第八章：抗生素(第二部分2007年)

讲授人：叶发青
第八章：抗生素
药学专业
第五节：氯霉素类抗生素
NO2 O H O2N H HN Cl HO H C
1 2
氯霉素习题
Cl OH
H NHCOCHCl2
2
C
D -苏式 -(-)-N-[ α ( 羟基甲基 )-R- 羟基 对硝基苯乙基 ]-2,,2二氯乙酰胺
HO
H
CH2OH
1R
,
R ( ) 苏阿糖
7 8 6 5
N(CH3 )2
4
OH
3
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
CONH2
CH2
OH
O
四环素
O OH
5
CH3
7 8 6
OH
5
N(CH3 )2
4
N(CH3 )2
4
OH
3
7 8
6
OH
3
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
CONH2 1 2 O
氨基去氧糖
O
OH
红霉糖（克拉定糖）
红霉素
阿齐霉素 15 内 酯 C9 上 成 肟 经 贝 克曼重排后得 扩环物
克拉霉素 14 内 酯 C6 羟 基 甲
螺旋霉素 16 内 酯
麦白霉素 含麦迪霉 素 A1、 柱 晶白霉素 A6 和 其 它 药学专业
基化 第八章：抗生素
大环内酯类抗生素习题
• • • • • • • • • 1. 与红霉素的化学结构相似的药物为 (C) A. 麦迪霉素 B. 阿齐霉素 C. 克拉霉素 D. 螺旋霉素 E. 麦白霉素 2. 大环内酯类抗生素不稳定的原因有 (E) A. 含有苷键 B. 含有羰基 C. 含有多个羟基 D. 含有内酯键 E. 含有多个羟基和9 位的碳基 3. 下列药物中哪个是 16 元环的大环内酯类 化合物 A. 罗红霉素 B. 阿齐霉素 C.利福平 D. 麦迪霉素 E. 克拉霉素
三、四环素类抗生素的作用机制、耐药性、药效 • • • • 作用机制： 主要是通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长 耐药性 长期使用易导致细菌产生耐药性，细菌对四环素类产生耐药 性主要是由于抗性造成的，原敏感株获得抗性基团后就形成 耐药菌 • 药效 • 可用于各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染；对某 些立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，但细菌耐药严重， 毒副作用较多。
讲授人：叶发青 第八章：抗生素 药学专业
• • • • • • •
第十三章：抗生素（第二部分）
• • • • 第二节：四环素类抗生素 第三节：氨基糖苷类抗生素 第四节：大环内酯类抗生素 第五节：氯霉素类抗生素
讲授人：叶发青
第八章：抗生素
药学专业
第二节：四环素类抗生素
• • • • • • • 一、四环素类抗生素结构特点 二、四环素类抗生素化学性质 四环素类抗生素习题 三、四环素类抗生素的作用机制和耐药性 四、四环素类抗生素的药效 五、典型药物 1、四环素
讲授人：叶发青 第八章：抗生素 药学专业
第四节：大环内酯类抗生素
O
13C内酯，14元环，环内无双键；偶数C上有六个甲基
大环内酯类抗生素习题
与乳糖醛酸成盐（注射液）
OH
5
C3上的氧与克位定糖相连，C5的氧与去氧氨基糖相连 C3、C5、C6、C11、C12共有五个羟基 红霉素不稳定的原因：有多个羟基，其C9位上羰基 在酸性条件下不稳定，易发生分子内脱水环合 酸性条件下，C9位羰基与C6位羟基形成半缩酮的羟基， 再与C8上氢消去一分子水，形成脱水物
CONH2
药学专业
OH
O
讲授人：叶发青
多西环素
OH
第八章：抗生素
O
O
美他环素
1、四环素
CH3 OH
7 8 6 5
N(CH3 )2
4
鉴别：本品与Ｈ２ＳＯ４作用 呈深紫色
土霉素与Ｈ２ＳＯ４作用呈 朱红色；
OH
3
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
CONH2
OH
O
四环素
O
金霉素与Ｈ２ＳＯ４作用呈 橄榄色；
大环内酯类抗生素习题2
(D)
讲授人：叶发青
第八章：抗生素
药学专业
大环内酯类抗生素习题2
• • • • • • • • • • • [4-7] A. 螺旋霉素 B.克拉霉素 C. 红霉素 D. 罗红霉素 E. 阿齐霉素 4. 含有14元内酯环 ,9- 位为肟的药为 (D) 5. 含有14元内酯环 ,6- 位为甲氧基的药物为 (B) 6. 含有16 元内酯环的药物为 (A) 7. 具有含氮的15 元内酯环的药物为 (E) [8-10] A. 阿齐霉素 B .麦白霉素 C. 麦迪霉素 D. 琥乙红霉素 E .红霉素 8. 由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖形成的碱性苷为 (E) 9. 在 5-位氨基糖 2-羟基形成酯, 没有苦味的大环内酯类药物为 (D) 10. 主要含麦迪霉素 A1 、柱晶白霉素 A6 等组分的大环内酯类药物为 (B)
