从作用机制看抗血小板药物的发展历程
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
从作用机制看抗血小板药物的发展历程
稳定血小板聚集
三种P2Y12受体拮抗剂的比较
氯吡格雷 600 mg/75 mg (LD/MD) 药效学评价 普拉格雷 60 mg/10 mg (LD/MD) 替格瑞洛 180 mg/90 mg (LD/MD)
维持剂量达到稳态IPA的时间 (天)
达到正常IPA的时间 (天)
5
7
3
7
<5
5
药效学反应 (ADP 20 μmol/L)
目前有两种蛋白酶激活受体-1拮抗剂正处于研发中
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
临床研发中的蛋白酶激活受体-1拮抗剂
一些临床前试验和小规模的临床试验显示，抑制凝血酶的蛋白酶激活 受体-1(PAR-1)可以抑制凝血酶介导的血小板活化，且不增加出血风险 事实上，抑制PAR-1并不影响凝血酶依赖的纤维蛋白形成和凝结，这 对于止血非常重要 因此，PAR-1拮抗剂与目前的双联抗血小板治疗一起，有可能在不增 加出血风险的前提下，进一步增强抗血小板聚集作用
IPA (负荷剂量后时间) [ % (h) ] 69 (6) 91 (2) 88 (2)
IPA (维持剂量时稳态) [ % ]
P2Y12受体亲和力 (体外试验) IC 50 (nmol/L)
56
300
>75
300
93
5
起效较慢 失效较慢 血小板抑制弱
Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442
活性药物
30分钟 3-4天
大手术前 停药时间
5天
7天
5天
不可逆 前体药物 起效慢 作用持续时间长
抗血小板、抗凝药物作用机制及出血处置
氯吡格雷：本品为抗血小板聚集药物。
其作用机制是抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而通过改变糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而防止血小板聚集。
本品选择性抑制ADP诱导的血小板聚集和ADP参与的其他激动作用的增强。
氯吡格雷通过对血小板ADP受体不可逆的修饰作用，选择性抑制ADP与血小板受体的结合。
因此，正常血小板功能的恢复速度与血小板更新的速度一致（停药后，血小板聚集功能和出血时间在5在内逐渐恢复到基线水平）。
阿司匹林：小剂量阿司匹林产生血栓素，有抑制血小板聚集的作用。
阿司匹林的抗血栓作用机制是抑制血小板内环氧化酶而起作用。
它可抑制胶原诱导的二磷酸腺昔（ADP ）、三磷酸腺昔（ATP ）、5 一轻色胺及血小板因子W 的释放而抑制血小板聚集。
阿司匹林能与环氧化酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酞化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A 。
（TXA : ）的产生，使血小板功能抑制。
环氧化酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素( PGI : ) ，后者对血小板也有抑制作用。
然而血小板没有合成环氧化酶的能力，故阿司匹林对血小板中环氧化酶的抑制作用是不可逆的，其作用可持续72 小时以上，只有当新的血小板进人血液循环才能恢复。
而血管内皮细胞能通过DNA 合成环氧化酶而较快恢复。
口服一次阿司匹林后，血小板功能低下的状态可持续7 天左右。
肝素：1.肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa，这是肝素抗凝作用的主要机制。
AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa失去活性，在没有肝素存在的情况下，AT 灭活凝血因子的速度非常缓慢，肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可增加1000－2000倍，肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。
冠心病患者的抗血小板治疗和药物选择
冠心病患者的抗血小板治疗和药物选择引言：冠心病是由于心脏供血不足而引起的心绞痛或心肌梗死等一系列病症，是全球范围内最常见的心血管疾病之一。
抗血小板治疗是冠心病患者心血管事件预防的重要手段，本文将探讨冠心病患者抗血小板治疗的原理、常用药物以及药物选择的相关因素。
一、抗血小板治疗的原理抗血小板治疗通过抑制血小板聚集和血小板活化，减少血栓的形成和发展，从而预防心血管事件的发生。
常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、波立维等。
这些药物作用于不同的血小板功能靶点，通过不同的机制发挥抗血小板的作用。
二、常用抗血小板药物的作用机制1. 阿司匹林：阿司匹林以抑制血小板产生TXA2为主要作用机制。
