第十四章 新药药物动力学研究
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新药研发中药物动力学研究的重要性
新药研发中药物动力学研究的重要性药物动力学是指药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其相互关系的研究。
它是药物研发中不可或缺的一环，其研究结果不仅可以为药物的设计和剂量制定提供重要依据，更能有效保证药物在临床应用中的安全性和有效性。
一、药物动力学在新药研发中的作用在新药研发过程中，药物动力学的作用主要体现在以下几个方面：1、确定药物的药代动力学特征药代动力学是指药物在机体内代谢和排泄的一系列动力学过程。
药物代谢和排泄的速率及其相互关系会影响药物的体内半衰期、剂量、给药频率等，因此，药代动力学研究的结果可以为药物的设计和剂量制定提供依据。
2、评价药物的安全性药物安全性是任何新药研发中最重要的一个方面。
药物的毒性和副作用直接影响着药物的临床应用。
通过药物动力学研究，可以评估药物的毒性和副作用，确定药物的最大耐受剂量，从而为药物的临床安全性评价提供重要依据。
3、评价药物的疗效药物的疗效是新药研发的终极目标。
药物动力学研究可以为药物疗效的评价提供重要指标，比如药物的血药浓度、药物的组织分布等等。
二、药物动力学研究中的主要内容药物动力学研究内容主要包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面。
1、药物吸收动力学研究药物吸收是指药物进入机体的过程。
药物吸收动力学研究主要包括药物的口服吸收、注射吸收、经皮吸收等方面的研究。
2、药物分布动力学研究药物分布是指药物在机体内分布的过程。
药物分布动力学研究主要包括药物在血液和组织中的分布规律及其影响因素。
3、药物代谢动力学研究药物代谢是指药物在机体内代谢的过程。
药物代谢动力学研究主要涉及药物的生物转化、代谢酶谱、代谢产物的性质等方面的研究。
4、药物排泄动力学研究药物排泄是指药物在机体内的排泄过程，主要包括肾排泄、肝排泄以及胆汁排泄等。
药物排泄动力学研究主要涉及药物的排泄速率及其影响因素等。
三、药物动力学研究中的挑战药物动力学研究对于药物研发的重要作用不言而喻。
然而，药物动力学研究也面临着不少挑战。
生物药剂学与药物动力学-第十四章 药物动力学在新药研究中的应用
法
1.药剂等效性： 相同剂量的同一药物制成同一剂型，其
质量指标符合同一规定标准时所具有的质量 性质。 特点：没有反应制剂在体内的情况
是药物制剂生产、流通及时用时最低要求
22
2．生物等效性： 是指药物临床疗效、不良反应与毒性的 一致性。 目前，药物制剂的生物等效性，已成为 国内外药物仿制或移植品种的重要评价 内容。
药动学复杂、要求高，必须要求制剂稳定
处方和制备工艺确定后药品才能满足实验要求
8
2）实验动物
成年健康动物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。
基本原则：
1.与药效学、毒理学研究一致
2.在同一动物体内多次采样
3.创新药物采用两种或以上动物，其中一种为
啮齿类动物
4.口服给药不宜选用食草类动物（家兔）
第十四章 药物动力学在 新药研究中的应用
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
1
第十四章 药物动力学在新药研究中 的应用
要求： 1.掌握新药药动学研究的基本内容和基本方法。 2.掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验
方法。 3.熟悉新药药物动力学研究的作用。 4.了解生物样品检测的特点和方法。
2
第一节 新药药物动力学研究的内容
27
生物利用度研究基本要求
1.单位基本条件：医疗监护、分析测试、数据处理 2.供试品：获批临床试验、符合GMP条件下生产 3.参比制剂：以上市的制剂，有质量检查报告 4.检测方法：灵敏度高、专属性强、精密度及准确度高。 5.受试对象：健康人，例数≥18 6.实验设计：随机交叉实验设计
（一个试验制剂予一个参比制剂，双周期交叉试验。）
20?要求进行生物利用度研究的药物?新开发的药物产品尤其是口服制剂?改变剂型的产品?改变处方和工艺的产品21?有必要进行生物利用度研究的药物?预防与治疗严重疾病的药物?治疗指数小或治疗窗窄的药物?水溶性低的药物水中溶解度低于5mgml?溶解速度慢的药物?在胃肠道中生物转化或在胃肠道中不稳定的药物?有特殊理化性质的药物如多晶型溶剂化物粒度影响吸收的药物?赋形剂多的药物22二生物等效性与生物等效性评价方法11
1.药剂等效性： 相同剂量的同一药物制成同一剂型，其
质量指标符合同一规定标准时所具有的质量 性质。 特点：没有反应制剂在体内的情况
是药物制剂生产、流通及时用时最低要求
22
2．生物等效性： 是指药物临床疗效、不良反应与毒性的 一致性。 目前，药物制剂的生物等效性，已成为 国内外药物仿制或移植品种的重要评价 内容。
药动学复杂、要求高，必须要求制剂稳定
处方和制备工艺确定后药品才能满足实验要求
8
2）实验动物
成年健康动物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。
基本原则：
1.与药效学、毒理学研究一致
2.在同一动物体内多次采样
3.创新药物采用两种或以上动物，其中一种为
啮齿类动物
4.口服给药不宜选用食草类动物（家兔）
第十四章 药物动力学在 新药研究中的应用
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
