生产工艺对氨苄西林钠质量的影响
作者简介：薛晶，女，硕士，助理研究员研究方向：药物分析*通讯作者：胡昌勤，男，研究员，博士生导师研究方向：药物分析Tel ：（010）67095308Fax ：（010）65115148E-mail ：hucq@生产工艺对氨苄西林钠质量的影响薛晶，尹利辉，邹文博，张伟清，胡昌勤*（中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：目的考察溶媒结晶和冷冻干燥两种工艺生产的氨苄西林钠的杂质水平和稳定性情况，判断两种工艺产品的质量优劣。
方法通过6个月的加速稳定性实验［实验温度（40ʃ2）ħ；相对湿度（75ʃ5）%］和6个月的长期稳定性实验［实验温度（30ʃ2）ħ；相对湿度（65ʃ5）%］，考察两种工艺产品的含量、有关物质、水分、晶形特征等。
结果采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠比冷冻干燥法的产品杂质水平低，稳定性高；同为溶媒结晶法的产品，稳定性与其水分活度的关系密切。
结论采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠的质量优于冷冻干燥法的产品；生产过程中严格控制水分活度有利于得到高稳定性的产品。
关键词：氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性；质量中图分类号：R917文献标志码：A文章编号：1001－2494（2011）23－1833－07Effects of Manufacturing Process on the Quality of Ampicillin SodiumXUE Jing ，YIN Li-hui ，ZOU Wen-bo ，ZHANG Wei-qing ，HU Chang-qin （National Institutes for Food and Drug Control ，Bei-jing 100050，China ）ABSTRACT ：OBJECTIVE To compare the impurities and stability of ampicillin sodium produced by solvent crystallization processwith that produced by freeze-drying process ，thus to determine which manufacturing process can obtain products with higher quality.METHODSThe contents ，related substances ，water and charateristics of crystal forms of ampicillin sodium were studied in the ac-celerated stability test ［（40ʃ2）ħ，（75ʃ5）%RH for 6months ］and long term stability test ［（30ʃ2）ħ，（65ʃ5）%RH for 6months ］.RESULTSAmpicillin sodium produced by solvent crystallization process had less impurities and higher stability than thatproduced by freeze-drying process.Moreover ，the stability of the products obtained by solvent crystallization process was closely corre-lated with water activity of the samples.CONCLUSION Ampicillin sodium produced by solvent crystallization process has higherquality than that produced by freeze-drying process ，and quality product can be obtained when the water activity of the samples is con-trolled strictly during the manufacturing process.KEY WORDS ：ampicillin sodium ；solvent crystallization ；freeze-drying ；stability ；quality氨苄西林钠（ampicillin sodium ）属广谱半合成青霉素类抗生素，通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用基本与青霉素相同，部分革兰阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等亦对本品敏感，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等［1-2］。