它通过不可逆性地抑制血小板中的环氧酶，阻断TXA2生成的关键酶，从而减少血小板聚集和凝集功能，降低血栓形成的风险。
2. 氯吡格雷：氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，通过抑制ADP与其受体P2Y12的结合，阻断ADP信号转导通路，减少血小板激活和聚集，从而达到抗血小板的效果。
3. 波立维：波立维是一种磷酸二酯酶-3抑制剂，通过抑制血小板释放的cAMP水解酶，提高细胞内cAMP水平，从而减少血小板聚集和凝集功能。
三、抗血小板药物的选择因素1. 病情严重程度：对于稳定型冠心病患者，常规使用阿司匹林是首选；而对于非稳定型冠心病患者或急性冠脉综合征患者，通常联合应用氯吡格雷或波立维。
2. 防止再发心肌梗死：对于冠心病患者伴随有高度或中度冠状动脉狭窄、多支血管病变、糖尿病、高血压等高风险因素的患者，抗血小板治疗方案通常会更加积极，如联合使用多种抗血小板药物，同时注重对患者进行血压和血糖的综合管理。
3. 个体化治疗：选择抗血小板药物还应考虑患者的年龄、性别、肾功能、胃肠道道病变史、药物过敏史等因素。
例如，老年患者应慎用氯吡格雷和波立维，因为他们更容易发生出血等不良反应；肾功能受损患者需要调整药物剂量以避免药物积聚。
四、抗血小板药物的不良反应和注意事项1. 出血风险：抗血小板治疗可能导致出血，包括胃肠道出血、脑出血等，因此患者在用药期间需要密切观察出血情况，特别是伴有其他风险因素的患者。
阿司匹林的研发历史与作用机理概述
阿司匹林的研发历史与作用机理概述赵珍（东北师范大学城市与环境科学学院，中国长春130024）摘要：阿司匹林从最早被研制的纯水杨酸到经霍夫曼改进的乙酰水杨酸，直至后来的阿司匹林被拜耳引入医疗领域，一路走来已有百余年的历史。
阿司匹林具有各种药用价值，具有镇痛、消炎和抑制血小板聚集的传统药理作用。
并且在人类对阿司匹林不断的认识过程中发现了其新的药效，如今，阿司匹林已经被广泛应用于临床。
本文在总结前人经验的基础上，主要针对阿司匹林的研发历史和作用机理进行简要的论述。
以便人们能够更合理的利用阿司匹林，发挥其最大的效用，为医疗领域某些疾病的防治提供依据。
关键词：阿司匹林；研发历史；作用机理；医疗1.引言阿司匹林，又名乙酰水杨酸，为较温和的解热镇痛药，有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝聚的作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌梗塞、减少心律失常的发病率和死亡率。
阿司匹林已应用百余年，也是评价和比较其他药物的标准制剂。
由于本药用途广泛，新的药理作用不断被发现，因此，一直受到人们的重视，随着人们对其药理作用的深入了解，临床应用范围也在逐渐扩大。
2.研发历史2.1 历史背景阿司匹林的问世，最早可追溯到公元前4世纪希波格拉底时期，人们开始用柳树叶煮汤以治头痛。
在中国和西方，人们自古以来就知道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时，人们也往往让她咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物。
早在200多年以前它们的抗高热效应就得到了公认。
人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以致于具有这样神奇的功效，直至1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分――水杨酸，由此解开这个千年之谜。
1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸，1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物――阿斯匹林。
抗血小板药的主要作用机制抑制血小板花生四烯酸代谢增加血小板内
抗血小板药的主要作用机制
1.抑制血小板花生四烯酸代谢 2.增加血小板内CAMP浓度 3.阻断血小板膜糖蛋白受体 4.减少血栓素A2（TAX2）的生成
药物 阿司匹林
依前列醇
抗血小板药比较
作用机制
临床应用
抑制前列腺素合成酶，使TAX2合 成减少
血栓栓塞性 疾病、急性 心肌梗死ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 心绞痛、脑 缺血
兴奋血小板AC，使胞内[cAMP] 抑制血小板聚集
急性心肌梗 死、外周血 管闭塞性疾
病
双嘧达莫（ 潘生丁）
抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄 血栓栓塞性 取，抑制血小板环加氧酶，增强 疾病 内源性PGI2活性。
药物 噻氯匹定
作用机制
临床应用
抑制ADP、花生四烯酸、胶原、 血栓栓塞性疾
凝血酶和血小板活化因子诱导血 病，外周血管
小板的聚集和释放
闭塞性疾病
阿昔单抗
