第八章肿瘤侵袭和转移
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肿瘤浸润与转移机制
③转 移 途 径
原发瘤
淋巴管 血管 种植
转移瘤
15
淋巴道转移
lymphatic metastasis
转移规律、转移灶 大小，常见部位
*①原发灶小，转移灶大， ②转移的淋巴结不一定肿大，肿大的淋巴结不一定有转移。
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
淋巴结
原发瘤
转移瘤
淋巴结 相互融合， 呈姜块状
淋巴结肿大
转移 metastasis
①.概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血 管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤 同类型的肿瘤的过程。
（2）恶瘤细胞转移的五个阶段：
恶瘤细胞离开母体
恶瘤细胞浸润周围组织、 管、腔、淋巴管、血管
瘤细胞穿出淋巴管、血管
瘤细胞在腔内 运行、滞留
瘤细胞在远处增殖，形成转移瘤
*转移瘤又可再浸润、再转移。上述各阶段发生的机制？
酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等
①降低细胞间粘着力，
*作用 ②分解周围组织，有利瘤细胞
的生长、浸润和转移。
5. 纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加
58
6. 恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组 织。如：细胞毒性物质、 溶解酶等
7. 肿瘤血管形成因子 *①.纤维母C生长因子（FGF）
②.转化生长因子α（TGF-α） ③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF） ④.肿瘤坏死因子α（TNF-α） ⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）
（二）目前主要研究目标 1.病因、发病机制； 2.浸润、转移机制； 3.治疗工程。 *目前治疗现状
（三）“机制”的复杂性 多因素、多基因、多阶段、多
步骤综合作用的复杂病理过程。
4
肿瘤侵袭转移的信号传导机制
这些受体以不同方式接受来自细胞外的 各种刺激信号，通过不同的转录机制将这些 信号逐级放大传入核内，激活相应的基因转 录，调控不同的细胞反应。在肿瘤中，受体 在介导肿瘤细胞的侵袭转移中也具有非常重 要的作用。
（一）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体 RTK RTK 是一类非常重要的细胞膜受体， 其家族成员主要是一些肽类激素及生长因 子受体，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、 血小板源生长因子受体 (PDGFR)、纤维母 细胞生长因子受体(FGFR)等（图3-1）。 所有 RTK 均由与细胞外配体识别的 结合区、跨膜区和含有酪氨酸激酶活性及 调节功能的胞内区构成。 58种
G蛋白属于膜蛋白，已G蛋白偶连受 体形式存在，在细胞内处于静止状态时， αβγ三亚单位呈聚合状，这时α与GDP结 合，当受体与配体结合G蛋白被激活时， α与βγ解离， 脱去GDP与GTP结合， α 本身又水解GTP成为GDP ，有又使α 重 新与βγ二聚体亚基结合。
2、 GPCR活性的调节 GPCR与 RTK一样，与配体结合形成同源或异 源的二聚体 GPCR 激酶（ 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 GRK ）调节 GPCR的活性， 它使GPCR激活的磷酸化→rarestin+ GPCR → G蛋白与GPCR解离 GEF促进置换与G蛋白偶连的GDP，形成G蛋白 -GTP复合物，是使G蛋白激活。 GAP 促进 GTP 本身的 GTP 酶活性，水解 GTP 为 GDP，使G蛋白失活。 GDI 抑制 GDP 与 G 蛋白界解离，保持 G 蛋白失活。
典型的结构是一条连续七次穿越细胞膜 的单连 ,N端位于细胞外，C端在细胞内G 蛋白相连接，
1 、 G蛋白 G蛋白全称为GTP结合蛋白 （guanine nucleotide-binding proteins）， 是一种与细胞膜关系密切的蛋白质，通过 把膜受体及效应器偶联在一起将细胞外的 信号转化为传向细胞内的信号，起着转导 体（transducer）的作用，因其活性与 GTP/GDP有密切关系而得名。
肿瘤的侵袭与转移ppt课件
养和氧的供应，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生 长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿 瘤细胞生长。
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2019/12/25
局 部 浸 润 的 机 制 示 意 图
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肿瘤的侵袭与转移
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肿瘤的侵袭与转移
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘 附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV） 序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内 结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接 的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合， 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。
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肿瘤的侵袭与转移
2. 瘤细胞异质型粘附的增加
