MA-LIRA-2017-01 综合管理,安“心”降糖——T2DM患者心血管风险因素管理 H2-cycle更新版
利拉鲁肽的全程心血管保护作用
0.25 0.5 1 2 4 HR
T2DM患者首发的心血管病中，冠心病占40%以上。
Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(2):105-13.
同时，冠心病亦是导致心力衰竭的最主要病因之一
• 一项队列研究纳入了2895名70-79岁既往无心衰病史的患者，中位随访11.4年，共493人发生心衰，其中63.2%合并冠心病（CAD）， 且表现为心衰首发的CAD患者占27.7%；在糖尿病亚组中，81.9%的心衰患者存在明确的血管疾病。有血管疾病的患者中心衰发病率 为29.7/ 1000人年 (95%CI 26.8–33.0) ，显著高于无血管疾病患者的8.9/1000人年 (95%CI 7.5–10.6)，p<0.001
2017
2007至2017年间数值变化百分比
1408.0 (966.6-1982.4)
34.9 (33.2-36.6)
1388.9 (951.7-1947.2)
25.9 (24.3-27.5)
353.3 (237.9-493.9)
25.7 (23.4-27.9)
9906.9 (7261.9-12443.6)
调脂 降糖 降压 减重
1. Marre, et al. Diabet Med.2009;26:268–278(LEAD-1). 2. Nauck, et al. Diabetes Care.2009;32:84–90(LEAD-2). 3. Garber, et al. Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3). 4. Zinman, et al. Diabetes Care.2009;32:1224– 1230(LEAD-4). 5. Russell-Jones, et al. Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5). 6. Buse, et al. Lancet. 2009;374:39–47(LEAD-6). 7. Pratley, et al. Lancet.2010;375:1447–1456 (LIRA-DPP-4i). 8. Fonseca, et al. J Diabetes Complications.2014;28(3):399–405.
格列奈类药物治疗2型糖尿病患者的心血管安全性评价
格列奈类药物治疗2型糖尿病患者的心血管安全性评价高赟;田浩明【摘要】Meglitinides as antidiabetic drugs, not only intervene in the postprandial hyperglycemia which is the independent risk factors for cardiovascular disease, but also may improve lipid metabolicdisorder,insulin resistance, oxidative stress, endothelial dysfunction, and other cardiovascular risk factors. However, meglitinides which may cause hypoglycemia, weight gain, closing ATP-sensitive potassium channels (KATP) in cardiac muscle, may produce adverse cardiovascular effects. In recent years, however, population-based study of cardiovascular events as the end point verified good cardiovascular safety of meglitinides.%格列奈类药物作为降糖药物，不仅可以干预餐后高血糖这一心血管疾病的独立危险因素，而且可以干预脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激及内皮功能紊乱等多种心血管危险因素，理论上在减少心血管风险方面有一定程度的获益。
但是，格列奈类药物导致的低血糖、体重增加、心肌细胞AT P敏感性钾通道关闭等方面可能产生心血管方面的不利影响。
利拉鲁肽对肥胖的2型糖尿病患者心血管危险因素的影响
利拉鲁肽对肥胖的2型糖尿病患者心血管危险因素的影响目的研究利拉鲁肽对肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者心血管危险因素的影响。
方法于2015年1月—2016年7月选取60 例肥胖T2DM患者，随机分为对照组和实验组。
实验组应用胰岛素和利拉鲁肽治疗，对照组仅用胰岛素治疗。
