近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究
质子泵抑制剂药动学的研究进展
质子泵抑制剂药动学的研究进展
马占金
【期刊名称】《内蒙古中医药》
【年(卷),期】2014(033)004
【摘要】目的:阐述质子泵抑制剂药动学特点和P450代谢酶对质子泵抑制剂的影响.方法:查阅质子泵抑制剂的药动学文献,分析其药动学特点.结果和结论:奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等质子泵抑制剂在动力学方面存在很大的差异,质子泵抑制剂安全有效,但仍有很多患者对其耐药,所以实践中应该选择性的应用.
【总页数】2页(P115-116)
【作者】马占金
【作者单位】山西省大同县人民医院 037300
【正文语种】中文
【中图分类】R975
【相关文献】
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研究进展4.质子泵抑制剂与骨折风险相关性及其机制的研究进展5.质子泵抑制剂
对口服靶向抗肿瘤药物吸收影响的研究进展
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药物相互作用对药动学的影响
药物相互作用对药动学的影响（1）影响吸收（2）影响分布（3）影响代谢（4）影响排泄（1）影响吸收》抗酸药复方制剂（含有Ca 2+、Mg2+、Al3+、Bi3+）+ 四环素——可形成难溶性的络合物而影响吸收，影响疗效；》阿托品、颠茄、溴丙胺太林+ ？——前药抑制胃肠蠕动，延缓胃排空，增加后药的吸收；》甲氧氯普胺、多潘立酮+ ？——前药增加肠蠕动，减少后药的吸收。
（2）影响分布●高血浆蛋白结合率的药物：华法林、磺胺类药物、非甾体类抗炎药、氯丙嗪等。
●相互作用：狭路相逢勇者胜阿依水，抢蛋白其他药，被游离格列类、华法林被抢劫、被游离易过量、易中毒低血糖、低凝血阿依水：阿司匹林、依他尼酸、水合氯醛等均具有较强的血浆蛋白结合力，与口服磺酰脲类降糖药、抗凝药、抗肿瘤药等合用，可使后三者的游离型药物增加血浆药物浓度升高。
（3）影响代谢》肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平）“酶诱导剂：二苯卡马利！”+ “？药物”（代谢较快）——应适当增加剂量。
》肝药酶抑制剂（唑类抗真菌药、大环内酯类、异烟肼、环孢素、西咪替丁）“酶抑制剂：红梅环抱夕阳醉，异乡烟米无滋味”+ “？药物”（代谢减慢）——应适当减量。
》肝药酶——细胞色素P450酶系（CYP），有许多同工酶。
CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6表2-7 常见肝药酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品（4）影响排泄》如丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺药+ 青霉素——可减少青霉素自肾小管的排泄，使青霉素排泄减慢，血浆药物浓度增高，血浆半衰期延长。
药物的理化配伍禁忌（体外）药物理化配伍禁忌指——由于pH值、离子电荷等条件的改变而引起药液的混浊、沉淀、变色和活性降低等变化。
主要表现在——静脉注射、静脉滴注及肠外营养液等溶液的配制方面。
如：》青霉素与碳酸氢钠、氢化可的松混合可发生透明度不改变而效价降低的潜在性变化。
》青霉素与苯妥英钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、阿托品、氨力农、普鲁卡因胺、拉贝洛尔、缩宫素、酚妥拉明、罂粟碱、精氨酸、麦角新碱、鱼精蛋白、促皮质素、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、苯海拉明、麻黄素、氨茶碱、维生素B1、维生素B6、维生素K1、维生素C、异丙嗪、阿糖胞苷、辅酶A、博来霉素等药品配伍可出现混浊、沉淀、变色和活性降低。
质子泵抑制剂
1作用机制胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组胺3个受体的调节，它们互相影响，最终都通过H+／K+-ATP酶(质子泵，proton pump)释放H+和cl一才能形成胃酸。
PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤，所以比别的抑酸药作用都强。
对于较常用的PPI来说，这种结合是不可逆的，质子泵一直被抑制，直到新的H十／K+一ATP酶合成后才能恢复分泌胃酸作用。
因此，尽管PPI的血浆半衰期短，其药效作用时间却较长。
兰索拉唑因在毗啶环4位侧链导入氟(F3，)，有三氟乙氧基取代基（-OCH2CF3），其生物利用度较奥美拉唑提高30％，可作用于H+／K+一ATP酶的3个部位。
代表药物：奥美拉唑（1987年，瑞典），兰索拉唑（1992，法国），泮托拉唑（1994，德国），和雷贝拉唑（1998，日本）。
药代动力学特点：吸收：小肠中吸收，存在肝首过消除效应。
PPI不耐酸肠溶包衣分布：与血浆蛋白结合率均在95%以上。
动物研究中发现，静脉注射奥美拉唑后分布浓度最高器官：肝、肾、十二指肠、胃和甲状腺。
奥美拉唑难以透过血脑屏障。
所有PPI均可通过胎盘。
奥美和泮托拉唑在乳汁中分布较低，慎用于妊娠和哺乳期妇女。
代谢：肝内细胞色素P450酶区别：泮托拉唑：与肝脏细胞色素P450的亲和力较低，因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少。
雷贝拉唑：代谢主要经非酶途径（自动还原为硫醚化合物），对细胞色素P450依赖程度均较低。
埃索美拉唑是单一的S型奥美拉唑，对CYP2C19的依赖性下降，而经CYP3A4途径代谢增加。
肝脏首过效应较低肝功能损害病人的清除半衰期增加，需要减少剂量或慎用。
排泄：主要以代谢物形式经尿排泄，其余随粪便排泄。
肾功能不全无须调整剂量。
服药时间：宜在晨起餐前半小时为佳。
此时壁细胞处于兴奋期，产生大量“活性泵”，故服用PPI抑酸作用最强。
早晨食物摄入所产生的对质子泵的激活，也正与早晨餐前服用PPI的吸收峰相吻合，能发挥最大的抑酸作用。
兰索拉唑脂质体的制备及影响因素考察
Ｐ ｃ １ ７ ０
ｅ ｃ １４ ５
图 ２ 三 种 ＳＰ 制得 的脂 质 体 包 封 率 对 比 Ｃ
尝 试 了多 种制 备 方 法 ，如薄 膜 分散 法 、反 相蒸 发 法 、 乙 醇注 入 法 等 ． 由于 薄膜 分 散 法 和 反相 蒸 发 法 都 需要 使 用 氯
２３１２磷脂 浓 度 对 包 封率 的影 响 ： －．． 固定 其 他 因素 不 变 ， 改 只 变磷 脂 浓度 ， 所 得脂 质 体 磷脂 的 浓度 分别 为 ２ 、０ ４ 、０ 使 ０ ３ 、０ ５ ｍ￣ｍ ． 察磷 脂 浓度 对药 物 包封 率 的影 响 。 Ｊ １考 结果 见 图 ３ 磷脂 。 浓 度对 药 物 的包 封率影 响较 大 。 脂 浓度 增加 ， 磷 包封率 上 升 ，
迪 化 工有 限公 司 ） 维生 素 Ｅ（ ， 浙江 医药 股 份有 限 公 司新 昌制 药 厂 ） 曲拉 通 Ｘ １ ０ ￣京 化 学试 剂 公 司 ） 其他 试剂 均 为市 ． 一０ （ ，
售 分析 纯 。
２方 法 与 结 果
２１制 备 方 法 的 选 择
￥ 目
Ｐ ｃ ２ Ｏ Ｏ
维普资讯
・
药物研究 ・
２７ ７第 卷 １ ０年 月 ４第９ ０ 期
兰 索拉 唑脂 质体 的制 备及 影 响 因素 考 察
周 臻 ． 英 杰 邓
（ 阳药 科大 学药 学 院 ， 宁沈 阳 沈 辽
ｌ０ １ ） １０ ６
【 要】 目的 ： 摘 进行 新 型药 物兰 索拉 唑 的脂 质体 制 备研 究 ， 以期 得 到具 有 较高 包 封率 的制 备 方法 。方 法 ： 考查 了不 同 方法 制备 脂质 体 ， 选 出最佳 的制 备 兰索拉 唑脂 质 体 的方法 ， 筛 并考 察 了不 同 的影 响因 素对制 备 过程 的影 响 。 结果 ： 采 用 乙 醇注 入法制 备 兰 索拉 唑脂 质体 ， 用正 交设 计筛 选 处 方 ， 以获得 具 有较 高包 封率 的脂 质 体 。 采 可 结论 ： 用 乙醇注 采 入 法 可制 得 具有 较 高包 封 率 的兰 索拉 唑脂 质体 ， 中磷 脂 的组 成 和 浓度 、 其 药脂 比 、 固醇 的量 是 影响 包封 率 的 主要 胆 因素 。 【 词】 兰 索拉 唑 ； 质 体 ； 关键 脂 包封 率 ； 乙醇 注入 法 【 图分 类号】Ｒ ４ 中 ９ 【 标识 码】Ａ 文献 兰 索拉 唑 （ ｎｏ ｒｚｌ， Ａ 是 一种 新 型 的 抑 制 胃酸 分 １ ｓｐａｏ Ｌ Ｐ） ａ ｅ
注射用兰索拉唑配伍稳定性研究现状