工业化生产氨苄西林钠的工艺主要有3种：溶媒结晶法、冷冻干燥法和喷雾干燥法［3］，目前国内厂家较为普遍采用的是前2种，由于生产工艺与产品质量及稳定性的关系密切。
本实验主要从考察两种生产工艺产品的杂质水平和稳定性情况的角度，比较和判断两种工艺产品质量的优劣。
1仪器与材料1.1仪器LC －20AT 液相色谱仪，DGU －20A 3在线脱气机，SIL －20AC 自动进样器，CTO －10AS VP 柱温箱，SPD －M20A 紫外可见二极管阵列检测器，LC Solution 液相色谱工作站（日本岛津公司）；Ecosil HPLC 色谱柱（C 18，4.6mm ˑ150mm ，5μm ）；MET-TLER TOLEDO XS205分析天平；METTLER TOLE-DO DL38卡氏水分滴定仪；AW SPRINT TH －500水活度仪（瑞典Novasina 公司）；TGA 2950/DSC 2910热分析仪（美国TA 公司）；D /max －2200粉末X-ray 衍射仪（日本理学公司）；HITACHI S －3400扫描电镜仪；KBWF 240人工气候箱（德国宾德公司）。
1.2试药与试剂12批氨苄西林钠分别由国内4个厂家提供，每个厂家各3批，4个厂家分别标记为LB厂、HY厂、LK厂和SY厂。
其中LB厂和HY厂采用溶媒结晶工艺生产，LK厂和SY厂采用冷冻干燥工艺生产。
氨苄西林对照品（批号：130410-200706；含量：85.7%，中国药品生物制品检定所）。
磷酸二氢钾、冰醋酸、无水甲醇均为分析纯；乙腈为色谱纯；卡氏试剂（Fluka34805）（美国Sigma-Aldrich公司）；水为超纯水。
2实验方法2.1稳定性实验方法2.1.1加速稳定性实验将样品置西林瓶中，每瓶约2g，密封瓶口。
将样品瓶置于实验温度（40ʃ2）ħ，相对湿度（75ʃ5）%的人工气候箱中进行加速稳定性实验。
从放样开始计时，分别在0、1、2、3、6个月末取样测定。
2.1.2长期稳定性实验将样品置西林瓶中，每瓶约2g，密封瓶口。
将样品瓶置于实验温度（30ʃ2）ħ，相对湿度（65ʃ5）%的人工气候箱中进行长期稳定性实验。
从放样开始计时，分别在0、3、6个月末取样测定。
2.2检测方法2.2.1《中国药典》2010年版二部［4］方法含量、有关物质、水分均依照《中国药典》2010年版二部“氨苄西林钠”项下的方法进行实验。
2.2.2水活度实验取样品约1.0g，置于水活度仪配备的样品盒中，加盖密封，置仪器中测定，每个样品测定3次，取平均值。
测定温度为25ħ；湿度稳定因子为2。
2.2.3热分析实验取样品2 3mg，置热分析天平上。
以15ħ·min－1的升温速率从室温（约20ħ）升至200ħ，记录TGA图谱。
取样品约1mg，置于铝样品皿中，加盖密封。
以15ħ·min－1的升温速率从50ħ升至300ħ，记录DSC图谱，采用空样品皿作为参比。
2.2.4粉末X-ray衍射实验取样品约50mg，置玛瑙研钵中，研细，采用玻璃板正压法压片。
采用CuKα1靶；电压：40kV；电流：40mA。
狭缝宽度：1/ 2ʎ、1/2ʎ、0.15mm。
扫描速度：1ʎ·min－1。
扫描范围（2θ）：2 45ʎ。
记录粉末X-ray衍射图谱。
2.2.5扫描电镜实验取样品约5mg，表层喷金，固定于样品台上，推入样品仓测定。
加速电压为10.0kV，记录扫描电镜照片。
3结果3.1样品微观形态的比较LB厂、HY厂、LK厂和SY厂4个厂家的产品扫描电镜照片见图1。
由图1可见，溶媒结晶的产品（LB厂和HY厂）的晶体形态为规则的球形、类球形颗粒，而冷冻干燥的产品（LK厂和SY厂）则是不规则的片状物。
另一方面，同为溶媒结晶工艺，HY厂的产品较LB厂的产品粒径大且均匀，排列疏松，提示结晶工艺不同可能引起产品的晶体形态不同。
3.2样品粉末的X-ray衍射图谱比较LB厂、HY厂、LK厂和SY厂4个厂家产品的粉末X-ray衍射图谱见图2。
由图2可见，冷冻干燥的产品（LK厂和SY厂）无特征衍射峰出现，而溶媒结晶的产品（LB厂和HY厂）具有多个特征衍射峰。
另一方面，同为溶媒结晶工艺，产品的晶体特征也有差别。