1
第十四章 药物动力学在新药研究中 的应用
要求： 1.掌握新药药动学研究的基本内容和基本方法。 2.掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验
方法。 3.熟悉新药药物动力学研究的作用。 4.了解生物样品检测的特点和方法。
2
第一节 新药药物动力学研究的内容
27
生物利用度研究基本要求
1.单位基本条件：医疗监护、分析测试、数据处理 2.供试品：获批临床试验、符合GMP条件下生产 3.参比制剂：以上市的制剂，有质量检查报告 4.检测方法：灵敏度高、专属性强、精密度及准确度高。 5.受试对象：健康人，例数≥18 6.实验设计：随机交叉实验设计
（一个试验制剂予一个参比制剂，双周期交叉试验。）
20?要求进行生物利用度研究的药物?新开发的药物产品尤其是口服制剂?改变剂型的产品?改变处方和工艺的产品21?有必要进行生物利用度研究的药物?预防与治疗严重疾病的药物?治疗指数小或治疗窗窄的药物?水溶性低的药物水中溶解度低于5mgml?溶解速度慢的药物?在胃肠道中生物转化或在胃肠道中不稳定的药物?有特殊理化性质的药物如多晶型溶剂化物粒度影响吸收的药物?赋形剂多的药物22二生物等效性与生物等效性评价方法11
新药药代动力学研究方法课件
VS
贝叶斯推断法
贝叶斯推断法是一种基于贝叶斯定理的药 代动力学研究方法，能够利用已有的数据 和先验信息，对未知的药物动力学参数进 行推断和预测。贝叶斯推断法具有较高的 灵活性和准确性，但需要足够的数据和先 验信息支持，且对模型的假设和参数的设 定要求较高。
03
药代动力学研究参数计算
吸收速率常数与生物利用度
在临床前评价阶段，药代动力学研究主要通过动物实验模 型，评估候选药物在不同组织器官中的分布、代谢和排泄 等特性。这些数据有助于预测药物在人体内的行为和药效 ，为后续的临床试验提供重要参考。
新药临床试验中的药代动力学研究
总结词
临床试验阶段，药代动力学研究是评估药物在人体内的 吸收、分布、代谢和排泄等特性的关键环节。
详细描述
药代动力学筛选主要通过体外和体内实验模 型，对候选药物的生物利用度、血浆蛋白结 合率、组织分布、代谢和排泄等参数进行评 估。这些数据有助于评估候选药物的疗效和 安全性，为后续的药物研发提供重要依据。
新药临床前评价的药代动力学研究
要点一
总结词
要点二
详细描述
临床前评价阶段，药代动力学研究是评估药物在动物体内 的行为和药效的关键环节。
生理药代模型
生理药代模型是根据人体的生理结构和药代动力学原理建立的模型，能够更真实 地模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。生理药代模型需要更多的数 据和参数支持，但能够为新药的研发和优化提供更准确的指导。
统计矩分析法与贝叶斯推断法
统计矩分析法
统计矩分析法是一种基于统计学原理的 药代动力学研究方法，能够从整体上描 述药物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程。统计矩分析法具有简单、直观 、准确等特点，但需要足够的数据支持 。
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
新药药物动力学研究的内容.
新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90%以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学研究的基本要求
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90%以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学研究的基本要求
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
第14章 新药的药物动力学研究课件
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学的基本内容与要求
Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。
缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓
度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
• 临床药物动力学研究的GCP要求 • 受试药物的要求
• 受试者的选择
• 剂量的确定
• 药时曲线的数据的测定
• 药时曲线的数据的处理 • 新药临床药物动力学研究报告
新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
• 药剂等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制 剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的 或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。 • 生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不
同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药
药理学药物效应动力学ppt课件
.
