慢性心衰的发生机制及其药物治疗

慢性心衰的发生机制及其药物治疗覃亮摘要:本文结合对心力衰竭病理发病机制的认识,探讨了慢性心衰的药物治疗方法。

在传统治疗以血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂的应用的基础上,其他针对心衰生物学机制的新型制剂正在不断问世。

关键词:心力衰竭，机制，药物治疗心力衰竭（简称心衰）的定义是：心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。

按其起病及病程发展速度分为急性心衰和慢性心衰，后者又称充血性心衰（CHF），目前（CHF）治疗的概念有了根本性的改变，认为慢性衰竭心脏结构和功能的内源性缺陷通过治疗可以有真正的生物学改善[1]。

1 慢性心衰的发病机制的研究20世纪 50- 80年代，医学界一直认为在各种致病因素作用下，心肌损伤引起血流动力学异常是心衰发生发展的机制。

因而研究多集中于循环病理生理，如心脏前负荷、后负荷、心肌收缩力等如何影响心脏做功。

所以，在治疗和药物作用的评价方面也主要是针对心输出量、左室射血分数、肺毛细血管楔压和外周血管阻力等血流动力学参数的变化。

然而，血流动力学参数仅与症状相关，与心衰进展和长期预后、死亡率无关。

20世纪 80 年代后期，人们认识到神经内分泌—细胞因子的激活（如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管升压素、肿瘤坏死因子等}不仅对血流动力学状况有恶化作用，而且有独立于血流动力学的、对心脏的直接毒性作用。

20世纪90年代以后，认识到心衰的发生发展过程中有一系列神经体液紊乱情况发生。

交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活使去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮和血管加压素水平增高[2],引起血管收缩、血容量增多、心率增快和收缩力增强。

其他升压因子有内皮素、肾上腺素、生长激素、肿瘤坏死因子、前列腺素、P物质、利钠肽等。

这些神经体液因子除了引起血流动力学方面的改变外,还可通过不同的细胞信号途径干扰正常心肌细胞的活动、诱发细胞凋亡及促进纤维化[3],最终导致心肌细胞的功能异常。

基于心衰时有交感神经系统和RAAS的激活,推测对这些系统进行调控在改变心衰的病理生理进程中起着重要作用。

2 传统药物治疗2.1 洋地黄制剂慢性心衰的治疗长期以来是针对心衰的血液动力学异常,应用正性肌力药增强心肌收缩力,应用利尿剂和血管扩张剂减轻心脏负荷。

而随着对“心室重塑是心衰发生、发展机制”认识的逐步深入,洋地黄制剂已从主导的、首选药的地位降为辅助用药[4]。

过去,用洋地黄治疗慢性心衰过分归因于正性肌力作用。

最近证实其效应部分与抑制非心脏组织的酶有关。

对迷走神经传入纤维Na+-K+ATP酶的抑制使心脏压力感受器致敏,由此使中枢神经系统发出的交感兴奋减少。

对肾脏的Na+-K+ATP酶的抑制使肾小管对钠的重吸收减少、排出增加,抑制肾脏分泌肾。

因此假设洋地黄对心衰的作用主要是影响神经体液系统的活性,而非正性肌力作用[5]。

2.2 利尿剂以往认为利尿剂以减轻心脏前负荷用于慢性心衰治疗。

目前则认为[6],利尿剂在CHF治疗中是惟一能够完全控制心衰液体潴留的药物,与其他抗心衰药物相比,能更快地缓解CHF 水肿症状。

合理应用利尿剂是其他抗慢性心衰药物取得成功的关键要素。

安体舒通作为传统的保钾利尿剂已被重新认识为醛固酮拮抗剂,与ACE抑制剂合用,起到拮抗慢性心衰患者肾素-血管紧张素醛固酮系统兴奋的作用。

轻度心衰可用噻嗪类,如果肾小球滤过率<30Ml/min(常见于老年心衰患者),噻嗪类的效果降低。

当心衰加重时常需使用襻利尿剂;噻嗪类与襻利尿剂有协同作用,两者可以合用。

2.3 血管扩张剂血管扩张剂特别是硝酸制剂应用于慢性心衰患者,有改善左室射血分数和运动耐量作用,但由于硝酸制剂极易产生耐药性,不宜用于慢性心衰的长期治疗,这是当今对应用血管扩张剂治疗慢性心衰的新认识。