治疗12周后观察两组患者体重指数（BMI）、腰围（W）、腰臀比（WHR）、舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、空腹血糖（FBG、餐后 2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等心血管危险因素的变化，数据进行统计学分析。
结果实验组患者BMI、W、WHR、DBP、SBP、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、TC、和LDL-C较对照组明显下降，HDL-C较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论利拉鲁肽可以降低肥胖的T2DM患者心血管危险因素。
标签：利拉鲁肽；肥胖；2型糖尿病；心血管危险因素快餐过度食用、工作压力增加、人口老龄化等因素使糖尿病人数日益增多，据统计[1]，我国糖尿病以T2DM为主，约占糖尿病患者85%。
研究表明，糖尿病患者发生心衰、心梗风险较非糖尿病患者高2～4倍[2]。
因此，既能降糖又能保护心脏的降糖药成为研究热点。
利拉鲁肽是胰高血糖素样多肽-1 （GLP-1）类似物，可以促进胰岛素合成、同时抑制胰高血糖素釋放，从而使血糖达标，利拉鲁肽还具有促进胰腺B细胞增殖、减轻胰岛素抵抗等经典的胰腺作用。
单独用药还是与其他口服降糖药物联合使用，均表现出良好的降糖及保护胰岛功能的的作用[3]，可降低体重，特别适合肥胖的2型糖尿病患者使用。
该研究分析该院于2015年1月—2016年7月选取的60例应用利拉鲁肽治疗的肥胖的2型糖尿病患者的临床资料，观察利拉鲁肽对肥胖的2型糖尿病患者心血管危险因素的影响，现报道如下。
新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据
新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是导致心血管疾病（cardiovascular Disease,CVD）死亡的一个主要原因，传统的降糖药仅降低血糖和T2DM微血管合并症，对大血管合并症影响较少[1]。
以往大规模多中心双盲随机临床试验的证据显示，强化血糖控制仅使主要不良心血管事件（MACE）的危险降低9％、肾脏事件降低20％和眼合并症降低13％[2]。
缺少严格控制血糖对心血管保护作用的证据，曾经使用过的降糖药不能降低T2DM患者心血管死亡危险。
而T2DM患者大多数死于心血管疾病。
如何开发一种既可降糖又对心血管没有不利或有保护作用的降糖药是近年来研究的一个热点。
此外，2008年美国食品药品管理局规定，新开发的降糖药应行心血管安全评估[3]。
因此，新型降糖药物对心血管影响成为临床关注的重点。
1 比格列酮吡格列酮属噻唑烷二酮类是过氧化物酶增殖体活化型受体（PPAR）γ受体激动剂。
吡格列酮通过刺激PPAR γ受体增强机体对胰岛素的敏感性。
新的临床研究证据显示，吡格列酮在增加机体对胰岛素敏感性降低血糖的同时，对心血管、心律失常和脑卒中有一个的保护作用。
目前可获得的临床证据显示：对基线无CVD的T2DM患者，吡格列酮有预防心血管事件（CVE）和死亡作用，特别是对糖尿病肾病患者[4]；可使缺血性脑卒中或暂时性脑动脉缺血（TIA）后，高风险患者获益[5]。
荟萃分析发现，吡格列酮能降低临床表现为血管疾病患者的复发性MACE、卒中或心肌梗死（MI）的风险，对心血管具有保护作用[6]。
回顾性队列研究汇总分析显示，吡格列酮显著降低心血管和非心血管死亡危险[7]。
吡格列酮可使糖尿病患者发生心房纤颤（AF）的风险降低30％，而且不论是新AF还是AF复发，均获益显着[8]。
吡格列酮预防糖尿病患者发生AF的可能机制是通过降低糖尿病诱导的心房结构和电生理重构来达到的[9]。
医学-MA-LVM-2015-17 关注血糖变异性,安心平稳降糖
时间（h）
Monnier and Colette. Diabetes Care 2019;31(Suppl.2):S150–4
临床常用血糖评价指标HbA1c不能反映血糖变异性
根据平均血糖调整后的HbA1c
平均血糖的标准差
• HbA1c是评价长期血糖控制的金 标准，主要受平均血糖的影响
• 血糖变异性与HbA1c不相关 • 血糖变异性是评价血糖控制水平
内容
• 什么是血糖变异性？ • 血糖变异性对糖尿病治疗的影响 • 哪些患者需要监测血糖变异性？ • 减少血糖变异性的策略
• 血糖变异性对糖尿病治疗的影响： – 日内血糖变异性 – 日间血糖变异性
尿8-异前列腺素F2a水平 (pg/mg肌氨酸酐)
平均血糖波动幅度与氧化应激激活相关
• 8-异前列腺素F2α是前列腺素 F2α的异构体，是氧化应激反应 的标志物
日间血糖波 动及变异
血糖水平的标准差 （SDBG） 日间血糖平均绝对差 (MODD)
空腹血糖的变异系数 （CV-FPG）
1日内多点血糖值的标准差 简易指标
2个连续24 h血糖谱相对应 点血糖间的绝对差的平均 值
血糖标准差与平均血糖比 值的百分数
不依赖日内血糖的波动程度，可以精 确评估日间血糖稳定性
简易指标
关注血糖变异性，安心平稳降糖
内容