虽然两个厂家产品的特征衍射峰出现的位置（2θ）基本相同，说明二者为同一晶形，但HY 厂产品的衍射峰强度明显高于LB 厂的产品，特别是在第1衍射峰处（2θ≈5.2ʎ），提示HY 厂的产品结晶程度比LB 厂的产品完全。
3.3两种工艺产品的热稳定性比较通过热分析实验比较两种工艺产品的热稳定性，TGA 和DSC 图谱见图3、4。
由图3可见，冷冻干燥的产品和溶媒结晶的产品减失约1%重量时的温度分别为38.72和64.70ħ，为样品的失水温度，提示冷冻干燥的产品中水分较溶媒结晶的产品更容易释放出来。
由图3亦可看出，冷冻干燥的产品在140ħ附近出现一个拐点，应为样品的熔融分解点，而溶媒结晶的产品直至200ħ仍未达到熔融分解点。
结合图4可以看出，溶媒结晶的产品在223.37ħ时出现尖锐的放热峰，提示其到达熔融分解点，之前在217.51ħ时出现较宽的吸热峰，提示其化学键发生断裂，原有的晶格结构发生破坏，该温度应为结晶形样品的晶形转变温度。
TGA 和DSC 的结果均提示，溶媒结晶工艺产品的热稳定性高于冷冻干燥工艺产品。
3.4样品的化学稳定性的比较通过稳定性实验中样品的含量和有关物质的变化情况比较样品的化学稳定性，结果见表1。
对样品化学稳定性的比较，首先关注闭环二聚体。
该杂质的结构式见图5，由两分子的氨苄西林聚合而成。
由于二聚体杂质是氨苄西林钠发生过敏反应的主要过敏原之一［5］，为保障临床用药的安全性，《欧洲药典》7.0版［6］和《中国药典》2010年版二部［4］均控制样品中的二聚体杂质不得过4.5%。
试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量
试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量【摘要】目的：提高氨苄西林钠的产品质量，回收率和生产工艺，并且还必须要对其的生产成本进行有效的控制。
方法：在氨苄西林钠成盐的过程中可以通过加入稳定剂异丙醇来对其所含碱的浓度进行有效的控制，并且还必须要通过加碱的时间和速度来达到对氨苄西林钠的投料配比进行控制。
结果：通过详细的实验以及结果对比，我们可以发现相比较于传统的这些工艺来讲，这种方法生产出来的产品收率会更高一些，并且质量也要比原本制取工艺生产出来的产品高很多，这种方法同时还能够对产品的生产周期进行有效的控制。
结论：相比较于原有的生产工艺而言，新的生产工艺不仅对原有的生产工艺进行了完善，同时采用的溶媒结晶法生产出来的氨苄西林钠具有非常高的稳定性，并且水分子活度和稳定性都非常好，利用这种方法生产出来的氨苄西林钠的质量水平，相比较于国内其他产品而言质量是排在第一位的。
【关键词】氨节西林钠；工艺；质量；收率氨苄西林钠的化学名字叫D一a一氨基节青霉素，在临床医学领域这种半合成的青霉素应用范围是非常广的，氨苄西林钠在药学中也属于p一内酰胺类抗生素。
氨苄西林钠对细菌有非常好的抑制和抗菌作用，其主要是通过对敏感细菌细胞壁的合成进行干扰来达到抗菌的目的，氨苄西林钠对部分革兰氏阴性菌和格兰氏阳性菌的抗菌能力都是非常强的，并且氨苄西林钠还具有毒副作用小、药用作用强、在进入人体内能够快速地被人体吸收的特点。
氨苄西林钠的药性分布是非常均匀的，并且人们长期服用这种药品也并不容易产生耐药性，可以进行长期的保存，并且期的理化性质是非常好的，正是由于氨苄西林钠的这种特点，使得其在临床疾病治疗上起到了非常好的作用。
随着我国对氨苄西林钠需求量的不断增大，原有生产氨苄西林钠的工艺已经无法满足人们对其的需求了，因此我们必须要对原有的生产工艺进行改进。
氨苄西林钠在进行变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌等的治疗上发挥了非常重要的作用，在进行临床医学治疗的过程中，氨苄西林钠在泌尿系统感染、败血症、呼吸道感染、心内膜炎、软组织感染等多种疾病中都取得了非常好的成效。
氨苄西林钠溶媒结晶工艺研究
氨苄西林钠溶媒结晶工艺研究【摘要】目的：对溶媒结晶法制得氨苄西林钠的制备工艺进行研究，并对结晶的变化因素进行探讨。
方法：采用实验对比法，开发了ATN溶媒结晶新工艺，对ATN溶媒结晶工艺各操作的变化条件及品质进行系统分析。
结果：氨苄西林钠中残留的异辛酸是导致原粉与胶囊接触后，导致澄清度变化的主导因素。
结论：ATN溶媒结晶新工艺后，该溶媒结晶工艺能够提高氨苄西林钠的制取质量及效率，同时ATN溶媒结晶工艺中的各操作条件进行优化后，其制备效率得到了进一步提升。
【关键词】氨苄西林钠；制备工艺；结晶工艺氨苄西林钠的工业化生产方法通常有三种，即喷雾干燥法、冷冻干燥法、溶媒结晶法。
基于生产方法的各异，生产过程中，对于氨苄西林钠中的活性成分也会造成不同程度的破坏。
而氨苄西林钠还具有不耐酸、碱、热等特点，因此，采用常规的析出法、喷干法、冷干法等对其进行制取通常较为困难。