18
不良反应（adverse effect ）
后遗效应:停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应 （巴比妥类） 停药反应：突然停药后原有疾病加剧，反跳（可乐定） 特异质反应：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏 感，反应的严重程度与剂量成正比
.
19
不良反应（adverse effect ）
药物与受体
.
29
定义
受体（receptor） 一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境
中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放 大系统，触发后续的生理反应或药理效应。
.
30
受体的特性
特异性（specificity）：一种特定的配体只与其特定的受 体结合而产生特定的效应
灵敏性（sensitivity）：低浓度 饱和性（saturability）：剂量反应曲线，竞争现象 可逆性（reversibility）：非共价键（氢键/离子键/范德
受试者 健康志愿者
例数与要求 20~30
Ⅱ
随机盲法对照试验
病人
≥100
Ⅲ 扩大的多中心临床试验
病人
≥300例
Ⅳ
新药上市后监测
病人
>2000
.
7
第四节 新药的开发与研究
2015年全球十大药物销售榜
.
8
什么是药物效应动力学？
.
9
.cs ; PD）：
研究药物对机体的作用。在整体、系统、 器官、细胞及分子水平上阐明药物及其作用机 制，对指导临床合理选用药物、合理理解并尽 可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。
.
11
内容提要
第一节 药物的基本作用 药物作用 药理效应 药物作用两重性 对症治疗 对因治疗 不良反应
chapter14 bioavailability and bioequvalence
目的：避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。 目的：避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。 7~10个 t1/2， 通常为 周或 周，半衰期长的药物需要更长 个 通常为1周或 周或2周 的洗净期。受试者应在各种条件一致情况下进行实验， 的洗净期。受试者应在各种条件一致情况下进行实验，如 标准餐
• 洗净期
6
• 计算公式： 计算公式：
绝对生物利用度
AUCT × Div F= ×100% AUCiv × DT
AUCT × DR F= ×100% AUCR × DT
相对生物利用度
7
要求进行生物利用度研究的药物
• 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 • 改变剂型的产品。 改变剂型的产品。 • 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)
5
一般认为iv可 进入体循环， ＝ ， 一般认为 可100%进入体循环，F＝1，如果药 进入体循环 物在肺有代谢消除则不能用iv做 物在肺有代谢消除则不能用 做100%，则应用动 ， 脉注射做为100%入血 因为肺与血循环是串联关 入血(因为肺与血循环是串联关 脉注射做为 入血 系，其它器官是并连) 。 其它器官是并连 口服给药不可能100%进入血循环 ， F<1。 进入血循环 口服给药不可能 。
• 分析方法的指标与要求 • 研究对象 • 受试制剂与参比制剂 • 试验设计
采用随机交叉试验设计方法。 采用随机交叉试验设计方法。 目的: 目的 消除个体差异与试验周 期对试验结果的影响
通过SFDA临床前评审，获得临 临床前评审， 通过 临床前评审 床试验批文。 床试验批文。供试品应在符合 GMP条件的车间制备 条件的车间制备
17
• 洗净期
6
• 计算公式： 计算公式：
绝对生物利用度
AUCT × Div F= ×100% AUCiv × DT
AUCT × DR F= ×100% AUCR × DT
相对生物利用度
7
要求进行生物利用度研究的药物
• 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 • 改变剂型的产品。 改变剂型的产品。 • 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)
5
一般认为iv可 进入体循环， ＝ ， 一般认为 可100%进入体循环，F＝1，如果药 进入体循环 物在肺有代谢消除则不能用iv做 物在肺有代谢消除则不能用 做100%，则应用动 ， 脉注射做为100%入血 因为肺与血循环是串联关 入血(因为肺与血循环是串联关 脉注射做为 入血 系，其它器官是并连) 。 其它器官是并连 口服给药不可能100%进入血循环 ， F<1。 进入血循环 口服给药不可能 。
• 分析方法的指标与要求 • 研究对象 • 受试制剂与参比制剂 • 试验设计
采用随机交叉试验设计方法。 采用随机交叉试验设计方法。 目的: 目的 消除个体差异与试验周 期对试验结果的影响
通过SFDA临床前评审，获得临 临床前评审， 通过 临床前评审 床试验批文。 床试验批文。供试品应在符合 GMP条件的车间制备 条件的车间制备
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精品课件
有必要进行生物等效性研究的药物
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度
第十四章 新药的药物动力学研究
精品课件
第一节 新药药物动力学研究的内容
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究：
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内 的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明 药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
2、临床药物动力学研究：
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄 的动态变化规律。
放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代 谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。
生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性 高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
精品课件
生物样本测定方法的方法学验证指标
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制 剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的 或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。
精品课件
生物等效性与药学等效性的区别
药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,
包括绝对生物利用度和相对生物利用度
精品课件
绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸 收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂 （通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量。 相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他 非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同 制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。
3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究 至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和 解释药效和毒性。
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4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药
腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组 织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡 相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂 型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
对临床疗效提供直接的证明。
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二、生物利用度与生物等效性研究在新药 研究中的作用
新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药 方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响
开发新剂型或仿制：与原研生物等效 药品上市后：处方变精更品课保件 证生物等效
要求进行生物等效性研究的药物
新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。
2实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔 和豚鼠等。
选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另 一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服 给药不宜选用兔等食草类动物。
精品课件
药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
精品课件
7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药
浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、
tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算
药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓
动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
精品课件
药物的吸收
动力学评价 在体实验（原位灌流）
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离体实验
外翻肠囊
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Ussing扩散池
Caco-2细胞模型吸收预测
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药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖
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4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。 年龄以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接 近或等于人最大耐受的剂量。
精品课件
6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服
计算机在药物动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学 模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件 包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计 算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、 药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组 的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的 主包括：tmax、
t1/2、Cl、C mssin
、C ss max
、C ss
稳态血药浓度-时间曲线下面积
AUCss及DF等。
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新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
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生物样本的测定方法：
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计算公式：
绝对生物利用度
FAUTC Div10% 0 AUivC DT
相对生物利用度
FAUTC DR10% 0 AURC DT
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生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不 同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
浓度为 Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓 度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
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药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、 超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
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注意事项
药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药 物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓 度在内)进行实验。
必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试
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目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪
微量毛细HPLC系统
分析\纯化LC-MS系统
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GC-MS系统
正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET)
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有 机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂 进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正 电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相 互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这 被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着 被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则 由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射 性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经 过计算机重建，即可获得三维的分布图像。