• 什么是血糖变异性？ • 血糖变异性对糖尿病治疗的影响 • 哪些患者需要监测血糖变异性？ • 减少血糖变异性的策略
血糖变异性的定义
• 变异性是指患者自身血糖水平的波动 • （包括日内血糖波动和日间血糖波动）
血糖
理想血糖范围
低血糖区域
• 低血糖（ ） • 高血糖（ ） • 较小的血糖波动（ ）
2型糖尿病患者自我管理行为及血糖控制现状的研究
2型糖尿病患者自我管理行为及血糖控制现状的研究一、概述随着生活方式的改变和人口老龄化的加剧，2型糖尿病（T2DM）已成为全球范围内最常见的慢性疾病之一。
在我国，T2DM的患病率更是呈现出快速增长的趋势，严重威胁着人们的健康和生活质量。
T2DM是一种需要长期管理和控制的疾病，患者的自我管理行为对于血糖控制至关重要。
由于缺乏专业的医学知识和有效的自我管理技能，许多T2DM患者在日常生活中难以做到科学、合理的自我管理，导致血糖控制效果不佳，进而引发各种并发症，增加了医疗负担和社会成本。
了解T2DM患者的自我管理行为及血糖控制现状，探讨影响患者自我管理行为的因素，对于提高患者的自我管理能力、改善血糖控制效果、降低并发症发生率具有重要的现实意义和社会价值。
本研究旨在通过系统调查和深入分析，全面了解T2DM患者的自我管理行为及血糖控制现状，为制定针对性的干预措施和健康教育方案提供科学依据。
1. 2型糖尿病概述2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病，是一种慢性代谢性疾病，主要特征是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗。
这种疾病通常在中老年人群中更为常见，但近年来，由于生活方式和饮食习惯的改变，2型糖尿病在年轻人中的发病率也在逐渐上升。
2型糖尿病的发病机制涉及多个方面，包括遗传因素、环境因素和生活方式等。
遗传因素是指个体携带的易感基因，这些基因可能使个体对胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足更为敏感。
环境因素则包括饮食、运动、压力等，这些因素可能导致胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足。
生活方式，如饮食不规律、缺乏运动、吸烟、饮酒等，也是2型糖尿病发病的重要诱因。
2型糖尿病的主要症状包括多尿、口渴、饥饿感、体重下降等。
这些症状通常是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致血糖升高所引起的。
长期的高血糖状态可能引发多种并发症，如心血管疾病、视网膜病变、肾脏疾病、神经病变等，严重影响患者的生活质量和预期寿命。
对于2型糖尿病患者来说，自我管理行为的重要性不言而喻。
降糖药物对T2DM患者心血管疾病的获益风险研究
肠的细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有促进
பைடு நூலகம்
二甲双胍是目前临床上治疗糖尿病的一线药物，诱发低血糖
胰岛素分泌的作用，在血糖浓度升高时，分泌增强。GLP-1 激动剂 的可能性低，并且对体重基本无影响。二甲双胍最为主要的作用
能介导与磺脲类药物相同的作用来影响餐后血糖。艾塞那肽、利 机制是降低了肝脏糖代谢产物，改变了细胞能量代谢水平且能抑
者的心血管事件发生率下降 49%，并且 2 型糖尿病进展的风险也 下降了 36%[15]。但该研究的样本量较小，且缺乏诊断心血管疾病
增加 [5]。格列美脲对合并有 CVD 的糖尿病患者会产生不利影响， 保护的权威性结论。ACE 研究是一项关于阿卡波糖对心血管疾
因而此类病人应避免使用该类药物。
病的二级保护性临床研究，该研究表明阿卡波糖能够降低糖尿病
拉鲁肽和阿必鲁肽均为 GLP-1 类似物，而二肽基肽酶 4（DPP-4） 制肝糖原的分解，同时通过降低肝脏脂蛋白的分泌，可以降低机体
抑制剂能抑制内源性 GLP-1 的降解。尽管有许多前期临床研究表 血液甘油三酯水平。此外联合其他降糖药物也能够调节餐后血糖
明，GLP-1 对心血管疾病的发生有降低作用且不影响其降糖作用 及餐后血脂。许多研究表明，二甲双胍对心血管疾病具有保护作
增加。对于磺脲类药物副作用的研究最早来源于国外的 UGDP（大 件的影响。STOP-NIDDM 研究是一项纳入 1429 名患者的缓解非
学组糖尿病项目研究）。该研究表明使用磺脲类药物的患者比安 胰岛素依赖糖尿病的研究，该研究表明 α- 糖苷酶抑制剂能够使患
慰剂或胰岛素组患者的 MACE 事件发生率更高 [4]。与二甲双胍治 疗组相比，格列吡嗪治疗组的非致死性心血管事件和死亡率明显
2型糖尿病及并发症的全程管控-012-2019年华医网继续教育答案
2019年华医网继续教育答案-2型糖尿病及并发症的
全程管控
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(一)解读2017版新指南—聚焦二甲双胍治疗的变与不变
1、相较于前几版《中国2型糖尿病防治指南》，二甲双胍证据在2017版指南中有更新的是（）
A、在特殊人群中的应用[正确答案]