天津药学 年第 卷第期 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１９ ３１ ３
６１
射液（具体剂量文献无叙述），出现乳白色混浊。说明 酸钠注射液（具体剂量文献无叙述），出现蓝灰色浑
不宜配伍。
浊。高杨等［１９］将注射用兰索拉唑３０ ｍｇ 用氯化钠注
３． ５ 罂粟碱 李爽等［１１］将注射用兰索拉唑３０ ｍｇ 用 射液１００ ｍｌ 溶解后，果糖二磷酸钠注射液备用，各抽
久，并可以有效降低患者出血率和病死率。另外，兰索 谢会红等［７］将注射用兰索拉唑３０ ｍｇ 溶于氯化钠注射
拉唑还是预防及治疗应激性溃疡最理想的药物。该药 液１００ ｍｌ 中，奥硝唑氯化钠注射液备用，各抽取１ ｍｌ
在临床应用效果好，越来越受临床青睐，在广泛使用中 混合，出现黄色液体并有黑色细丝状絮状物。说明不
氯化钠注射液５０ ｍｌ 溶解后，直接加入盐酸罂粟碱注 取５ ｍｌ 混合，立即出现白色浑浊。秦萍等［２０］将注射用
射液（具体剂量文献无叙述），出现白色混浊。说明不 兰索拉唑３０ ｍｇ 用氯化钠注射液１００ ｍｌ 溶解后，果糖
宜配伍。
二磷酸钠注射液备用，各抽取５ ｍｌ 混合，立即变为茶
４ 维生素类
色。张晶［２１］将果糖二磷酸钠注射液静脉滴注完毕后，
也发现了很多配伍稳定性问题，现就注射用兰索拉唑 宜配伍。
配伍稳定性进行综述。
３ 中药注射液
１ 常用溶剂
３ １ 灯盏花素 肖霞［８］将注射用兰索拉唑３０ ｍｇ、注
张萍萍等［１］将注射用兰索拉唑３０ ｍｇ 溶解于氯化 射用灯盏花素５０ ｍｇ 分别溶解于氯化钠注射液１００
钠注射液１００ ｍｌ 中，４ ｈ 内含量、ｐＨ 值、不溶性微粒均 、ｍｌ ２５０ ｍｌ 中，各取５ ｍｌ 混合，立刻变为亮黄色。说明
兰索拉唑在正常及溃疡模型家兔体内药代动力学研究
内、 间相 对标 准差低 于 １％。与正 常兔 比较 ， 批 ０ 溃疡模 型 家兔 给 予 兰索拉 唑 药物 后体 内 Ａ 、 ＵＣ
明显 增加 【９ ６８ ￣ ３ ．１ ｖ（２ ． ￣１２１）￣・ ・ ～ Ｐ ０ ５ 、 内平均 滞 留 时间延 长 ＭＲＴ｛ （１ ．４ ３ ８６ ）ｓ ２７ ７ ．６ｐ ｈ Ｌ ， ＜ ． 】体 ５ ２ ｇ ０ ｏ５ －】 ６
，
瑞 士 Ｍｅ ｌｒＴ ｌｄ ） ｔｅ ｏｅｏ ；台 式 高 速 冷 冻 离 心 机 ｔ
（４ ７ 德 国 Ｅ ｐ ｎ ｏ 公 司 ） ５ １ Ｒ， ｐｅｄｆ 。
１３ 药 品与试 剂 ． 注 射 用 兰索 拉唑 （ 苏 奥赛 康药 业 有 限公 司 ， 江
批 号 ：９ ５ １ 规 格 ：０ｍｅ支 ） 兰索 拉 唑对 照 品 （ ０ ００ ， ３ ４ ； 扬
中图分 类号 Ｒ ６ ９５ 文献 标 志码 Ａ 文章编 号 １ ７ — ８ ６ ２ １ ） １ ０ ２ ０ ６ ３ ７ ０ （ ０ ０ — ２ — ４ １
兰索 拉唑 是 由 日本武 田公 司开 发 的 Ｈ ＬＡ Ｐ Ｔ 酶抑制 剂 。 １９ 于 ９ １年首次在法 国上市 ， 主要用 于 胃溃
［０８ ４ ０２ ３ Ｖ （ ．９ ０１ ） ， ＜ ．５ 、 浆 消 除 半 衰 期 增 大 ［０８ ＿ ．４ Ｖ （ ．３ ０２ ） ， ＜ （ ． ￣ ．０ ）Ｓ ０６ ￣ ．３ ｈ Ｐ ００ ］ 血 ２ （ ．８ ０４ ）Ｓ０５ ＋ ．８ ｈ Ｐ ＋
００ ］ ． 、血 浆 清 除 率 显 著 减 小 【２７ ＿ ．０ Ｖ ６２ ＋ ．１Ｌ・ ～， ＜ ． １ 最 大 血 药浓 度 增 大 ５ （ ．４ １７ ）Ｓ（ ． ２２ ） ｈ Ｐ ００ 、 ＋ ３ ５
兰索拉唑片的生物等效性研究
兰索拉唑片的生物等效性研究张悦;张爱丽;李穆琼;王宝龙;秦向阳;李晓晔;孙晓莉;文爱东【摘要】Objective To establish a simple and fast method for determing concentration of lansoprazole in human blood,and to estimate bioequivalence of two lansoprazole. Methods Chromatography was carried out on an Agilent C18 ( 250 mm×5 mm,5 μm ),with acetonitrile-water ( contained 1‰ triethylamine ) ( pH = 7.0 ) ( 30: 70 ) as mobile phase, at a flow