但应用以上方法对该物质进行提取时，使用强碱剂可以一定程度上达到制备氨苄西林钠的目的。
溶媒结晶法是利用有机碱将氨苄西林溶解于有机溶剂中的方式，此时加入含有钠离子的有机盐剂，便可使其发生复分解反应，进而生成氨苄西林钠结晶，而生成过程中的杂质也能够通过各种程序去除，这种生产过程具有保证氨苄西林钠生成纯度，减少杂质等优点，同时也能够降低产生患者过敏反应的概率。
基于此，本文对溶媒结晶法制备氨苄西林钠的工艺及影响因素进行研究，希望能够为相关企业提供参考。
相关过程如下。
1.溶媒结晶法用有机碱将氨苄西林三水化合物溶解在有机溶剂中，加入钠离子的成盐剂，进行复分解反应，结晶出氨苄西林钠，然后通过过滤分离、洗涤、整粒、干燥得到成品氨苄西林钠。
此法先后通过氨苄西林三水化合物溶解、脱水反应、结晶、过滤分离、干燥等工序，可将原料及反应过程中的杂质在结晶过程中去除，故溶媒结晶法生产的产品质量高、杂质少、稳定性好。
2.不同溶媒结晶法工艺产品质量对比溶媒结晶法生产的氨苄西林钠药品本身质量稳定，澄清度好。
喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究
喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究罗猛;崔振辉【摘要】对原氨苄西林钠喷干法工艺改进，提高氨苄西林钠质量。
通过改变成盐液底水的配比和氢氧化钠溶液的浓度，降低钠盐浓度的实验，提高氨苄西林钠无菌原粉质量。
%The quality of Ampicillin Sodium is improved by experiments of changing the ratio of primer water of salt-forming improving the former Ampicillin Sodium spray-dry process.By the three solution and the concentration of sodium hydroxide solution to decrease the concentration of Ampicillin Sodium, so that the quality of Ampicillin Sodium aseptic original powder is improved.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2012(000)008【总页数】1页(P38-38)【关键词】氨苄西林钠;喷干;浓度【作者】罗猛;崔振辉【作者单位】不详;不详【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。
在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶[1]。
氨苄西林钠属于青霉素一类的抗生素类药，可以用于肌内注射或者静脉注射。
主要用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。
对于青霉素敏感革兰氏阳性球菌，大肠杆菌，产气荚杆菌以及流感菌等感染有一定疗效。
目前对于氨苄西林钠的生产方法主要有冻干法、溶媒结晶法和喷雾干燥法这样几种方法，本次研究是针对喷雾干燥法，通过对喷雾干燥法工艺的优化，达到生产出优级品氨苄西林钠的生产目的，氨苄西林钠喷雾干燥法的生产工艺流程如下：1 工艺过程向经过灭菌后，确保洁净的成盐反应罐中注入底水60L，经过搅拌降温至0～2℃后，向反应罐中投入50kg氨苄西林原粉，经过充分搅拌均匀后，采用喷淋的方法向成盐反应罐中缓慢加入浓度为3.5%左右的氢氧化钠溶液，待氨苄西林完全溶解后，停止加氢氧化钠溶液，经化验中间体合格后，成盐反应结束，整个成盐反应过程要控制在0～2℃的温度范围内进行。
利用充氮法提升注射用氨苄西林钠(冻干法)的质量
102生物技术世界 BIOTECHWORLD1 国内、外及企业概况氨苄西林钠(ampicillinsodium)属广谱半合成青霉素类抗生素,作用基本与青霉素相同,通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用,在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等。
目前, 国内企业生产的注射用氨苄西林钠均为氨苄西林钠原料直接分装而得,其原料药有3种生产工艺:溶媒结晶法、冷冻干燥法和喷雾干燥。
国内厂家较为普遍采用的是前2种。