B、二甲双胍仍是降糖疗效最强的口服降糖药之一
C、安全性
D、心血管获益
E、经济学获益
2、中国2型糖尿病防治指南(2017年版)中指出，目前还没有足够的研究证明其他的口服降糖药可以用于儿童，（）仍是唯一获批的儿童糖尿病降糖药物
A、二甲双胍[正确答案]
B、阿卡波糖
C、达格列净
D、利拉鲁肽
E、西格列汀
3、对盐酸二甲双胍缓释片描述错误的是（）
A、胃肠道不良反应更低
B、可替代治疗对于不能耐受二甲双胍普通片的患者
C、降糖效果与二甲双胍普通片相当
D、疗效相同的情况下缓释片安全性没有普通片高[正确答案]
E、依从性相对于普通片有显著提高
4、根据相关指南推荐，下列对二甲双胍描述错误的是（）
A、T2DM药物治疗的首选是二甲双胍
B、单药二甲双胍容易出现低血糖[正确答案]
C、无论单药、二联、三联或胰岛素治疗，二甲双胍全程用药，除非有禁忌。
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对T2DM患者多个心血管危险因素干预能有效降低CVD风险
• • Steno-2研究：旨在比较T2DM合并微量蛋白尿患者给予常规治疗与多因素干预的强化治疗下，对心血管 事件的影响。 结果：7.8年的随访发现，多个心血管危险因素干预能使心血管风险下降达50%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 强化治疗 P<0.001 常规治疗 60
40
20
0
-20
0
5
10
15
20
SBP降低 (mmHg)
CVD, 心血管疾病; SBP, 收缩压.
Ettehad D. et al. Lancet. 2016;387:957–967.
LDL-C下降1mmol/L带来主要血管事件下降20%
HOPE-3结果图与来自CTT协作组的具体患者数据相对照
50%
HOPE-3
MVE发生率的降低比例(±1 SE)
40% 30% 20%
•
HOPE-3试验在中等CVD风险的人群中评估了 胆固醇联合血压降低对预防CV事件的作用*
• 降低胆固醇治疗：瑞舒伐他汀10mg OD
• 降压治疗：坎地沙坦16mg OD +加氢氯噻嗪12.5mg OD
10% 0% 0.5 −10% 1.0 1.5 2.0
来自临床研究
的数据
GLP-1: 多重生理作用
肝脏
糖原储存
脑
神经保护 神经新生 记忆力
心脏
心肌收缩力 心率 心肌对葡萄糖的摄取 缺血诱导的心肌损害
胃肠道
动力
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
GLP-1
脂肪细胞
葡萄糖摄取 脂肪分解
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.
心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因
• • 大庆研究：在690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群中统计死亡率和死亡原因，人群来自 1986年对我国大庆地区110,660名25~74岁成人进行的血糖筛查（大庆IGT和糖尿病研究） 结果：在中国，47.5%的男性和49.7%女性糖尿病患者死于心血管疾病
随着危险因素增多，患者发生CVD等并发症的风险增高
3B研究
120 100
所有变量，P<0.001
神经病变 视网膜病变
糖尿病并发症比例 (%)
80 60 40 20 0
肾病 CBD CVD
2型糖尿病
2型糖尿病 +血脂紊乱
2型糖尿病 +高血压
2型糖尿病 +高血压 +血脂紊乱
CVD,心血管疾病（包括稳定性心绞痛，心肌梗死，经皮冠脉成形或接受冠脉旁路手术） ; CBD,脑血管疾病（包括缺血性卒中，出血性卒中或短暂性脑缺血发作）
葡萄糖摄取
血管
内皮依赖性血管扩张
打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命 —— GLP-1RA的可能性
血糖 血脂 血压 体重
2015 中国2型糖尿病防治指南
打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命 —— GLP-1RA的可能性
血糖 血脂 血压 体重
2015 中国2型糖尿病防治指南
利拉鲁肽可以降低T2DM患者HbA1c达1.6%
-1.1 -1.3 -1.5 -1.5
-1.1
*
-1.6
-1.3 -1.3
*
*
* -1.5 *
* 利拉鲁肽 1.2 mg
*
-1.5
*
*
* 利拉鲁肽 1.8 mg
Lira, 利拉鲁肽; MET, 二甲双胍; SU, 磺脲类; TZD, 噻唑烷二酮类 全部患者, 除 † 之前接受饮食和运动控制的患者; ‡ 之前接受OAD单药治疗的患者; * 与对照相比具有显著差异
P=0.035
全因死亡率
微管事件
14%
P<0.0001
14%
P<0.0001
P<0.0001
37%
P<0.0001
Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.
