,55.5,50.2,47.8,44.5,37.8,37.6,34.9,31.1,30.8,29.1,23.5,22.6,21.4,20.2,13.2.2.3 N 2(2,52双(三氟甲基)苯基)232羰基242氮杂雄胺252烯217β2甲酰胺(4)的合成 将化合物310g(18mmol ),加入200mL 乙二醇中,室温下通入干燥NH 32h,之后加热至180℃反应2h .降至室温后,加适量水分散,过滤,水洗至中性,干燥得白色升华固体47.9g,升华温度130～146℃,收率82%;1H NMR (400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H,—CONH —),7.74(d,J =8.4Hz,1H,A r H ),7.50(s,1H,A r H ),7.47(d,J =8.0Hz,1H,A r H ),7.18(s,1H,—CONH —),4.80(s,1H,CH —),2.51～2.47(m ,2H,—CH 2—),2.39～2.29(m ,2H,—CH 2—),2.17～2.10(m ,2H,—CH 2—),1.95～1.65(m ,6H,3×—CH 2—),1.55～1.11(m ,8H,4×—CH 2—),1.03(s,3H,—CH 3),0.82(s,3H,—CH 3);13C NMR (100MHz,CDCl 3)δ:171.4,169.7,140.0,136.4,126.7,120.3,103.0,58.4,56.3,47.8,44.5,37.7,34.2,29.5,28.4,24.3,23.6,20.8,18.7,13.1.2.4 N 2(2,52双(三氟甲基)苯基)232羰基242氮杂雄胺25α217β2甲酰胺(5)的合成 将化合物425g(47mmol ),甲醇1000mL,置于反应瓶中,用2mol/L HCl 调pH =2后,加Na BH 3CN 12.6g (201mmol ),在常压室温反应1h .再用2mol/L HCl 调pH =2后,加水100mL,用CH 2Cl 2萃取有机层,干燥,旋转蒸除溶剂,粗品经硅胶G 柱层析(洗脱液为V (乙酸乙酯)∶V (氯仿)=1∶1)得白色固体523g,收率92%,m.p.245～247℃(文献[5]值m.p.244～245℃);1H NMR (600MHz,CDCl 3)δ:8.78(s,1H,A r H ),7.73(d,J =8.4Hz,1H,A r H ),7.49(s,1H,—CONH —),7.45(d,J =8.4Hz,1H,A r H ),5.62(s,1H,—CONH —),2.51～2.47(m ,2H,—CH 2—),2.39～2.29(m ,2H,—CH 2—),2.17～2.10(m ,2H,—CH 2—),1.95～1.65(m ,6H,3×—CH 2—),1.55～1.11(m ,8H,4×—CH 2—),0.91(s,3H,—CH 3),0.78(s,3H,—CH 3);13C NMR (150MHz,CDCl 3)δ:172.6,171.3,136.4,135.2,126.7,124.8,122.1,120.3,60.7,58.5,55.7,51.1,44.7,38.0,37.9,35.0,33.1,29.4,28.2,27.3,25.1,24.3,23.7,21.0,13.3,11.3.2.5 度他雄胺(6)的合成 取化合物54g (715mmol ),1,42二氧六环100mL,搅拌下加入DDQ 2g (8.8mmol ),之后滴加BSTF A 10mL (7.3mmol ),滴毕后室温反应12h,再升温至101℃,回流反应20h,旋转蒸除溶剂后,加质量分数为1%的NaHS O 4溶液25mL,CH 2Cl 2100mL,搅拌0.5h 后,过滤,用CH 2Cl 2萃取.提取液依次分别用1mol/L HCl 、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸除溶剂,粗品用乙酸乙酯重结晶,得白色精品度他雄胺62.4g,收率60%,m.p.244～245℃(文献[5]值:m.p.244～245℃),[α]20D =+112.0(c 1,氯仿);1H NMR (600MHz,CDCl 3)δ:8.78(s,1H,—CONH —),7.74(d,J =8.4Hz,1H,A r H ),7.49(s,1H,A r H ),7.46(d,J =8.4Hz,1H,A r H ),6.80(d,J =9.6Hz,1H,CH —),5.83(d,J =9.6Hz,1H,CH —),5.41(s,1H,—CONH —),3.35(t,J =7.8Hz,1H,CH ),2.51～2.47(m ,2H,—CH 2—),2.39～2.29(m ,2H,—CH 2—),2.17～2.10(m ,2H,—CH 2—),1.95～1.65(m ,6H,3×—CH 2—),1.55～1.11(m ,8H,4×—CH 2—),0.98(s,3H,—CH 3),0.79(s,3H,—CH 3);13C NMR (150MHz,CDCl 3)δ:171.3,166.4,150.7,136.3,126.7,123.0,120.3,59.6,58.4,55.7,47.4,44.8,39.4,37.8,35.3,29.3,25.9,24.2,23.6,21.2,13.4,12.0;I R (K B r )ν(c m -1):3471,3284(νNH );3179,2979(νCH );2933,2876,2856(νas CH 3,νas CH 2);1715,1682(νC O );1607,1592,1500,1434(νC C );1334,1318,1260,1245,1223,1160,1128,1083,1039(νC —F ,νC —C ).ESI 2MS m /z (%):[M +H ]+529.3(100).综上,本文首次采用廉价的还原剂Na BH 3CN 替代价格较贵的Pt O 2,避免了H 2的使用,安全有效地还原了双键,明显地降低了生产成本,有利于工业大规模生产.在化合物4还原制备化合物5时,其主要的副产物之一是5β2异构体,而该异构体的有效分离是度他雄胺质量控制的关键因素.感谢辽源市真雨药业有限公司的资助.7301 第6期 梁涌涛,等:新型抗前列腺增生药物度他雄胺的合成8301 吉林大学学报(理学版) 第45卷 参考文献[1] Frye S V,B ra m s on H N,Her mann D J,et al.D iscovery and Devel opment of GG745,a Potent I nhibit or of BothIs ozy mes of5α2Reductase[J].Phar m B i otechnol,1998,11:3932422.[2] L I A O B in,C ONG Xin,L I A O Q ing2jiang.Ne w App r oved D rugs in the World in2002[J].Pr ogress in Phar maceuticalSciences,2003,27(3):1902193.(廖 斌,丛 欣,廖清江.2002年世界上市的新药[J].药学进展,2003, 27(3):1902193.)[3] Clark R V,Her mann D J,Cunningha m G R,et al.Marked Supp ressi on of D ihydr otest oster one in Men with BenignPr ostatic Hyper p lasia by Dutasteride,a Dual5α2Reductase I nhibit or[J].J Clin Endocrinol M etab,2004,89(5): 217922184.[4] Bakshi R K,Ras muss on G H,Patel G F,et al.42Aza232oxo25α2andr ost212ene217β2N2aryl2carboxa m ides as DuralI nhibit ors of Hu man Type1and Type2Ster oid5α2Reductases.D ra matic Effect of N2A ryl Substituents on Type1and25α2Reductase I nhibit ory Potency[J].J Med Che m,1995,38(17):318923192.[5] Batchel or K W,Frye S V.Andr ostenone Derivative:US,9507927[P].1995203223.[6] Guarna A,Occhiat o E G,Machetti F,et al.A Concise Rute t o192Nor2102azaster oids,a Ne w Class of Ster oid5α2Reductase I nhibit ors[J].J O rg Che m,1998,63(12):411124115.(责任编辑:单 凝)欢迎订阅2008年《吉林大学学报(理学版)》 《吉林大学学报(理学版)》(原刊名为《吉林大学自然科学学报》)是由教育部主管、吉林大学主办的国家级中文综合性科学技术类核心期刊。