肼屈嗪(hydralazin)与二硝酸异山梨醇酯(isosorbide dinitrate)合用最初是因为两者的扩血管作用互补,但最近证实两者还可能在生物化学和基因水平起作用。

硝酸酯可抑制心肌和血管的异常生长,减轻心室重构[7]。

肼屈嗪在理论上可干扰心衰的生物化学和分子机制,并减轻对硝酸酯的耐受[8]。

3 新概念药物治疗目前认为,慢性心衰治疗的关键是阻滞神经激素,阻断心室重塑的恶性循环,从改善短期的血液动力学措施转变为长期的修复性策略,目的是改变衰竭心脏的生物学性质[9]。

3.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用CHF时交感-儿茶酚胺系统和肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增高,血浆儿茶酚胺、肾素、AⅡ、醛固酮(ALD)水平显著升高。

RAS、ALD等参与了心肌细胞异常的发生和发展,最终导致心室重塑。

ACEI可抑制交感神经活性,减弱RAS激活,逆转恶化的神经体液机制,从而逆转心衰患者的心室重塑。

ACEI还可增加冠脉血流,改善缺血心肌再灌注,从而改善抑顿心肌的功能恢复;缩小梗死面积,抑制再灌注性心律失常;改善缺血心肌代谢,减轻心肌组织中糖原和ATP等供能底物含量的下降及伴有乳酸、H+和脂肪酸的堆积,因为后者又可进一步加重缺血心肌损害;另外ACEI尚可消除再灌注损伤时的氧自由基抑制缓激肽的降解。

总之,ACEI可在心衰的发生、发展及转归的各个阶段发挥作用。

它能逆转左心室肥厚,改善心衰患者预后;AMI时应用ACEI可缩小梗死面积,降低恶性心律失常的发生率,改善左心室重构,防止CHF的发生及发展,预防或减轻心肌缺血再灌注损伤。

3.2 血管紧张素受体拮抗剂(ARB)与ACEI比较,ARB阻滞A更直接!完全(阻滞ACE和非ACE途径产生的A与AT1受体结合)。

用ARB后,血清A水平上升,和A T2受体结合加强,可能发挥有利作用。

对缓激肽代谢无影响,不增加缓激肽。

ARB引起的咳嗽明显低于ACEI。

ELITE试验[10]比较772例老年心衰患者使用洛沙坦(losartan)与卡托普利的安全性和耐受性,随访1年后两组肾功能不全的发生率!因心衰住院率及联合发病和死亡率均无差别。