在2005版中国药典升级后,氨苄西林钠增加有关物质检查项目,要求氨苄西林二聚物≤4.5%,单个杂质≤2.0%,各杂质总和≤5.0%,导致冻干法氨苄西林钠此项目不合格,稳定性差于溶媒法氨苄西林钠。
氨苄西林钠属β-内酰胺类抗生素,结构中的β-内酰胺环为整个分子中最不稳定的部分,其断裂产生氨苄西林噻唑酸,而后衍生出一系列的二聚体三聚体等降解聚合物。
对杂质定性可知,三聚物是增长最快的杂质,也是导致氨苄西林钠不合格的最大单杂,而三聚物是由二聚物和氨苄西林反应生成的,二聚物一边产生一边降解。
2 研究内容本成果研究如何在注射用氨苄西林钠(冻干)分装过程中进行充氮,以降低制剂产品中的残氧量,进而提高注射用氨苄西林钠(冻干)的质量,使产品符合市场需求。
2.1 氮气供应2.1.1 进行氮气公共系统的安装从氮气站引入纯度大于99.9%的氮气,通过卫生级不锈钢管路进入工厂氮气储罐,经过三级滤芯过滤(0.45um、 0.45um、0.22um)后送至楼上。
2.1.2 进行分装室内氮气供应的安装压缩氮气通过卫生级管路进入分装室内,经过0.22um过滤器后使用卫生级硅胶气路管分成三支路压缩氮气,增加氮气喷针管、流量计。
2.2 确定充氮工艺参数①对仓库的存储温度、分装机内温度、湿度、氮气总压力、氮气直轨流量、弯轨流量、半成品残氧值等做了详细规定。
②严格按照SOP相关要求操作。
注射用氨苄西林钠质量评价
注射用氨苄西林钠质量评价
刘旭春;姚羽;付晓丽;王丹;张玲变;周晓溪
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2024(49)3
【摘要】目的对注射用氨苄西林钠的质量进行评价。
方法采用法定标准结合探索性研究对95批次注射用氨苄西林钠进行检验,并与往年的两次国抽结果进行纵向比较,评价本品的质量状况。
结果按法定标准检验,95批次样品全部符合规定。
原料为冷冻干燥和溶媒结晶工艺的产品在碱度、有关物质、水分、含量等方面存在明显差异。
表现为冷冻干燥工艺的产品碱度相对较低,含量(按无水物计算)相对较低,杂质量、水分相对较高。
探索性研究表明,在加速试验条件下放置,随着时间的增长,原料为冷冻干燥工艺的产品颜色加深,杂质增大;而溶媒结晶工艺的产品颜色和杂质变化较小。
结论注射用氨苄西林钠总体质量较好,采用溶媒结晶工艺为原料的产品质量相对更优,原料是影响本品质量的主要因素。
【总页数】6页(P304-309)
【作者】刘旭春;姚羽;付晓丽;王丹;张玲变;周晓溪
【作者单位】山西省检验检测中心
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.利用充氮法提升注射用氨苄西林钠（冻干法）的质量
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5.注射用氨苄西林钠质量研究
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国产注射用氨苄西林钠杂质谱及生产工艺的探究
【 中图 】 Ｂ
（ 文章 编 号Ｊ １ ０ ４— ０ ４ ９ ４ ９ （ ２ ０ １ ５ Ｊ ０ ２— ０ ６ ５ ３ 一 Ｏ ｌ
头孢唑肟 的化学名 为（ ６ Ｒ， ７ Ｒ ） 一 ７一［ ［ ２ ， ３一 二氢 一 ２一亚氨基 一 ４一 噻唑 基 ） （ 甲 氧 氨基 ） 乙酰基］ 氨基 ］ 一 ８ 一 氧代 一 ５一 硫杂 一 １ 一氮杂二环 ［ ４ ． ２ ． ０ ］ 辛一 ２一 烯一 ２一 羧 。其合成 工艺为： 以廉价的乙酰 乙酸乙酯 为起始原 料 ， 经亚硝 化、 申 溴化 通 基、 中 环合 头 、 甲基 于 行 以 大 四 化一锅反应 ， 水解后得氨噻肟酸 ， 与 Ｎ一 羟基邻苯二 甲酰亚胺反应合 成邻苯二 甲酰亚胺 氨 § 肟活性酯 ， 然后与 ７一 氨基 一 ３ 一去甲基 一 ３一头孢烷 酸 （ ７一Ａ Ｎ Ｃ Ａ ） 缩合制得 头孢 唑月 酸， 再与成盐剂反应得头孢唑肟 。结果该 合成工艺 切实可 行 ， 其产率达 到 ９ ３ ． ５ ％。 结ｔ ｝ 该合成工 艺操作简单 ， 原料易得 ， 总 收率高 ， 副反应 少 ， 同时 降低了成 本 ， 具 有 良好 的￡ ￡ 用前 景。 ４ 、 头孢替唑 头孢替 唑的化学名 为（ ６ Ｒ， ７ Ｒ ） 一 ３一［ （ １ ， ３ ， ４一 噻二唑 一 ２一基） 硫代甲基］ 一 ８一 氧 代 ． ７＿［ ２一（ １ Ｈ一四唑 一ｌ 一基） 乙酰氨基 ］ 一 ５ 一 硫 杂 一１ 一 氮杂双环 ［ ４ ． ２ ０ ］ 辛一 ２一 烯 ． ２一甲酸。