rate of 1.0 mL · min- 1,at 285 nm of wavelength with the sample loaded at 20 μL. Results Twenty volunteers were randomly divided into 2 groups. A single oral dose of 10 mg of test or reference tablets was delivered to each volunteer in an open crossover test. The plasma concentration of bisoprolol hemifumarate was determined by HPLC-UV detection. Based on the parameters of pharmcokintic and relative bioavailability, the bioequivalance of bisoprolol hemifumarate was evaluated. The main pharmacokinetic parameters of the test prepartion were as follows: t1/2 were ( 2.19±0.49 ) and ( 2.38±0.48 ) h, tmax w ere ( 2.52±0.80 ) and ( 2.82 ±0.69 ) h, Cmax were ( 854.82 ±249.70 ) and( 813.22 ±289.59 ) ng · mL- 1, AUC( 0- 12 h) were ( 3 513.00 ±742.25) and (3 779.90±1 191.52) μg · h · mL-1,AUC(0-∞) were (3 742.64±749.85) and (4078.54±1 171. 17)μg · h · mL-1 , respectively. Conclusion The preparations of test and reference are bioequivalent.%目的建立反相高效液相色谱法测定兰索拉唑的血浆浓度,并研究其生物等效性.方法以Agilent C18 (250 mm×5 mm,5 μm)为色谱柱;流动相为乙腈-1‰三乙胺水溶液(pH=7.0)(30:70),流速1.0 mL· min-1,进样量为20 μL,内标为奥美拉唑.血浆样品经乙酸乙酯提取后于285 nm紫外光检测.结果 20例健康受试者单次口服兰索拉唑片后,受试制剂与参比制剂的血浆中兰索拉唑的半衰期(t1/2)分别为(2.19±0.49)和(2.38± 0.48) h,达峰时间(tmax )分别为(2.52±0.80)和(2.82±0.69) h,血药峰浓度(Cmax)分别为(854.82±249.70)和(813.22±289.59) ng·mL-1,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h)分别为(3 513.00±742.25)和(3 779.90±1 191.52) μg·h·mL-1,AUC(0-∞)分别为(3 742.64±749.85)和(4 078.54±1 171.17) μg·h·mL-1.结论两种制剂的兰索拉唑片具有生物等效性.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)006【总页数】4页(P702-705)【关键词】兰索拉唑;色谱法,高效液相;生物等效性【作者】张悦;张爱丽;李穆琼;王宝龙;秦向阳;李晓晔;孙晓莉;文爱东【作者单位】第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学药学系化学教研室,西安,710032;第四军医大学西京医院药剂科,西安,710032【正文语种】中文【中图分类】R975.2;R969兰索拉唑(lansoprazole)，化学名为2-{［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基}亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶［1］，使壁细胞的H+不能转运到胃，以致胃液中胃酸量显著减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)有抑制作用［2］。