ELITE试验[11]比较3152例心衰患者(NYHAⅡ~Ⅳ级、LVEF≤40%)用洛沙坦与卡托普利治疗,随访115年,死亡率和住院率无差别。

尽管ARB治疗心衰有效!副作用较少,但迄今为止没有证据显示ARB优于ACEI,不主张用取代ACEI。

ACEI和ARB均阻断RAS系统,但联合应用未见增加疗。

使用过程中可能发生低血压、高血钾及肾功能恶化。

3.3 β受体阻滞剂的应用交感神经兴奋性增强是心衰时机体的重要适应机制之一。

而持久的交感神经兴奋性增强损伤心肌,使心衰恶化。

β受体阻滞剂则通过以下几方面的作用改善心功能,延缓心衰的进程:降低心肌氧需求;降低血浆儿茶酚胺水平;降低肾素及AⅡ水平;抗氧化损伤,扩张血管。

β受体阻滞剂有负性肌力作用,在传统的心衰治疗中属禁用的药物。

自20世纪70年代开始,陆续有人以美托洛尔(metoprolol)治疗扩张型心肌病合并晚期心衰的患者,取得良好效果,但这些试验的样本均较小。

1988年人们首次将卡维地罗(carvedilol用于治疗充血性心力衰竭(CHF)。

继小样本试验取得成功后,进行了一些大规模多中心临床试验。

β受体阻滞剂对心功能的影响是双向的,最初可能减低,继续使用则出现改善。

应在用ACEI和利尿剂后,病情相对稳定的情况下从小剂量开始,每1~2周剂量倍增,直到最大耐受量。

β受体阻滞剂可使血压降低!心率减慢及短暂性心衰加重,故在剂量递增过程中须监测血压、心率及液体潴留情况。

3.4 醛固酮受体拮抗剂（ALDRB）醛固酮（ALD）是RAAS的一个组成部分，除影响肾脏外，有独立于AⅡ以外的对心肌的不良作用。

研究证明心肌组织中不仅存在AⅡ受体，还有大量ALD受体。

螺内酯（安体舒）对心脏具有保护作用，能阻断心脏重构，阻止心衰发展，从而降低死亡率。

因此认为，在常规治疗基础上加用螺内酯可减少严重心衰患者并发症的发生率和死亡率.（比安慰剂组降低30%）。

适用于中、重度心衰在常规治疗基础上使用螺内酯，是一线药物，但轻度心衰是否适用有待进一步研究验证。

小剂量(12.5~25mg/d)的治疗效果优于大剂量。

过去认为螺内酯应避免与ACRI同时应用，但RALES研究认为使用ACRI获益的心血管病患者合用螺内酯可获益更大且初期结果提示，这一联合用药安全、有效，严重高钾血症发生率低。

4 结论近10余年来,随着人们对心衰病理生理机制认识的不断深入,心衰的治疗发生了根本的变化。

心衰现代的治疗不仅着眼于改善症状,而且注重预防症状出现!改变心衰的进程以及降低死亡率。

心衰的当代治疗已不限于单纯改善血流动力学异常,同时注重改善心肌的生物学特性。

ACEI和β受体阻滞剂的使用是心衰生物学治疗的开端,许多方面仍需要深入探讨。

参考文献：[1]植新培,叶象权,张学思.慢性心衰的发生发展机制及治疗的新概念.[J] 临床实践,2003,21(6):129-131.[2]Collucci WS.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J].Am J Cardiol,1997,80:15-25.[3]Sabbah H,Sharov VG.Apoptosis in heart failure[J].Prog Cardiovasc Dis,1998,40:549-562.[4]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议[J].中华心血管病杂志,2002,(10)1:17.[5]Hunt HA,Baker DW,Chin MH,et al.ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure int headult.A report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines(committee to revise the 1995 guidelines for the evaluation and management of heartfailure)[J].Circulation,2001,104:2996-3007.[6] 刘治金.利尿剂-CHF治疗不可缺少的药物.全国世纪之交心力衰竭学术研究会议纪要,2001:9.[7]Jugdutt BI,Khan MI.Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodeling after canine acute myocardial infarction[J].Circulation,1994,89:2297-2307.[8]Gogia H,Mehra A,Parikh S,et al.Prevention of tolerance to hemodynamic effects of nitrates with concomitant use of hydralazine in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,1995,26:1575-1580.[9]戴闺柱.走出对心力衰竭“常规治疗”认识的误区[J].中华心血管病杂志,2002,30(1):1.[10]Pitt B,Segal R,Martinez FA,et al.(onbehalf of ELITE Study Investigators).Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure(Evaluation of losartan in the elderly study,ELITE)[J].Lancet,1997,349:747-752.[11]Pitt B,Poole-Wilson PA,Segal R,etal.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure:randomized trial the Losartan heart failure survival study ELITE[J].Lancet,2000,355:1582-1587.。