异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞、 或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底 膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过 程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞 穿过基质、血管壁的基底膜，有利于瘤细胞在血管 内聚积。
分裂信号。
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肿瘤的侵袭与转移
Culty等进行细胞培养实验表明，乳癌细胞CD44 表达与其浸润能力呈正相关，只有CD44高表达的细 胞株才有结合降解透明质酸盐的能力，[H3]标记的透 明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能 密切相关，CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗 CD44抗体Hermes-1阻断。介导降解透明质酸盐是CD44 在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一。
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局 部 浸 润 的 机 制 示 意 图
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肿瘤的侵袭与转移
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘 附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV） 序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内 结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接 的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合， 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。
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肿瘤的侵袭与转移
2. 瘤细胞异质型粘附的增加
异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞、 或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底 膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过 程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞 穿过基质、血管壁的基底膜，有利于瘤细胞在血管 内聚积。
分裂信号。
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肿瘤的侵袭与转移
Culty等进行细胞培养实验表明，乳癌细胞CD44 表达与其浸润能力呈正相关，只有CD44高表达的细 胞株才有结合降解透明质酸盐的能力，[H3]标记的透 明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能 密切相关，CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗 CD44抗体Hermes-1阻断。介导降解透明质酸盐是CD44 在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一。
肿瘤的浸润与转移机制
3
血道转移
肿瘤细胞通过血液循环转移到远处的器官或组织。
02
肿瘤浸润机制
肿瘤细胞向周围组织的浸润
01
肿瘤细胞通过与周围组织的相互作用，逐渐破坏组织结构，向 周围组织浸润。
02
肿瘤细胞释放出多种酶和生长因子，刺激周围组织发生炎症反
应，进一步促进肿瘤细胞的浸润。
肿瘤细胞通过与周围组织的黏附和降解，逐渐扩散到周围组织
开发新的治疗策略和药物
01
基于对肿瘤浸润与转移机制的深入理解，可以开发新的治疗策略和药物，以更 有效地控制肿瘤的生长和扩散。
02
开发新型的靶向治疗药物，针对肿瘤细胞的关键信号通路或分子靶点，以抑制 其生长、增殖和转移。同时，需要关注药物的副作用和耐药性问题，以提高治 疗效果和患者的生存率。
03
免疫治疗是当前研究的热点之一。通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细 胞，有望实现更持久的治疗效果。研究如何提高免疫治疗的疗效和降低副作用 ，是未来的重要研究方向。
针对肿瘤细胞表面的特定受体或 标记物，使用药物或其他治疗方 法进行攻击，以阻止肿瘤转移。
抑制肿瘤血管生成
通过抑制肿瘤血管的生成，切断 肿瘤细胞的营养供给，从而抑制 肿瘤转移。
免疫疗法
利用免疫系统来攻击肿瘤细胞， 增强机体对肿瘤细胞的抵抗力， 减缓肿瘤转移。
联合治疗策略的应用
综合治疗
结合手术、放疗、化疗、免疫疗法等多种治 疗方法，以提高治疗效果，减少肿瘤浸润和 转移的风险。
提高肿瘤患者的生存率和生活质量
尽管医学在肿瘤治疗方面已经取得了一定的进展，但提高患者的生存率和生活质量仍然是亟待解决的 问题。
通过早期诊断和治疗，可以显著提高患者的生存率和生活质量。因此，研究如何提高肿瘤的早期诊断率 和治疗效果，是未来研究的重要方向之一。
肿瘤的转移和浸润演示文稿
ras基因
• 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细
胞因子
现在是24页\一共有75页\编辑于星期日
CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸结合、参 与血管内皮细胞的粘附。
• CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是CD44v6。 • 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-）者淋
巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-Cad mRNA