兰索拉唑药动学和药物相互作用的研究进展
兰索拉唑药动学和药物相互作用的研究进展王新桃;高萍;向道春【摘要】兰索拉唑为苯并咪唑类衍生物,主要通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥抗酸作用,在体内主要经细胞色素P450(CYP)2C19和CYP3A4代谢,酶在不同人群中的差异造成了其体内代谢的个体差异.同时,兰索拉唑有两个立体异构体,两者在体内的代谢也有差异.兰索拉唑经酶代谢会导致与其他经同样酶代谢的药物发生相互作用.该文综述了兰索拉唑的药动学和与其他药物相互作用,及其联合用药的研究进展.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)007【总页数】4页(P922-925)【关键词】兰索拉唑;药动学;细胞色素P450;药物相互作用【作者】王新桃;高萍;向道春【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R975.6兰索拉唑(lansoprazole)，化学名为 2［［［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基］亚硫酰基］苯并咪唑，为苯并咪唑类衍生物，属于第1代质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPI)，由日本Takeda(武田)制药株式会社开发，于1992年11月在日本上市。
该药可作用于壁细胞分泌小管顶部的H+-K+-ATP 酶，阻断壁细胞分泌氢离子(H+)，即阻断胃酸分泌的最后步骤，几乎可以完全抑制基础状态和各种刺激后的胃酸分泌，同时，兰索拉唑对胃部幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)也有很好的杀灭作用［1］，已被广泛用于治疗胃酸相关性疾病，如胃溃疡、胃食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease，GORD)和佐-埃综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等。
药物相互作用对药动学的影响
药物相互作用对药动学的影响（1）影响吸收（2）影响分布（3）影响代谢（4）影响排泄（1）影响吸收》抗酸药复方制剂（含有Ca 2+、Mg2+、Al3+、Bi3+）+ 四环素——可形成难溶性的络合物而影响吸收，影响疗效；》阿托品、颠茄、溴丙胺太林+ ？——前药抑制胃肠蠕动，延缓胃排空，增加后药的吸收；》甲氧氯普胺、多潘立酮 + ？——前药增加肠蠕动，减少后药的吸收。
（2）影响分布●高血浆蛋白结合率的药物：华法林、磺胺类药物、非甾体类抗炎药、氯丙嗪等。
●相互作用：狭路相逢勇者胜阿依水，抢蛋白其他药，被游离格列类、华法林被抢劫、被游离易过量、易中毒低血糖、低凝血阿依水：阿司匹林、依他尼酸、水合氯醛等均具有较强的血浆蛋白结合力，与口服磺酰脲类降糖药、抗凝药、抗肿瘤药等合用，可使后三者的游离型药物增加血浆药物浓度升高。
（3）影响代谢》肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平）“酶诱导剂：二苯卡马利！”+ “？药物”（代谢较快）——应适当增加剂量。
》肝药酶抑制剂（唑类抗真菌药、大环内酯类、异烟肼、环孢素、西咪替丁）“酶抑制剂：红梅环抱夕阳醉，异乡烟米无滋味”+ “？药物”（代谢减慢）——应适当减量。
》肝药酶——细胞色素P450酶系（CYP），有许多同工酶。
CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6表2-7 常见肝药酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表（4）影响排泄》如丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺药+ 青霉素——可减少青霉素自肾小管的排泄，使青霉素排泄减慢，血浆药物浓度增高，血浆半衰期延长。
药物的理化配伍禁忌（体外）药物理化配伍禁忌指——由于pH值、离子电荷等条件的改变而引起药液的混浊、沉淀、变色和活性降低等变化。
主要表现在——静脉注射、静脉滴注及肠外营养液等溶液的配制方面。