胺的检测实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 掌握胺的检测原理和方法。
2. 学会使用气相色谱法检测胺类化合物。
3. 提高实验操作技能，培养严谨的实验态度。
二、实验原理胺类化合物是一类具有刺激性气味的有机化合物，广泛存在于自然界和工业生产中。
本实验采用气相色谱法检测胺类化合物，其原理是利用胺类化合物在固定相和流动相之间的分配系数差异，使胺类化合物在色谱柱上发生分离，并通过检测器检测出胺类化合物的含量。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：气相色谱仪、色谱柱、注射器、进样口、检测器、数据处理系统、氮气发生器、流量计、压力表等。
2. 试剂：标准胺溶液、无水乙醇、甲醇、乙腈、氢氧化钠溶液、盐酸溶液等。
四、实验步骤1. 标准溶液的配制（1）准确称取一定量的标准胺，用无水乙醇溶解，配制成一定浓度的标准胺溶液。
（2）将标准胺溶液用无水乙醇稀释至所需浓度。
2. 样品处理（1）准确称取一定量的样品，用无水乙醇溶解，配制成一定浓度的样品溶液。
（2）将样品溶液用无水乙醇稀释至所需浓度。
3. 气相色谱条件（1）色谱柱：采用一根合适的色谱柱，如DB-5MS。
（2）检测器：采用火焰离子化检测器（FID）。
（3）进样口温度：250℃。
（4）检测器温度：300℃。
（5）柱温：初始温度为60℃，保持5分钟，然后以每分钟10℃的速率升至220℃，保持5分钟。
（6）流速：1.0 mL/min。
4. 实验操作（1）将气相色谱仪各部件连接好，打开仪器，调节参数至实验条件。
（2）将标准溶液和样品溶液分别注入进样口。
（3）记录色谱图，计算样品中胺类化合物的含量。
五、实验结果与分析1. 标准曲线的绘制以标准胺溶液的浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线。
2. 样品中胺类化合物的检测将样品溶液注入进样口，记录色谱图，根据标准曲线计算样品中胺类化合物的含量。
3. 实验结果通过实验，成功检测出样品中的胺类化合物，其含量与理论值基本一致。
六、实验讨论1. 实验过程中，应注意进样速度和进样量，以免影响检测结果的准确性。
度他雄胺
不良反应
长期治疗副作用率低，最常见不良反应为男子女性型乳腺发育(包括乳房增大、乳房触痛)、阳痿、射精障碍 及性欲降低。心脏疾病患者慎用。本品主要经肝脏代谢，肝功能损害者慎用。
用法用量
口服，每次5mg，1次/d。
药物相应作用
1.本品主要经CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂利托那韦、酮康唑、维拉帕米、地尔硫卓、西咪替丁、环丙沙星可 使本品代谢减慢。2.本品与坦度洛新、特拉唑嗪、华法林、地高辛、考来烯胺合用，药代动力学互不影响。3.本 品不抑制肝细胞色素P450的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 。
适应证
本品主要用于前列腺增生患者的治疗，能长久改善BPH症状，本品还能降低前列腺癌的发病率。
禁忌证
1.既往对本品及其他5α-还原酶抑制剂有过敏史患者禁用。2.尚不能确定的BPH患者(有癌变可能)禁用。3. 本品生殖毒性为X，孕妇禁用。
注意事项
1.停用本品6个月内不得献血。2.本品无特效解毒剂，出现药物过量后应采取支持治疗。3.服用本品的患者 在使用血清前列腺特异抗原(PSA)指标检测前列腺癌时，应提请医生充分考虑患者服用本品而导致血清PSA值下降 的重要因素 。
2.此外，因为人体有不少的第一型5α还原酶的接受器存在脑部里面，Dutasteride服用之后对于第一型5α 还原酶的抑制到底对脑部长期会有什么影响目前也不知道。而Finasteride就比较没有相关，因为它是专门抑制 第二型的5α还原酶。
3.美国食品药物管理局FDA，目前已经允许Dutasteride使用在有摄护腺肥大疾病的老年人，因此如果是年纪 50岁以上，有掉发的问题，Dutasteride(也就是Avodart度他雄胺)的使用是可以考虑的。
度他雄胺调研报告精要