11
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
CONH2
OH
O
四环素
O
3、稳定性 ⑴在干燥条件下比较稳定；⑵在日光照射下可变色 ⑶其盐类水溶液在弱酸性溶液中比较稳定；在酸性、中性、碱性溶液中四环素均发 生变性反应 ①在酸性条件下，易发生脱水反应（C-6的OH与C-5a的H处于反式构型而发生消除反 应），生成无活性橙黄色脱水物 ②PH=2-6，C-4二甲胺基易发生可逆反应的差向异构化，其产物进一步脱水，生成 脱水的差向异构体产物，其抗菌活性均减弱或消失。 ③在碱性条件下，C6-OH向C11发生分子内亲核进攻，C环破坏，生成内酯异构体 4、与金属离子反应（络合反应） 在中性条件下，分子中多个羟基、烯醇羟基、羰基，与多种金属离子形成不溶性螯 药学专业 讲授人：叶发青 第八章：抗生素 合物（与铁离子形成红色络合物；与铝形成黄色络合物）
第八章：抗生素
• • • • 一、掌握内容 1、掌握β-内酰胺抗生素的结构特点、分类和作用机制 2、掌握耐酸、耐酶及广谱青霉素的结构特点 3、掌握代表药物：青霉素钠、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头 孢噻肟钠、克拉维酸钾、氨曲南、四环素、氯霉素结构、化学名称、理 化性质、体内代谢及临床用途 二、熟悉内容 1、熟悉抗生素的分类、作用机制和耐药性 2、熟悉红霉素的理化性质及结构改造方法 三、了解内容 1、了解β-内酰胺抗生素的发展、结构改造方法及效关系 2、了解四环素类、大环内酯类抗生素结构特点、作用机制及临床应用 3、了解氯霉素类抗生素的作用机制及构效关系
讲授人：叶发青
第八章：抗生素
药学专业
四环素类结构
CH3 OH OH
7 8 6 5
N(CH3 )2
4
Cl
7 8
CH3 OH
6 5
N(CH3 )2
4
OH
3
OH
3
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
D
9 10
C
11
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
CONH2 1 2 O
CONH2
OH
O
OH
O
O
土霉素
金霉素
CH3 OH
H
B
12
H OH
OH
A
1 2
C6位的极性羟基 使脂溶性降低,影 响体内吸收,又易 发生消除反应
CONH2
OH
O
四环素
O
土霉素：在四环素 5 位多一个OH 金霉素： 在四环素7 位多一个氯原子 结构区别 在四环素 6 位少一个羟基 ,5位多一个羟基 多西环素： 又称脱氧土霉素或强力霉素 美他环素： 四环素6 羟基和甲基上的氢脱水成甲烯 ,5位多一个羟基 又称甲烯土霉素，口服吸收好 药学专业 讲授人：叶发青 第八章：抗生素 与四环素、土霉素、金霉素相比比较稳定
红 药物名称 素 环数 与红霉素相 比结构特点 乙酯成酯 讲授人：叶发青 14 内酯 14 内 酯 (无 苦 味 ) 5 位氨基糖上 2 位氧与琥珀酸 C9 上 成 肟 14 内 酯 霉 琥乙红霉素 罗红霉素
OH 10 8
12 11 7
9
OH 6 O O HO O O O
N
14 4 13 O 12 3
脱氧土霉素与Ｈ２ＳＯ４作 用呈黄色
６－甲基－４－（二甲氨基）－３，６，１０，１２，１２α－五羟基－ １，１１－二氧代－１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α－八氢－ ２－并四苯甲酰胺
６－Methyl－４－（dimethylamino）－３，６，１０，１２，１２α－ pentahydroxy－１，１１－dioxo－１，４，４α，５，５α，６，１１， 药学专业 讲授人：叶发青 第八章：抗生素 １２α－octahydro－２－naphthacenecarboxamide
讲授人：叶发青 第八章：抗生素 药学专业
差向异构化
差向异构化
OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O OH H OH O H N O OH CONH2 OH OH OH O OH O 4-Epitetracycline H H OH CONH2 OH O OH OH OH N OH H H OH CONH2 OH H +N OH