如：》青霉素与碳酸氢钠、氢化可的松混合可发生透明度不改变而效价降低的潜在性变化。
药物相互作用对药动学的影响
药物相互作用对药动学的影响（1）影响吸收（2）影响分布（3）影响代（4）影响排泄（1）影响吸收》抗酸药复方制剂（含有Ca 2+、Mg2+、Al3+、Bi3+）+ 四环素——可形成难溶性的络合物而影响吸收，影响疗效；》阿托品、颠茄、溴丙胺太林+ ？——前药抑制胃肠蠕动，延缓胃排空，增加后药的吸收；》甲氧氯普胺、多立酮+ ？——前药增加肠蠕动，减少后药的吸收。
（2）影响分布●高血浆蛋白结合率的药物：华法林、磺胺类药物、非甾体类抗炎药、氯丙嗪等。
●相互作用：狭路相逢勇者胜阿依水，抢蛋白其他药，被游离格列类、华法林被抢劫、被游离易过量、易中毒低血糖、低凝血阿依水：阿司匹林、依他尼酸、水合氯醛等均具有较强的血浆蛋白结合力，与口服磺酰脲类降糖药、抗凝药、抗肿瘤药等合用，可使后三者的游离型药物增加血浆药物浓度升高。
（3）影响代》肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平）“酶诱导剂：二苯卡马利！”+ “？药物”（代较快）——应适当增加剂量。
》肝药酶抑制剂（唑类抗真菌药、大环酯类、异烟肼、环孢素、西咪替丁）“酶抑制剂：红梅环抱夕阳醉，异乡烟米无滋味”+ “？药物”（代减慢）——应适当减量。
》肝药酶——细胞色素P450酶系（CYP），有许多同工酶。
CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6（4）影响排泄》如丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺药+ 青霉素——可减少青霉素自肾小管的排泄，使青霉素排泄减慢，血浆药物浓度增高，血浆半衰期延长。
药物的理化配伍禁忌（体外）药物理化配伍禁忌指——由于pH值、离子电荷等条件的改变而引起药液的混浊、沉淀、变色和活性降低等变化。
主要表现在——静脉注射、静脉滴注及肠外营养液等溶液的配制方面。
如：》青霉素与碳酸氢钠、氢化可的松混合可发生透明度不改变而效价降低的潜在性变化。
》青霉素与苯妥英钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、阿托品、氨力农、普鲁卡因胺、拉贝洛尔、缩宫素、酚妥拉明、罂粟碱、精氨酸、麦角新碱、鱼精蛋白、促皮质素、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、苯海拉明、麻黄素、氨茶碱、维生素B1、维生素B6、维生素K1、维生素C、异丙嗪、阿糖胞苷、辅酶A、博来霉素等药品配伍可出现混浊、沉淀、变色和活性降低。
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近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究姓名：李芳班级：药学一班学号：2011071127[摘要]兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后,第二代治疗消化性溃疡一类药物,其主要通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥抗酸作用，在体内主要经细胞色素P450( CYP)2C19和CYP3A4代谢，酶在不同人群中的差异造成了其体内代谢的个体差异。
同时，兰索拉唑有两个立体异构体，两者在体内的代谢也有差异。
兰索拉唑与其他药物合并使用时，产生不同的结果。
本文主要介绍近几年来国内外对影响兰索拉唑药动学因素的研究情况，并指出存在的问题。
[关键词]兰索拉唑，药动学，CYP2C19基因，剂型，右旋兰索拉唑兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），是继奥美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治疗消化性溃疡一类药物。
消化性溃疡是一种多发病、常见病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。
胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素。