的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消失。因 此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的因子。
然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相关。
Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移不存在显著 关系。
• 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进 入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、 骨、肾、肾上腺 ）
现在是19页\一共有75页\编辑于星期日
血液循环分为体循环和肺循环：
体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛细血管网--各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静脉--左心房
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。
• 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。
• 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源性配体，
能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的 迁移和侵袭。
现在是28页\一共有75页\编辑于星期日
（二）粘附分子与肿瘤转移
• 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细
胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸结合、参 与血管内皮细胞的粘附。
• CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是CD44v6。 • 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-）者淋
巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-Cad mRNA
的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消失。因 此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的因子。
然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相关。
Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移不存在显著 关系。
• 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进 入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、 骨、肾、肾上腺 ）
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血液循环分为体循环和肺循环：
体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛细血管网--各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静脉--左心房
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。
• 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。
• 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源性配体，
能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的 迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
肿瘤细胞的侵袭与转移
2.瘤细胞靠近淋巴管 3.瘤细胞穿过内皮基底膜 4.瘤细胞在淋巴管内移动 5.瘤细胞在淋巴结内停留并增殖 6.瘤细胞在淋巴结实质内增殖 7.从一个淋巴结转移到另一个淋巴结 （二）血道转移过程 四、瘤细胞侵袭与转移之间的关系
第三节 瘤细胞侵袭转移的机制
一、瘤细胞从肿瘤母体脱离 1.瘤细胞黏附力降低 ①钙离子含量下降 ②肿瘤细胞某些表面成分的变化 ③桥粒、半桥粒和间隙连接的数量减少
八、转移灶形成的机制
第四节肿瘤侵袭转移的分子机制
一、粘附 粘附的作用 粘附的分类: ①细胞与细胞的粘附: 同型细胞粘附；异型细胞粘附。②细胞 与基质的粘附。 细胞粘附分子: ①钙依附粘附素家族②整联蛋白家族③选择素家族④免疫
蛋白超家族⑤透明质酸受体类等。 粘附分子与肿瘤侵袭和转移的关系二、降解 1.PA; 2.u-PA; 3.t-PA; 4.TAT; 5.MMP; 6.组织蛋白酶D 7.透明质酸酶；8.IV型胶原酶；9.丝氨酸蛋白酶；10.半恍氨酸蛋白酶； 11.天门冬氨酸蛋白酶；12.基质溶解素；13肝素酶等 三、肿瘤细胞的运动 自分泌移动因子: AMF; ATX; ISF; MSF。 旁分泌移动因子: VN; FN; LN; I和IV型胶原及血栓反应素生长因子: IGF; EGF; TGF等
肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移
侵袭和转移一般是指恶性细胞从原发部位脱离、侵犯 到临近正常组织并进而转移到远处部位，在彼处形成继发 瘤。
第一节 肿瘤细胞侵袭
一、肿瘤侵袭模型 （一）体外侵袭模型 要求： 1 应模拟体内三维 4 应便于实验研究
二、肿瘤侵袭过程 （一）侵袭过程的形态学模式 1.瘤细胞向器官表面靠拢；
2.瘤细胞用丝状伪足紧贴于器官表面； 3.瘤细胞伸出伪足沿细胞的天然间隙穿过基
第三节 瘤细胞侵袭转移的机制
一、瘤细胞从肿瘤母体脱离 1.瘤细胞黏附力降低 ①钙离子含量下降 ②肿瘤细胞某些表面成分的变化 ③桥粒、半桥粒和间隙连接的数量减少
八、转移灶形成的机制
第四节肿瘤侵袭转移的分子机制