其合成工艺为 ： 以７ 一氨基头孢烷酸（ ７ 一 Ａ Ｃ Ａ） 为起始原料 ， 与ｌ Ｈ一四氮 唑 酸 一１ ３ ， ４ ， 一 噻二唑 一 ２ 一硫酯 （ ２ ） 反应得 中间体 ７一（ １ Ｈ一 四氮唑 乙酰 氨基） 头孢 烷 （ ３ ） ， 以甲磺酸为催化剂 ， ３与 ２ ～ 巯 基 一１ ３ ， ４ ， 一 噻 二唑经 亲核取代 反应制得 头孢 替Ⅱ 酸（ ４ ） ４ ， 与碳酸氢钠反应得到 目标化合物头孢替唑钠 。 ５ 、 氨 曲南 氨曲南 的化学名为［ ２ ｓ一［ ２ ｑ， ３ Ｂ （ ｚ ） ］ ］一 ２ ［ ［ ［ １ 一（ ２ 一氨摹 一 ４一噻唑基 ）一 ２一 ｆ （ ： 一甲基 一 ４一 氧代 一 １ 一磺基 一 ３一氮杂环 ｒ 烷 基） 氨基 ］ 一２ 一氧 代亚 乙基 ］ 氨基 ］ 氧： 一 ２一甲基丙酸 。其合成工艺为 ： 于乙腈 中加入氨 曲南 中间体 ， 加入 ｉ乙胺 ， 室温搅 拌｝ 解， 再加入二氯 甲烷 和头孢他 啶活性酯 ， ０— ５ ＇ Ｅ反应 １ ～１ ． ５小时 ； 对产 物进行后处 理｛ ｝ 叔丁基氨曲南 ； 于纯化水 中加入上述叔 丁基氨 曲南 ， 加浓盐酸 ， 于６ ２～ ６ ５ ： ＇ Ｅ反应 ｌ 一 ３小时 ； 反应结束后处理得氨 曲南粗 品； 将无水乙醇降温 至 ５～Ｉ Ｏ ＂ Ｃ， 加入上 述氨 曲南粗 品， 搅拌溶解 ； 加入 活性炭 ， 碳脱过滤 ； 升温至 ５ Ｏ一 ５ ５ ￣ Ｃ 后降至室温养晶 ， 过滤 ， 用无水 甲 醇｛ ｔ 涤， 干燥 ， 得到氨曲南 。 三 头孢 菌素类抗生素的新合成工艺 ７一 Ａ Ｃ Ａ ， 即 ７一 氨基头孢烷酸 ， 是头孢菌素类 抗生 素的关键 中间体 ， 在其合 成工艺 ｉ 有关 键地位。 目前人们研究较多的是两步酶法制备 ７一 Ａ Ｃ Ａ 。首先 ， 头孢菌素 Ｃ在 气情况 下被 Ｄ一 氨基酸氧化 酶（Ｄ—ａ ｍ ｉ ｎ ｏ ａ ｃ ｉ ｄ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ， Ｄ Ａ Ａ Ｏ） 催化 ， 产生 具有酮
生产工艺对氨苄西林钠质量的影响
作者简介：薛晶，女，硕士，助理研究员研究方向：药物分析*通讯作者：胡昌勤，男，研究员，博士生导师研究方向：药物分析Tel ：（010）67095308Fax ：（010）65115148E-mail ：hucq@生产工艺对氨苄西林钠质量的影响薛晶，尹利辉，邹文博，张伟清，胡昌勤*（中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：目的考察溶媒结晶和冷冻干燥两种工艺生产的氨苄西林钠的杂质水平和稳定性情况，判断两种工艺产品的质量优劣。
方法通过6个月的加速稳定性实验［实验温度（40ʃ2）ħ；相对湿度（75ʃ5）%］和6个月的长期稳定性实验［实验温度（30ʃ2）ħ；相对湿度（65ʃ5）%］，考察两种工艺产品的含量、有关物质、水分、晶形特征等。
结果采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠比冷冻干燥法的产品杂质水平低，稳定性高；同为溶媒结晶法的产品，稳定性与其水分活度的关系密切。
结论采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠的质量优于冷冻干燥法的产品；生产过程中严格控制水分活度有利于得到高稳定性的产品。
关键词：氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性；质量中图分类号：R917文献标志码：A文章编号：1001－2494（2011）23－1833－07Effects of Manufacturing Process on the Quality of Ampicillin SodiumXUE Jing ，YIN Li-hui ，ZOU Wen-bo ，ZHANG Wei-qing ，HU Chang-qin （National Institutes for Food and Drug Control ，Bei-jing 100050，China ）ABSTRACT ：OBJECTIVE To compare the impurities and stability of ampicillin sodium produced by solvent crystallization processwith that produced by freeze-drying process ，thus to determine which manufacturing process can obtain products with higher quality.METHODSThe contents ，related substances ，water and charateristics of crystal