度他雄胺调研报告谢祚宜2013.6.24英文名：dutasteride化学名称：17β-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基氨基甲酰胺]-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮分子量：528.53分子式：C27H30F6N2O2CAS number:164656-23-9外观：白色或类白色结晶性粉末结构式：简介度他雄胺(dutasteride)是第2代5α还原酶抑制药,是目前第一种也是唯一一种同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的药物,由葛兰素公司研究开发,2002年10月10日由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市,商品名A vodart,在欧洲市场的商品名为A volveTM。
是一种新型治疗良性前列腺增生的药物，因该药疗效确切，剂量小，副作用较低，因此受到患者的广泛好评。
国内外研究现状：国外的研究情况，BARR LABORATORIES INC ；BANNER PHARMACAPS ；ROXANE ；SANDOZ INC ；GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克公司）等公司有制剂的的生产。
美国FDA批准了关于度他雄胺的6种处方药的上市批文。
我国进口的制剂，名称为安福达（度他雄胺软胶囊），生产厂家为法国Catalent France Beinheim.S.A，此公司为葛兰素史克在法国的分公司。
葛兰素史克公司是目前国外最大的生产度他雄胺原料药和制剂的生产厂家。
目前进入我国市场的产品为度他雄胺软胶囊，主要治疗良性前列腺增生症(BPH)的中、重度症状。
用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留（AUR）和手术的风险。
2011年04月11日，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准葛兰素史克公司的度他雄胺软胶囊进入我国市场，商品名为“安福达”。
行政保护期到2016年04月10 日截止。
目前度他雄胺制剂在我国没有生产，因为该药物尚处于专利保护期内。
专利保护情况1、化合物相关专利1）CN1134155A（1994.09.16，葛兰素威尔康公司，2003.11.12专利权未缴年费终止）保护了度他雄胺上位概念通式化合物。
前列腺癌抗雄治疗方案
摘要前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其中抗雄激素治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一。
抗雄激素治疗通过阻断雄激素与前列腺癌细胞上的雄激素受体结合，从而抑制肿瘤生长。
本文将详细介绍前列腺癌抗雄治疗方案，包括治疗方案的选择、药物种类、治疗过程及注意事项。
一、引言前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其发病率随年龄增长而增加。
目前，前列腺癌的治疗方法包括手术治疗、放疗、内分泌治疗、化疗等。
其中，抗雄激素治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，其目的是通过阻断雄激素与前列腺癌细胞上的雄激素受体结合，从而抑制肿瘤生长。
二、治疗方案选择1. 初次治疗对于初次治疗的前列腺癌患者，治疗方案的选择应综合考虑患者的年龄、病情、身体状况等因素。
以下是一些常见的治疗方案：（1）非手术治疗：适用于早期前列腺癌患者，如药物治疗、放疗等。
（2）手术治疗：适用于局部晚期前列腺癌患者，如根治性前列腺切除术。
（3）内分泌治疗：适用于大多数前列腺癌患者，如抗雄激素治疗、去势治疗等。
2. 复发或转移性前列腺癌治疗对于复发或转移性前列腺癌患者，治疗方案的选择应更加慎重。
以下是一些常见的治疗方案：（1）抗雄激素治疗：适用于大多数复发或转移性前列腺癌患者。
（2）去势治疗：适用于前列腺癌患者出现转移时。
（3）化疗：适用于晚期前列腺癌患者，如去势抵抗性前列腺癌。
三、药物种类1. 非甾体类抗雄激素药物（1）非那雄胺（Finasteride）：通过抑制5α-还原酶，降低体内雄激素水平。
（2）度他雄胺（Dutasteride）：通过抑制5α-还原酶，降低体内雄激素水平。
2. 甾体类抗雄激素药物（1）比卡鲁胺（Bicalutamide）：与雄激素受体结合，阻止雄激素与受体结合。
（2）恩杂鲁胺（Enzalutamide）：与雄激素受体结合，阻止雄激素与受体结合。