一、粘附 粘附的作用 粘附的分类: ①细胞与细胞的粘附: 同型细胞粘附；异型细胞粘附。②细胞 与基质的粘附。 细胞粘附分子: ①钙依附粘附素家族②整联蛋白家族③选择素家族④免疫
蛋白超家族⑤透明质酸受体类等。 粘附分子与肿瘤侵袭和转移的关系二、降解 1.PA; 2.u-PA; 3.t-PA; 4.TAT; 5.MMP; 6.组织蛋白酶D 7.透明质酸酶；8.IV型胶原酶；9.丝氨酸蛋白酶；10.半恍氨酸蛋白酶； 11.天门冬氨酸蛋白酶；12.基质溶解素；13肝素酶等 三、肿瘤细胞的运动 自分泌移动因子: AMF; ATX; ISF; MSF。 旁分泌移动因子: VN; FN; LN; I和IV型胶原及血栓反应素生长因子: IGF; EGF; TGF等
肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移
侵袭和转移一般是指恶性细胞从原发部位脱离、侵犯 到临近正常组织并进而转移到远处部位，在彼处形成继发 瘤。
第一节 肿瘤细胞侵袭
一、肿瘤侵袭模型 （一）体外侵袭模型 要求： 1 应模拟体内三维 4 应便于实验研究
二、肿瘤侵袭过程 （一）侵袭过程的形态学模式 1.瘤细胞向器官表面靠拢；
2.瘤细胞用丝状伪足紧贴于器官表面； 3.瘤细胞伸出伪足沿细胞的天然间隙穿过基
肿瘤侵袭转移技术ppt（划痕实验，transwell，裸鼠尾静脉）
肿瘤侵袭转移技术ppt（划痕实验，transwell，裸鼠尾静脉）展开全文取之于园，回馈于园。
先贴上ppt的图，一共有28张ppt，ppt里也有一些动图，需要讲相关课程可以下载ppt，不要叮当内容都是取自园子里前辈们的，图之后我会贴上当时我讲的逐字稿，欢迎大家指正错误，共同学习。
大家好，今天我和大家一起来看一下肿瘤的侵袭和转移相关实验技术我们将从这四方面来看首先是概述：实验探究细胞的侵袭转移可以分为体内和体外两个方面在体外实验现在我们常用的是细胞划痕实验和transwell，在体内实验我们可以使用的技术为裸鼠尾静脉注射以上为现在在国际上较为通用和认可的探究肿瘤侵袭和转移的技术首先是细胞划痕实验，细胞划痕实验是一种简单易行的检测细胞运动的方法，实验成本低，可以用来检测贴壁生长肿瘤细胞的侵袭转移能力通俗的理解一下，就是用东西在一个铺满细胞的板子或培养基上用画一条线，线上的细胞被机械力去除掉了，通过一段时间的培养，我们可以观察细胞向无细胞区域迁移的情况，体现了细胞的一种迁移能力。
该实验优点：1.在一定程度上模拟了体内细胞迁移的过程。
2.适合研究细胞与胞外基质（ECM）、细胞与细胞之间相互作用引起的细胞迁移。
3.与包括活细胞成像在内的显微镜系统兼容，可用于分析细胞间的相互作用。
4.研究细胞迁移的体外实验中最简单的方法。
我们所需的实验材料有以下：细胞样品仪器、耗材：6孔板 marker笔直尺枪头试剂、试剂盒：无血清培养基、PBS首先，1.所有能灭菌的器械都要灭菌在超净工作台，就是这个，将所有器材紫外线消毒30min，需要消毒灭菌器材包括——离心管、吸管筒、移液枪、枪头、直尺、marker笔等在6孔板背面画线5-6条，这个就是6孔板，有的人也会用更多孔的板子，在板子的背面，我们用直尺和marker笔画出间距均匀平行的线，这个不行哈。
在每孔加入5X105个细胞，这里数量不同细胞可能不一，原则把握为1.数量以过夜贴壁能铺满为宜，适当调整 2.数量少时可培养一段时间至铺满板底5.用1ml枪头垂直于孔板和画的线，制造细胞划痕，尽量保证各个划痕宽度一致这里要注意：人工枪头制造划痕难以保证划痕宽度的一致性，影响实验结果，这也是该方法最大的缺陷，后面提到的一种新技术可以避免这一问题6.吸掉旧培养基，用无菌PBS冲洗细胞3次，去除划下的细胞注：冲洗时温柔，贴壁加入，避免冲掉单层细胞7.加入无血清培养基，并根据需要设加实验组、对照组8.放入37度5%CO2培养箱，培养。
肿瘤侵袭与转移
Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane
• Interactions regulating the activity of small GTPase
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
二、肿瘤转移（tumor metastsis)个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。
侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
➢ NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)
➢ NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
• Interactions regulating the activity of small GTPase
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
二、肿瘤转移（tumor metastsis)个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。
侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
➢ NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)
➢ NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
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preventing Rac/Rho activation by blocking the GDP-exchange function of Tiam1, by preventing Src to bind to Tiam1
by regulation the local GTP/GDP-blance in protein complexes modulating the phosphorylation of amino acid of IFs
三、肿瘤的侵袭生长和转移过程
早期原发癌的生长 肿瘤血管形成 肿瘤细胞脱落并侵入基质 进入脉管系统 癌栓的形成 继发组织器官定位生长 转移癌继续扩散
（一）、逃脱局部控制和侵润
转移的第一步就是破坏与邻近细胞的联系，摆脱邻近 细胞的控制，穿过基质进入血管和淋巴管。
1、肿瘤细胞的增殖和扩张 2、肿瘤细胞的分离与脱落