因此，消化性溃疡的治疗主要使用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物。
质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最后通道，通过此通道能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和实物刺激引起的酸分泌，是治疗消化性溃疡的基本措施之一。
兰索拉唑则能通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。
兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药，属于苯并咪唑衍生物，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，其化学结构如图1。
兰索拉唑由武田制药厂和Houde公司正式生产并投放市场。
1995年通过美国FDA 认证。
【1】1.兰索拉唑的药代动力学1.1.吸收：兰索拉唑在小肠吸收，口服大约2h达血药浓度峰值，生物利用度约为85%，在人体中的血浆T1/2为1.3～1.7 h。
口服兰索拉唑肠衣片30mg单次剂量后30分钟在血清中可检出，血清浓度Cmax为1038 μg/L，Tmax为2.2 h，（达到Cmax 的时间）。
兰索拉唑的生物利用度在老年健康志愿者比在青年人为高。
食物可延长药物在体内的达峰时间及降低峰浓度，但对生物利用度影响不大。
健康成人一次口服兰索拉唑30mg时，血中所检测出的主要为原形药物。
该药在动物体内的分布可在胃壁细胞及肠内检出。
兰索拉唑从血中消失较快，但作用持续时间却很长，估计是由于该药选择性地进入壁细胞并在该处长时间滞留所致。
1.2分布：通过抑制胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP 酶（质子泵）而发挥作用。
由于兰索拉唑为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最终到达分泌管和酸性腔。
兰索拉唑被质子化后带正电荷，而且不断富集，并在酸的催化下转化为具生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式，该种活性形式与H+-K+-ATP酶的巯基脱水偶联，从而抑制该酶的H+-K+-ATP转运机制而发挥抑制酸分泌作用。
1.3代谢：兰索拉唑绝大部分在肝脏代谢。
血清中可检测到兰索拉唑的羟基化亚磺酰衍生物和砜类衍生物两种代谢产物，这些代谢产物通过抑制壁细胞小管的H+-K+-ATP酶而抑制胃酸的分泌，但血液循环系统中未检测到这两种活性物质。
药物的血浆半衰期与其抑制胃酸分泌的作用时间无关【2】。
因此，血浆半衰期虽不到2 小时，但胃酸抑制效应却可持续24 小时以上，总结为三种代谢途径：①亚硫酰基的氧化和还原；②苯并咪唑环的羟基化；③侧链甲基的羟基化-脱烷基化。
兰索拉唑在壁细胞酸性环境内转化成有活性的代谢物如羟基化亚磺酰衍生物及砜类衍生物【3】。
1.4排泄：兰索拉唑单次口服，尿液中几乎检测不到原形药物。
在一项研究中，单次口服14C 标记的兰索拉唑，尿中检测到大约1/3 服用剂量的药物，而粪便中检测到2/3。
这表明，兰索拉唑代谢产物主要通过胆汁分泌排泄。
健康成年人1 次口服兰索拉唑30 mg时，尿中测不出原形药物，全部为代谢物【4】。
2.影响兰索拉唑药动学的各种因素2.1基因因素人类细胞色素P450是存在于肝脏微粒体混合功能氧化酶系的主要成分，是一组由许多同工酶组成的超基因家族。
CYP2C19 酶又称为S-美芬妥英羟化酶，因为S-美芬妥英( S-MP) 羟化代谢主要由单基因CYP2C19 编码表达的CYP2C19 酶蛋白介导。
CYP2C19 酶定位于10 染色体上( 10q24.1-24．3) ，有9个外显子。
现已发现其至少存在18 种等位基因，较常见的2 个等位基因多态性位点为CYP2C19m1和CYP2C19m2。
其外显子5发生的单个碱基突变(G→A) 称为M1突变，突变的基因称为m1等位基因。
其外显子4 发生的单个碱基突变( G→A) 称为M2突变，突变的基因称为m2等位基因。
CYP2C19 酶具遗传多态性，代谢速度快者为强代谢者( extensive metabolizers，EMs) ，代谢速度慢者为弱代谢者( poor metabolizers，PMs)。