3. 非甾体类去势药物（1）利托那韦（Letrozole）：通过抑制芳香化酶，降低体内雌激素水平。
（2）氟他胺（Flutamide）：通过抑制芳香化酶，降低体内雌激素水平。
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1 目的确保度他雄胺含量检测方法准确可靠。
2 范围度他雄胺成品含量检测方法方法学的验证。
3 验证小组成员及职责成员姓名部门职务工作分工负责人刘晓红分管质量副总批准验证方案审核陈山岭QA QA科长负责对方案及报告进行型式审核组长邓福英QC QC科长组织协调和实施验证工作组员组员4 验证依据ICH Q2 QC-SMP0145 验证内容5.1 验证可接受标准项目指标方法专属性稀释剂空白实验不干扰供试品测试潜在杂质加入实验主峰与相邻杂质峰间分离度大于1.5系统适用性盐酸厄洛替尼主峰理论塔板数大于3000盐酸厄洛替尼主峰峰面积相对标准偏差≤2%回收率回收率在99.0%～101.0%之间验证范围内的线性测定相关系数大于0.999重复性≤2.0%中间精密度(相对标准偏差≤2.0%准确度回收率99.0%～101.0%溶液稳定性RSD≤2.0%5.2.1 色谱条件仪器：高效液相色谱仪色谱柱：ZORBAX SB-CN，4.6×250mm，5μm流动相：正己烷：异丙醇=95：5柱流速：1.5ml/min 检测波长：240nm进样量：20μl 柱温：40℃5.2.2 实验用溶剂及供试品名称批号含量/级别来源正己烷异丙醇杂质A杂质C度他雄胺度他雄胺对照品5.2.3 溶液的配制5.2.3.1 流动相的配制正己烷：异丙醇=95：55.2.3.2 供试品溶液的配制供试品溶液的配制：取供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。
（平行配制两份）对照溶液配制：取对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。
（平行配制两份）5.2.4 测定方法测定法：分别精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，理论塔板数按度他雄胺峰计算应不低于3000，按外标法以峰面积计算供试品中度他雄胺的含量。
含量计算公式：式中： As——供试品溶液中主峰峰响应值；Cs——供试品质量，mg；Ar——对照品溶液中主峰峰响应值；Cr——对照品质量，mg；W——供试品的水分+残留溶剂，％；Ps——对照品的含量，％。
验证过程不考虑水分和残留溶剂。
结果判断：若含量（按无水物）在98.0%～102.0%之间，则判为符合规定。
5.3 专属性成品含量检测方法验证和有关物质检测方法验证色谱系统相同，专属性见度他雄胺有关物质检测验证。
5.4 系统适应性5.4.1 目的确认用该仪器系统运行含量测试方法的验证是否符合要求。
5.4.2 操作步骤精密称取度他雄胺对照品约25mg，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，平行配制两份分别为对照品R1溶液和对照品R2溶液。
取对照品R1溶液连续进样6次，记录色谱图，计算主峰面积的RSD%，及主峰理论塔板数；取对照品R2溶液连续进样2次，记录色谱图，与对照品R1溶液计算回收率。
5.4.3 测试结果表1 系统适应性测试数据名称进样次数主峰保留时间（分钟）主峰峰面积主峰理论塔板数对照品R1溶液 123456平均——RSD% ————对照品R2溶液 12平均回收率5.4.4 结论5.5 线性（50%～150%）5.5.1 目的确定在验证范围内，供试品浓度与峰面积之间的线性关系。
5.5.2 操作步骤5.5.2.1 精密称取本品对照品 250mg，置50ml量瓶中，加异丙醇超声使溶解并稀释至刻度，摇匀。
精密量取该溶液各2.5ml、3.75ml、5.0ml、6.25ml、7.5ml分别置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，依次制成线性溶液（相对标准浓度50%、75%、100%、125%、150%）。
分别取上述溶液各20μl进样，每份溶液平行测定2次，记录色谱图，计算每个浓度点的峰面积平均值。
以样品浓度对相应平均峰面积做线性回归，计算回归方程及相应的线性回归系数。
回归方程：Y=KX+b。
5.5.3 测试结果表2 盐酸厄洛替尼线性测试数据编号 1 2 3 4 5相对浓度50% 75% 100% 125% 150%浓度（µg/ml）峰面积 12平均值回归方程相关系数r5.5.4 结论5.6 重复性5.6.1 目的确定对于相同供试品多次称样测定结果的重现程度。