（二）、内侵
指肿瘤细胞从癌组织脱落侵入到血管中
1、转移途径 （1）血路转移 （2）淋巴路转移 （3）体腔
(1) 血流转移
① 一些肿瘤细胞可从原发部位分离脱落，浸透 组织基底膜，穿透间质内血管壁
② 瘤细胞自血管壁游离，或形成细胞聚集体， 脱落进入血循环，在循环中的肿瘤细胞大部 分被迅速清除
③ 存活的瘤细胞则随血循环运行，到达靶器官， 在该器官小血管内与内皮细胞粘附、滞留
丝氨酸蛋白酶：胰蛋白酶，凝血酶，纤溶酶， 尿激酶型和组织型纤溶酶原激活因子，弹性蛋 白酶 半胱氨酸蛋白酶 天冬酰氨蛋白酶 糖苷酶 基质金属蛋白酶
3、恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
癌细胞向邻近周围细胞移动，贴近受侵细胞表面，表现为癌细胞 表面伸出许多伪足贴附于受侵细胞 癌细胞伸出伪足，阿米巴样运动，向受侵组织细胞间隙生长侵入
2、从血管逃逸
内皮细胞回缩，暴露基底膜上的糖蛋白，癌细 胞黏附其上，然后利用蛋白酶和糖苷酶将其消 化
癌细胞前导边缘交替黏附到基质蛋白上，同时 滞后的边缘交替脱离基质来完成迁移过程
基质蛋白质水解过程中释放的肽段也可作为趋 化因子，吸引其它癌细胞到这个区域
3、定位生长
肿瘤细胞进入继发脏器的基质后，并不意味转 移一定形成，只有当侵入继发脏器的肿瘤细胞 增殖并长大，才真正完成转移 癌细胞在新的位点上增殖最初局限于直径1mm， 要扩大生长，必须形成新血管，来提供氧和营 养
1929 Ewing以器官的血液，淋巴的行流方向来解释转 移的发生
➢ 乳腺癌的淋巴转移至腋窝淋巴结 ➢ 肠胃道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝
脏 ➢ 下肢皮肤癌及恶性黑色素瘤转移至腹股沟淋巴结
（1）血液循环的结构特征能部分决定转移生 长的位点
来自内脏的血液汇集于肝门静脉，通过肝，由 心脏经肺重新分布
(2) Interaction with cytoskeletal protein
NDPK modulates cell shape-dependent processes involved in development, cell proliferation, differentiation and invasion and metastasis f tumor cells
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
细胞粘附性状发生改变
① 正常细胞间的相互作用 细胞粘附：细胞-细胞， 细胞-细胞外基质 粘附关系：同质粘附-相同细胞间粘合 异质粘附-不同细胞或与细胞外基 质的粘合 粘附分子：同嗜粘合-粘合分子相同 异嗜粘合-粘合分子不同
② 癌细胞：同型识别的破坏和异型识别的变化是 侵润和转移癌的特点
细胞外基质降解酶系统： 降解细胞外基质，形成一条侵润和转移通路
1、肿瘤细胞血管内锚定黏附 当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛
细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面 血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并 通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用 内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上 肿瘤细胞和淋巴细胞上的α4β1整合素，有利于癌细 胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接
(3) DNA nuclease A model: the transcriptional regulation was explained by an intrinsic nuclease-like activity of NDPK
NDPKB could cleave both linear and supercoiled double-stranded DNA at a sequence specific site, resulting in a covalently bound enzyme-DNA complex
Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane
Interactions regulating the activity of small GTPase
需蛋白酶消化基底膜
血流是一个恶劣环境，进入血流的癌细胞99％以 上会因机械压力，蛋白水解酶，宿主免疫系统监 控而破坏
肿瘤细胞在血液中是以单个细胞或若干个癌细胞 与淋巴细胞和附着的血小板形成复合物的方式运 输
癌细胞与靶器官血管内皮细胞发生黏附，内皮细 胞收缩，受损，暴露其下的基底膜，瘤细胞附着 于基底IV型胶原上，转移出血管
NDPKs: catalyze the phosphorylation of nucleoside diphosphates to the corresponding nucleoside triphosphates, mainly at the expense of the ATP synthesized through oxidative phosphorylation
3. Nucleoside diphosphate kinase activity
The nm23-H1 gene product has been identified as the NDPKA isoform
The nm23-H2 gene product has been identified as the NDPKB isoform
4、转移的休眠
第二节 肿瘤转移的分子生物学
一、基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移促进基因
Bcl-2, Myc, ras, raf, erbB-2 肿瘤转移抑制基因
Nm23, TIMP
1、 The nm23 gene family
The first metastasis suppressor gene identified was nm23 Eight members of the human nm23 family have been reported and are found in multiple subcellular compartments.