纯合子EMs( homozygous extensive metabolizers，homEMs) 代谢作用最强，药物在体内被快速代谢，影响疗效。
杂合子EMs( heterozygous extensive metabolizers，hetEMs) 代谢作用次之。
PMs 代谢作用最弱，药物在体内代谢慢，虽不影响药物疗效，但易引起药物蓄积导致不良反应。
接受标准剂量治疗时强代谢型个体不易达到有效血药浓度而导致治疗失败，而弱代谢型个体血药浓度过高，发生浓度依赖性不良反应的危险性增加。
曾晓晖等【5】研究24 例受试者空腹口服兰索拉唑30 mg，用LC－MS/MS法测定14 h 内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数兰索拉唑羟化代谢存在着多态性。
CYP2C19弱代谢者的兰索拉唑羟化代谢明显低于CYP2C19 强代谢者。
姜宁玲等【6】选择30例健康受试者，男、女各15例中，纯合子快代谢型（HomEMs）2例，杂合子快代谢型（HetEMs）18例，慢代谢型（PMs）10例。
静脉输注兰索拉唑（ＬＰＺ）后Cmax和AUC随剂量增加呈线性增加。
单次给药后，慢代谢者ＡＵＣ显著高于快代谢者。
慢代谢者的单次和多次给药后药动学参数并无显著性差异，但是快代谢者从单次到多次给药产生显著变化。
李长饮等【7】对C YP2C19和MDR1溶菌酶多态性的相关性及C3435T位点与兰索拉唑在中国成人受试者单次口服给药的药代动力学特性进行研究，发现溶菌酶在中国受试者的药代动力学差异取决于得多的CYP2C19基因多态性比MDR1基因C3435T位点的多态性。
2.2 生理因素兰索拉唑在健康人群与患病人群的代谢存在很大差异。
仇宇等【8】对12名健康受试者被给予单次剂量的兰索拉唑（15、30、45 mg），采用液-质联用（LC-MS/MS）法检测血浆中兰索拉唑的浓度，单次静脉滴注低、中、高剂量注射用兰索拉唑后，均具有线性药动学特征。
低剂量条件下男、女受试者的兰索拉唑的t1/2存在显著性差异，其他主要药动学参数不存在性别差异。
潘桂玲等【9】比较兰索拉唑在胃溃疡患者及健康人体内药动学行为的差异，发现兰索拉唑在胃溃疡患者体内过程发生了显著变化，其体内AUC0～6.5明显增加、体内平均滞留时间显著延长、达峰时间提前、血浆消除半衰期显著增大、血浆清除率显著减小，推测可能是在胃溃疡病理状态下体内肝药酶体系发生了改变，导致兰索拉唑代谢减慢。
2.3剂型因素兰索拉唑是近年来治疗消化性溃疡的首选药物，但其不溶于水，在体内不能很好地被溶解吸收，大大限制了其在人体内药效的发挥。
周丽娟等【10】采用液相层积法制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，以市售达克普隆作为参比制剂，建立适宜的分析方法，检测家犬体内血浆中药物浓度，绘制药时曲线，用3P97 软件进行药动学参数的分析。
通过处方的筛选和工艺的优化，由最优处方在最佳工艺条件下制得的微丸圆整度好，脆碎度、含水量均合格，理论载药量为10%。
兰索拉唑制成肠溶微丸胶囊后生物利用度、达峰时间及体内滞留时间与参比制剂类似，相对生物利用度102.89%，对兰索拉唑的剂型进行了改造，且药动学研究显示它的生物利用度不亚于市售药达克普隆，其他药动学参数也较为相似。
张杰等【11】研究注射用兰索拉唑在健康人体内的药动学研究，研究结果表明,静脉滴注兰索拉唑15、30、60 mg (药物溶解在100 mL 019%氯化钠溶液,静滴时间为45 min)Cmax及AUC与剂量呈正相关;半衰期为1.2~1.8 h,不受剂量影响;体内过程符合1级动力学过程,药物动力学参数与国内外文献报道接近。
受试者兰索拉唑静脉注射给药后耐受性良好。
2.4合并用药因素兰索拉唑与抗菌药物甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮等两联或三联用药已经成为临床治疗消化性溃疡的经典疗法。
联疗法均是治疗Hp相关性消化性溃疡的有效方法，其中兰索拉唑三联疗法的治疗效果更好，Hp清除更为彻底。
[12]兰索拉唑联合应用抗菌药物时，其药动学特征可能会产生显著变化。
兰索拉唑服药时间较长，如果由于药动学的改变导致血药浓度过高，长期使用可能导致严重的不良反应。
另一方面，若药动学的改变表现为血药浓度的下降，兰索拉唑则不能发挥疗效而导致治疗的失败。
因此，研究联合用药对兰索拉唑代谢的影响，对于临床合理调整给药剂量显得十分必要。