forms of ampicillin sodium were studied in the ac-celerated stability test ［（40ʃ2）ħ，（75ʃ5）%RH for 6months ］and long term stability test ［（30ʃ2）ħ，（65ʃ5）%RH for 6months ］.RESULTSAmpicillin sodium produced by solvent crystallization process had less impurities and higher stability than thatproduced by freeze-drying process.Moreover ，the stability of the products obtained by solvent crystallization process was closely corre-lated with water activity of the samples.CONCLUSION Ampicillin sodium produced by solvent crystallization process has higherquality than that produced by freeze-drying process ，and quality product can be obtained when the water activity of the samples is con-trolled strictly during the manufacturing process.KEY WORDS ：ampicillin sodium ；solvent crystallization ；freeze-drying ；stability ；quality氨苄西林钠（ampicillin sodium ）属广谱半合成青霉素类抗生素，通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用基本与青霉素相同，部分革兰阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等亦对本品敏感，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等［1-2］。
溶媒法合成氨苄西林钠的工艺优选
溶媒法合成氨苄西林钠的工艺优选发表时间：2011-08-24T14:38:56.920Z 来源：《求医问药》2011年第7期供稿作者：王杰刘新娜侯建军赵静郝晓霞[导读] 在用溶媒法合成氨苄西林钠的过程中，水分的量影响到氨苄溶解液的质量，从而对氨苄西林钠的质量产生影响。
王杰刘新娜侯建军赵静郝晓霞（石药集团河北中润制药有限公司河北石家庄 050041）【摘要】在用溶媒法合成氨苄西林钠的过程中，水分的量影响到氨苄溶解液的质量，从而对氨苄西林钠的质量产生影响。
本试验采用正交试验法对氨苄西林三水酸溶解过程中脱水时间、脱水温度、无水硫酸镁的厂家及用量进行了考察，并认为用溶媒法合成氨苄西林钠的最佳组合应为：邢台无水硫酸镁（加量12.5g）在10℃搅拌脱水20min。
【关键词】氨苄西林钠；溶媒法；正交试验Optimize the Crystallization process of Ampicillin Sodium Liu Xin-na, Wang Jie, Hao Xiao-xia （Shijiazhuang Pharm Group Hebei Zhongrun Pharmaceutical CO.LTD,He Bei, Shijiazhuang, 050041, China）【Abstract】In the synthesis of crystallized ampicillin sodium, the amount of water in the system, affects the quality of ampicillin solution, then affects the quality of ampicillin sodium. In this study, using the amount of water in the system as the index, the time of dehydration, the temperature of dehydration, the amount of anhydrous magnesium sulfate and its factory were evaluated by orthogonal design method. The superior technology was as follow: using Xingtai anhydrous magnesium sulfate, 12.5g, dehydration at 10 ℃, stirring 20min. 