④ 肿瘤细胞聚集体可在血管腔内增殖，或再穿 过血管壁，先与细胞外基质粘附，进入靶器 官实质，同实质细胞发生粘附，在该处生长， 形成微小转移灶
⑤ 微小转移灶长至一定体积时，瘤组织血管新 生，获得营养，进一步长大，形成转移瘤
特点：
动脉壁较厚，不易被侵犯；静脉和毛细血管壁薄， 易侵犯；毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，暴 露基底膜
The ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate.
All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).
NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR) NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
2、 Biochemical functions
nm23 proteins posses multiple biochemical functions
① Interaction with numerous proteins ② A NDPKinase activity ③ DNA nuclease ④ Serine or histidine protein kinase
腹膜和肺部的胸膜腔是转移的主要部位
腹膜腔内器官的癌症易在腹膜中扩散
腹腔内癌细胞外侵到达器官表面，挣脱 并被腹膜液携带或直接与腔内其它位点 接触
肺部肿瘤或其它位点转移来的转移灶， 都能植入肺周围和胸膜之间的腔隙，产 生胸膜渗出液
2、肿瘤转移的器官选择性
1889 Reget 提出“种子－土壤”学说，认为肿瘤的 转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土 壤）中生长发展的结果
二、肿瘤转移（tumor metastasis)
个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。
by regulation the local GTP/GDP-blance in protein complexes modulating the phosphorylation of amino acid of IFs
三、肿瘤的侵袭生长和转移过程
早期原发癌的生长 肿瘤血管形成 肿瘤细胞脱落并侵入基质 进入脉管系统 癌栓的形成 继发组织器官定位生长 转移癌继续扩散
（一）、逃脱局部控制和侵润
转移的第一步就是破坏与邻近细胞的联系，摆脱邻近 细胞的控制，穿过基质进入血管和淋巴管。
1、肿瘤细胞的增殖和扩张 2、肿瘤细胞的分离与脱落
（二）、内侵
指肿瘤细胞从癌组织脱落侵入到血管中
1、转移途径 （1）血路转移 （2）淋巴路转移 （3）体腔
(1) 血流转移
① 一些肿瘤细胞可从原发部位分离脱落，浸透 组织基底膜，穿透间质内血管壁
② 瘤细胞自血管壁游离，或形成细胞聚集体， 脱落进入血循环，在循环中的肿瘤细胞大部 分被迅速清除
③ 存活的瘤细胞则随血循环运行，到达靶器官， 在该器官小血管内与内皮细胞粘附、滞留
丝氨酸蛋白酶：胰蛋白酶，凝血酶，纤溶酶， 尿激酶型和组织型纤溶酶原激活因子，弹性蛋 白酶 半胱氨酸蛋白酶 天冬酰氨蛋白酶 糖苷酶 基质金属蛋白酶
3、恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
癌细胞向邻近周围细胞移动，贴近受侵细胞表面，表现为癌细胞 表面伸出许多伪足贴附于受侵细胞 癌细胞伸出伪足，阿米巴样运动，向受侵组织细胞间隙生长侵入
2、从血管逃逸
内皮细胞回缩，暴露基底膜上的糖蛋白，癌细 胞黏附其上，然后利用蛋白酶和糖苷酶将其消 化
癌细胞前导边缘交替黏附到基质蛋白上，同时 滞后的边缘交替脱离基质来完成迁移过程
基质蛋白质水解过程中释放的肽段也可作为趋 化因子，吸引其它癌细胞到这个区域
3、定位生长
肿瘤细胞进入继发脏器的基质后，并不意味转 移一定形成，只有当侵入继发脏器的肿瘤细胞 增殖并长大，才真正完成转移 癌细胞在新的位点上增殖最初局限于直径1mm， 要扩大生长，必须形成新血管，来提供氧和营 养
1929 Ewing以器官的血液，淋巴的行流方向来解释转 移的发生
➢ 乳腺癌的淋巴转移至腋窝淋巴结 ➢ 肠胃道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝
脏 ➢ 下肢皮肤癌及恶性黑色素瘤转移至腹股沟淋巴结
（1）血液循环的结构特征能部分决定转移生 长的位点
来自内脏的血液汇集于肝门静脉，通过肝，由 心脏经肺重新分布
(2) Interaction with cytoskeletal protein
NDPK modulates cell shape-dependent processes involved in development, cell proliferation, differentiation and invasion and metastasis f tumor cells
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
细胞粘附性状发生改变
① 正常细胞间的相互作用 细胞粘附：细胞-细胞， 细胞-细胞外基质 粘附关系：同质粘附-相同细胞间粘合 异质粘附-不同细胞或与细胞外基 质的粘合 粘附分子：同嗜粘合-粘合分子相同 异嗜粘合-粘合分子不同
② 癌细胞：同型识别的破坏和异型识别的变化是 侵润和转移癌的特点
细胞外基质降解酶系统： 降解细胞外基质，形成一条侵润和转移通路
1、肿瘤细胞血管内锚定黏附 当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛
细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面 血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并 通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用 内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上 肿瘤细胞和淋巴细胞上的α4β1整合素，有利于癌细 胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接
(3) DNA nuclease A model: the transcriptional regulation was explained by an intrinsic nuclease-like activity of NDPK
NDPKB could cleave both linear and supercoiled double-stranded DNA at a sequence specific site, resulting in a covalently bound enzyme-DNA complex
Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane
Interactions regulating the activity of small GTPase
需蛋白酶消化基底膜
血流是一个恶劣环境，进入血流的癌细胞99％以 上会因机械压力，蛋白水解酶，宿主免疫系统监 控而破坏
肿瘤细胞在血液中是以单个细胞或若干个癌细胞 与淋巴细胞和附着的血小板形成复合物的方式运 输
癌细胞与靶器官血管内皮细胞发生黏附，内皮细 胞收缩，受损，暴露其下的基底膜，瘤细胞附着 于基底IV型胶原上，转移出血管
NDPKs: catalyze the phosphorylation of nucleoside diphosphates to the corresponding nucleoside triphosphates, mainly at the expense of the ATP synthesized through oxidative phosphorylation
3. Nucleoside diphosphate kinase activity
The nm23-H1 gene product has been identified as the NDPKA isoform
The nm23-H2 gene product has been identified as the NDPKB isoform
4、转移的休眠
第二节 肿瘤转移的分子生物学
一、基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移促进基因
Bcl-2, Myc, ras, raf, erbB-2 肿瘤转移抑制基因
Nm23, TIMP
1、 The nm23 gene family
The first metastasis suppressor gene identified was nm23 Eight members of the human nm23 family have been reported and are found in multiple subcellular compartments.
④ 肿瘤细胞聚集体可在血管腔内增殖，或再穿 过血管壁，先与细胞外基质粘附，进入靶器 官实质，同实质细胞发生粘附，在该处生长， 形成微小转移灶
⑤ 微小转移灶长至一定体积时，瘤组织血管新 生，获得营养，进一步长大，形成转移瘤
特点：
动脉壁较厚，不易被侵犯；静脉和毛细血管壁薄， 易侵犯；毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，暴 露基底膜
The ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate.
All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).
NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR) NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
2、 Biochemical functions
nm23 proteins posses multiple biochemical functions
① Interaction with numerous proteins ② A NDPKinase activity ③ DNA nuclease ④ Serine or histidine protein kinase
腹膜和肺部的胸膜腔是转移的主要部位
腹膜腔内器官的癌症易在腹膜中扩散
腹腔内癌细胞外侵到达器官表面，挣脱 并被腹膜液携带或直接与腔内其它位点 接触
肺部肿瘤或其它位点转移来的转移灶， 都能植入肺周围和胸膜之间的腔隙，产 生胸膜渗出液
2、肿瘤转移的器官选择性
1889 Reget 提出“种子－土壤”学说，认为肿瘤的 转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土 壤）中生长发展的结果
二、肿瘤转移（tumor metastasis)
个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。