（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析
法等 （3）微生物学方法
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测定方法注意点
根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定 方法。
用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要<95%。 定位标记要指明标记位置。
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新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
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新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意 对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会 讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意 书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究 用质量标准的中试放大产品。
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新药临床前药物动力学研究的基本原则：
（1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
有必要进行生物等效性研究的药物
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度
第十四章 新药的药物动力学研究
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第一节 新药药物动力学研究的内容
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究：
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内 的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明 药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
2、临床药物动力学研究：
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄 的动态变化规律。
放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代 谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。
生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性 高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
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生物样本测定方法的方法学验证指标
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制 剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的 或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。
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生物等效性与药学等效性的区别
药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,
包括绝对生物利用度和相对生物利用度
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绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸 收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂 （通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量。 相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他 非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同 制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。
3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究 至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和 解释药效和毒性。
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4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药
腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组 织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡 相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂 型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
对临床疗效提供直接的证明。
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二、生物利用度与生物等效性研究在新药 研究中的作用
新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药 方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响
开发新剂型或仿制：与原研生物等效 药品上市后：处方变精更品课保件 证生物等效
要求进行生物等效性研究的药物
新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。
2实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔 和豚鼠等。
选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另 一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服 给药不宜选用兔等食草类动物。
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药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
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7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药
浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、
tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算
药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓
动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
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药物的吸收
动力学评价 在体实验（原位灌流）
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离体实验
外翻肠囊
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Ussing扩散池
Caco-2细胞模型吸收预测
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药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖
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4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。 年龄以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接 近或等于人最大耐受的剂量。
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6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服
计算机在药物动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学 模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件 包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计 算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、 药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组 的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的 主包括：tmax、
t1/2、Cl、C mssin
、C ss max
、C ss
稳态血药浓度-时间曲线下面积
AUCss及DF等。
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新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
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生物样本的测定方法：
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计算公式：
绝对生物利用度
FAUTC Div10% 0 AUivC DT
相对生物利用度
FAUTC DR10% 0 AURC DT
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生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不 同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
浓度为 Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓 度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
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药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、 超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
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注意事项
药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药 物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓 度在内)进行实验。
必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试
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目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪
微量毛细HPLC系统
分析\纯化LC-MS系统
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GC-MS系统
正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET)
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有 机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂 进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正 电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相 互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这 被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着 被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则 由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射 性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经 过计算机重建，即可获得三维的分布图像。
（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析
法等 （3）微生物学方法
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测定方法注意点
根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定 方法。
用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要<95%。 定位标记要指明标记位置。
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新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
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新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意 对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会 讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意 书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究 用质量标准的中试放大产品。
精品课件
新药临床前药物动力学研究的基本原则：
（1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。