【Key words】Ampicillin Sodium, Crystallization, Orthogonal design 【中图分类号】R978.1 【文献标识码】A 【文章编号】氨苄西林钠时第一代广谱半合成青霉素[1,2]，有普强公司于1962年率先开发出来，于1965年投入生产，随着半合成技术的不断发展，目前已开发了第二代、第三代半合青抗生素。
注射用氨苄西林钠有关物质分析
注射用氨苄西林钠有关物质分析摘要：注射用氨苄西林钠在储存期内有关物质升高明显，本文从5M1E（人、机、料、法、环、测）全方面、多个影响因素展开分析，分析注射用氨苄西林钠产品有关物质的影响因素以及制剂生产过程各环节对有关物质的影响。
关键词：注射用氨苄西林钠；有关物质注射用氨苄西林钠主要成份为氨苄西林钠，化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2氨基-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式：C16H18N3NaO4S，分子量：371.39，化学结构式：注射用氨苄西林钠是β-内酰胺类抗生素，是一种广谱的半合成青霉素，通过抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌的作用。
它对溶血性链球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌都有比较强的抗菌作用，它对草绿色链球菌、肠球菌属和李斯特菌素，也有比较好的抗菌作用。
临床上用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。
注射用氨苄西林钠在储存期有关物质升高明显，为什么会出现这种现象呢？一、影响注射用氨苄西林钠产品质量的因素分析1、原料自身特性氨苄西林由于其分子中含有β-内酰胺结构，所以不稳定，容易受水、酸、碱、温度及青霉素酶等作用水解失去活性、产生杂质。
引湿性：该产品原料极易吸湿，其临界相对湿度为47%，当暴露环境空气湿度在47%以下时，吸湿很少，高于此值时，吸湿性明显增强。
2、原料生产工艺氨苄西林钠原料的生产工艺有：冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶媒结晶法三种生产工艺。
溶媒结晶为结晶型粉末，冷冻干燥和喷雾干燥工艺生产的产品为无定型粉末。
实验表明无定型粉末质量稳定性较结晶型粉末差，溶媒结晶工艺样品有关物质明显较低，且稳定性好。
（《注射用氨苄西林钠质量研究》周晓溪，《药物分析杂志》2011.31(5).P875）周晓溪在《国产注射用氨苄西林钠杂质谱与其生产工艺的相关性研究》中写道：“原料药生产工艺是影响产品杂质的重要因素。
氨苄西林的工艺改进
整 个 干 燥 过 程 密 闭 ， 少 了 污 染 ， 根 本 上 保 证 了 药 减 从 品质量 。
４ ４ 该 装 置 主 要 部 件 均 由废 旧 设 备 改 制 成 ， 本 ． 成 低 ， 少 浪 废 ， 科 室 节 省 了 数 万 元 的 支 出 ， 有 更 减 为 具 重要 的间接收益 。 ４ ５ 该 设 计 可 在 医 院 制 剂 中 广泛 的 推 广 和 应 用 。 ．
自产 氨 苄 西 林 应 用 于 冻干 法 生 产 的 氨 苄 西 林 钠 含 量 达 不 到 企 控 标 准 等诸 多 问 题 一 直 困 扰 着 我 们 。 找 出 影 响 其 因 素 、 快 提 高 氨 苄 西 林 的 内在 质 量 成 为 我 尽
们 亟待 解 决 的 课 题 。 过 我 们 半 年 的 努 力 ， 些 问 题 经 这 终 于 得 以解 决 。 目前 ， 自产 氨 苄 西 林 已全 面 应 用 于 喷 干 法 和 冻 干 法 的 氨 苄 西 林 钠 生 产 ， 所 生 产 的 氨 苄 且 西 林 钠 的 质 量 得 到 较 大 的 提 高 ， 可 达 到 同 类 厂 家 并 的质量水平 。
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２ ５ 在 收 集 器 的上 端 连 接 一 台真 空泵 ， 泵 前 安 装 ． 在
关键词
６ 一ＡＰ 氨 苄 西 林 ； 成 ； Ａ； 合
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