5.6.2 操作步骤对照品溶液A：精密称取本品对照品约25mg置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液B：精密称取本品对照品约25mg置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
80%样品溶液配制：取本品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得（平行配制3份）。
100%样品溶液配制：取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得（平行配制3份）。
120%样品溶液配制：取本品约30mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得（平行配制3份）。
取对照品溶液A、对照品溶液B及各样品溶液进样，记录色谱图，计算含量及RSD。
5.6.3测试结果表3 重复性测试数据对照品溶液1 浓度（μg/ml）进样次数峰面积123456峰面积平均值峰面积RSD%对照品溶液2 浓度（μg/ml）进样次数峰面积回收率12峰面积平均值单位浓度峰面积平均单位浓度峰面积样品溶液相对浓度称样量（mg）浓度（μg/ml）峰面积含量（%）RSD（%）平均值（%）RSD（%）80% 100%120%5.6.4 结论5.7 中间精密度5.7.1 目的为考察随机变动因素对精密度的影响。
5.7.2 操作步骤不同时间不同检验人员分别按照标准称量的80%、100%和120%配制供试品测试溶液及100%对照溶液（2份）。
每个浓度的供试品溶液各配制3份，计算每份供试品溶液中含量值及RSD%。
5.7.3 测试结果表4 中间精密度测试数据对照品溶液1 浓度（μg/ml）进样次数峰面积123456峰面积平均值峰面积RSD%对照品溶液2 浓度（μg/ml）进样次数峰面积回收率12峰面积平均值单位浓度峰面积平均单位浓度峰面积样品溶液相对浓度称样量（mg）浓度（μg/ml）峰面积含量（%）RSD（%）平均值（%）RSD（%）80%100%120%表5 两人数据汇总操作者含量（%）平均值RSD%5.7.4 结论5.8 方法准确度5.8.1 目的5.8.2 操作步骤对照溶液：配制100%对照溶液2份，进样。
加标前样品溶液的配制：精密称取度他雄胺样品25mg，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀；再取此溶液2.0ml，置20ml量瓶中，平行移取10份。
加标溶液的配制：精密称定度他雄胺对照品250mg，置50ml量瓶中，加异丙醇超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试液的配制：分别移取加标溶液1.6ml、2.0ml、2.4ml各3份加入加标前样品溶液中，用稀释剂稀释至刻度，另外剩余一份直接用稀释剂稀释至刻度。
测定方法：将上述对照品溶液和供试液注入液相色谱仪，记录色谱图，计算样品的加标回收率，实际检出量=5.8.3 测试结果表6 方法准确度测定结果对照品溶液1 浓度（μg/ml）进样次数峰面积123456峰面积平均值单位峰响应值峰面积RSD%第二份标准品：μg/ml进样次数峰面积回收率% 12平均值---单位峰响应值平均单位峰响应值p 加标前峰面积p 相对浓度80%100%120% p加入标准理论量（μg/ml）p 加标后峰面积p 加入标准峰面积p 实际回收量（μg/ml）p 回收率% p RSD%p 所有值RSD% p 平均值5.8.4 结论5.9 溶液稳定性5.9.1 目的确认溶液的稳定性情况。
5.9.2 操作步骤取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加5ml异丙醇超声使溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀。
分别在不同时间点进样20µl，记录色谱图。
5.9.3 测试结果表7 溶液稳定性测试数据时间（h）平均值RSD（％）峰面积5.9.4 结论5.10 偏差讨论验证小组成员应对验证出现的偏差进行偏差讨论：参与讨论者：讨论日期：5.11 综合分析评价与结论验证小组成员对检测过程及记录进行综合分析后作出评价与结论：结论人：结论日期：6 最终批准6.1 负责人审阅上述所有测试及分析评价，最后批准。
6.2 检验方法经验证合格后才能用于实际检测。
7 再验证当分析仪器、色谱柱型号和品牌、工艺等发生变更时应进行再验证。