竞争性、特异性阻断纤维蛋白原 血管成形术 与GPⅡb/Ⅲa结合，抗血小板聚 集
血小板 膜磷脂
磷脂酶A2
花生四烯酸
阿司匹林（-）
环氧化酶
PG过氧化物
TXA2合成酶
PGD2 PGE2 PGF2
TXA2
腺甘酸环化酶（CA）
ATP
CAMP
双密达莫
（-）
磷酸二脂酶
抗血小板药的主要作用机制 抑制血小板花生四烯酸代谢 增加血小板内CAMP浓度 阻断血小板膜糖蛋白受体 减少血栓素A2（TAX2）的生成
其他抗动脉粥样硬化的药
抗血小板聚集和黏附的药物可防止血栓的形 成，对防止血管阻塞性病变的发生和发展具有一 定作用，用于预防动脉粥样硬化引起的心、脑血 管疾病。
血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重 要物质之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板 聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了 血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳 固的血栓。
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物的研究进展许香俊【摘要】抗血小板药可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药物。
随着心脑血管疾病发病率逐年增加，临床对抗血小板药物的应用、疗效和不良反应的研究越来越多。
为获得更好的抗血小板效果，目前临床急需一种抗血小板药物或药物组合，能达到提高抗血小板效果，同时降低药物副作用、减少药物抵抗发生概率、降低术后出血再栓塞风险的目的，以适合更广泛的人群。
按药物作用机制，抗血小板药分为如下几类：①环氧酶抑制剂：代表药物阿司匹林，具有强烈的抗血小板聚集作用；②二磷酸腺苷受体拮抗药（ADPR - A）：代表药物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷；③血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa 受体抑制剂：代表药物阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班；④磷酸二酯酶抑制剂：代表药物双嘧达莫、西洛他唑，通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP）或抑制磷酸二酯酶对 cAMP 的降解作用，使血小板内 cAMP 浓度增高而产生抗血小板作用；⑤5-羟色胺受体拮抗剂：代表药物沙格雷酯，可以特异性地与5- HT2受体结合，抑制血小板的聚集。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2016(028)003【总页数】5页(P66-70)【关键词】血小板;抗血小板药物;受体【作者】许香俊【作者单位】天津中医药大学第二附属医院，天津 300150【正文语种】中文【中图分类】R972+.6动脉、静脉栓塞引发的血栓病发病率与病死率逐年提高，已经成为威胁人类健康和生命的重要疾病。
抗血小板药物可以抑制血栓形成，显著降低急性心肌梗死的发病率、病死率，在预防急性冠状动脉综合征与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓方面也有较好疗效。
因此，临床上抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，同时也是不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
aIIb b3
纤维蛋白原
x
aIIb b3
GP IIb/IIIa拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
FDA批准的口服抗血小板药
1988
1961
未来的挑战： 研发更加强效抑制血小板聚集但不增加出血风险的药物
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
蛋白酶激活受体-1拮抗剂的作用机制
双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定
1991
1997
氯吡格雷 西洛他唑
2009
2009
普拉格雷
2011
替格瑞洛
?
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
从作用机制看 抗血小板药物的发展历程
北京协和医院 赵永强
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
血小板激活的血栓形成过程
粘附
1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2010; 74(4): 597-607.