收缩压每降低10mmHg带来主要心血管风险下降20%
60
主要CVD事件 比例风险降低(%)
Nordestgaard BG and Varbo A. Lancet 2014;384(9943)::626–35.
体重减轻5-10%对改善CVD及其风险因素具有重要意义
体重减轻 5–10% 的益处
CV 风险减少1 血脂谱改善2
CV, 心血管.
血压改善3
1. Sjö strö m L et al. N Engl J Med 2004;351:2683–2693; 2. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Am J Clin Nutr 1992;56:320–328; 3. Dengo AL et al. Hypertension 2010;55:855–861.
8.3 8.1
联合 MET±SU LEAD-6
8.2 8.1
联合MET Lira–DPP4
8.4 8.4 8.5
HbA1c变化(%)
格 列 美 脲
格 列 美 脲
罗 格 列 酮
-0.8
安 慰 剂
-0.5
甘 精 胰 岛 素
艾 塞 纳 肽
-0.8
西 格 列 汀
-0.9 -1.2 -1.2 -1.4
-0.9 -1.2
FFA
• 胰岛素抵抗是T2DM的重要发病
机制 • 胰岛素抵抗和高血糖可促进高血
甘油三酯
HDL-C
GLUT-4
高胰岛素血症
高血糖
ROS
胰岛素抵抗
SR-B
压、血脂紊乱及高凝状态的发 生，从而增加动脉粥样硬化风险
糖尿病心肌病
PAI-I / tPA VII, XII 因子
巨噬细胞 功能紊乱
泡沫细胞
小而密集 LDL
甘油三酯每降低1mmol/L主要心血管事件减少54%
• 甘油三酯每降低1mmol/L，主要CVD事件减少54% (95%CI 5-78)
所有研究参与者
主要CVD事件的对数风险率
0 BIP -0.2
ACCORD FIELD
1.0
主要CVD事件的风险率
0.8 VA-HIT
-0.4
HHS Carlson和Rosenhamer
Val Ser
胰腺
新的 β细胞形成
β细胞凋亡 胰岛素生物合成
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
骨骼肌 肾脏
尿钠排泄 DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–42.
综合管理，安“心”降糖
——T2DM患者心血管风险因素管理
内容
1
T2DM与 心血管疾病 关系密切
2
GLP-1RA
3
利拉鲁肽：
对心血管系统
的作用
来自临床研究
的数据
T2DM发病的核心机制促进CVD的发生和发展
动脉粥样硬化风险 内皮功能紊乱 血管炎症 高血压
PKC ROS NO AGE
脂肪组织
细胞因子
ROS IRS-I/PI3K
• LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性
单药 LEAD-3†
基线 8.5 8.8 8.7
联合MET LEAD-2‡
8.5 8.4 8.3
联合SU LEAD-1‡
8.6 8.7 8.4
联合 MET+TZD LEAD-4
8.5 8.6 8.4
联合 MET+SU LEAD-5
P=0.19
P=0.001
主要复合终点(%)
P=0.21
50 40 30 20 10 0 0 12 24 36
常规治疗
患者(%)
P=0.007
P=0.06
强化治疗
HbA1c
<6.5%
<175mg/dl <150mg/dl <130mmHg <80mmHg
胆固醇 甘油三酯 收缩压
舒张压
随访(月)
48
60
PPARy
纤维蛋白原 血小板反应性
动脉粥样硬化风险
Lars Rydé n et al. European Heart Journal (2013) 34, 3035–3087
除高血糖外，心血管危险因素还包括：
血脂紊乱
高血压 和家族史
肥胖， 特别是 腹型肥胖
吸烟
2015 中国2型糖尿病防治指南
72%的中国T2DM患者合并心血管危险因素
LDL-C降低 (mmol/L)
*当前无CVD但有发生CVD的中等风险定义为发生主要CV事件的年风险率约为1%。 BP,血压; CTT, 胆固醇治疗试验; CV, 心血管; CVD, 心血管疾病; LDL-C, 低密度脂蛋白胆固醇; MVE, 主要血管事件; OD, 每日一次; RCT, 随机对照试验; SE, 标准误.
100 100
累积死亡(%)
75
常规治疗
死亡或CVD事件累积 CVD 死亡 (%) 发生率 (%)
常规治疗
69% 48%
75 50 25 0
50
25 0 0 4 8 12 16 20