三种P2Y12受体拮抗剂的优势和劣势
• 氯吡格雷抗血小板作用较弱，且其药效学反应不可预测 • 新型的强效P2Y12受体拮抗剂( 普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用 更强，但伴随着更高的出血风险 • 替格瑞洛较噻吩并吡啶类更具优势，由于其失效更快，潜在的大出血 风险被较低的操作相关出血的发生率所抵消
起效较快 失效较快 血小板抑制强
三种P2Y12受体拮抗剂的比较
氯吡格雷 类别 可逆性 噻吩并吡啶 不可逆 普拉格雷 噻吩并吡啶 不可逆 替格瑞洛 环戊三唑吡啶(CPTP) 可逆
激活
起效时间 作用持续 时间
前体药物， 受肝脏代谢限制
2-4小时 3-10天Leabharlann 前体药物， 不受肝脏代谢限制
30分钟 5-10天
• 替格瑞洛每天2次可能降低了用药依从性
Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442
目前标准抗血小板疗法的局限
• 阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是目前的标准治疗 • 阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂分别作用于血小板的血栓素A2和P2Y12 受体活化途径，而对其他活化途径的影响较小；因此，强效血小板激 动剂如凝血酶仍可激活血小板而导致血栓形成 • 因为血栓素A2和ADP受体途径对于止血非常重要，因此阿司匹林和 P2Y12受体拮抗剂均可增加出血风险
经肝脏CYP 代谢
活性代谢 产物
无活性代 谢产物 经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414.
噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性代谢物
VORAPAXAR
产生凝血酶
x
变形
PAR1
x
血小板
活化
P2X 1
致密颗粒
P2Y 12
x
替格瑞洛 坎格雷洛
扩增
α颗粒
x
西洛他唑 双嘧达莫
聚集
aIIb b3
凝血因子 炎症介质
Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2008, 23:302–308.
P2Y12 受体和血小板活化
Figure animation can be seen when slide is downloaded
• 活化的血小板释放ADP1 • ADP 与P2Y12 受体结合
– – – – 血小板表面的G-蛋白-偶联受体2 促进ADP进一步分泌1 招募更多的血小板2 促进血小板黏附2
活性药物
30分钟 3-4天
大手术前 停药时间
5天
7天
5天
不可逆 前体药物 起效慢 作用持续时间长
Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011; 32(23): 2999-3054.
可逆 活性药物 起效快 作用持续时间短
替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合的临床意义
• 替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板 的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要 • 氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板 寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能
IPA (负荷剂量后时间) [ % (h) ] 69 (6) 91 (2) 88 (2)
IPA (维持剂量时稳态) [ % ]
P2Y12受体亲和力 (体外试验) IC 50 (nmol/L)
56
300
>75
300
93
5
起效较慢 失效较慢 血小板抑制弱
Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442
目前有两种蛋白酶激活受体-1拮抗剂正处于研发中
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
临床研发中的蛋白酶激活受体-1拮抗剂
一些临床前试验和小规模的临床试验显示，抑制凝血酶的蛋白酶激活 受体-1(PAR-1)可以抑制凝血酶介导的血小板活化，且不增加出血风险 事实上，抑制PAR-1并不影响凝血酶依赖的纤维蛋白形成和凝结，这 对于止血非常重要 因此，PAR-1拮抗剂与目前的双联抗血小板治疗一起，有可能在不增 加出血风险的前提下，进一步增强抗血小板聚集作用
促进作用
阿司匹林的优势与劣势
•使血小板的COX-1乙酰化，抑制TXA2的合成而发挥抗血小板作用1
•作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小1
•间接抑制TXA2的潜在劣势：TXA2受体可通过其他途径被激活1
1. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2011; 25(5): 564-571.
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
谢 谢！
稳定血小板聚集
三种P2Y12受体拮抗剂的比较
氯吡格雷 600 mg/75 mg (LD/MD) 药效学评价 普拉格雷 60 mg/10 mg (LD/MD) 替格瑞洛 180 mg/90 mg (LD/MD)
维持剂量达到稳态IPA的时间 (天)
达到正常IPA的时间 (天)
5
7
3
7
<5
5
药效学反应 (ADP 20 μmol/L)
活化/释放
稳定连接/血栓形成
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
不同抗血小板药物治疗靶点不同
阿司匹林
凝血
凝血酶
PAR4
血栓素A2
5HT
5HT ADP ADP ATP
P2Y 1
胶原
GPVI TP a 5HT 2A
ADP
ATP
1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275. 2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.
不同P2Y12受体拮抗剂作用机制
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛 肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷 肠道吸收 酯酶
阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制
血小板
PGI2 PGE1
促进 腺苷酸环化酶 膜磷脂
P2Y12受体 拮抗剂
阿司匹林
PDE
ATP
Ca2+
cAMP
Ca
5’AMP
Ca2+
双嘧达莫 西洛他唑
花生四烯酸
环氧化酶
血栓素 合成酶
PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
抑制作用 诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等 二次聚集