第七章 缺血-再灌注损伤

钙超载
代谢、能量改变
ROS
白细胞聚集， 补体级联反应
IRI机制小结
第三节 代谢与机能变化
gut
airways
O2•-
H2O2
brain & nerves
•OH HOCl
heart & vessels
一、心肌缺血-再灌注损伤
1. 缺血-再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能下降 3. 心肌结构的变化
（3） 促进生物活性物质生成 （4） 减少ATP生成 （5）脂质信号分子生成异常
2. 蛋白质发生氧化反应
蛋白质-蛋 白质交联
蛋白质 断裂
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
3. DNA损伤：细胞核&线粒体 4. 细胞间基质破坏
二、钙超载( calcium overload)
2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、原子团和分子 的总称。
种类：①氧自由基 ②脂性自由基 ③氮中心自由基
①氧自由基 (oxygen free radical)：以氧为
中心的自由基称为氧自由基。如：超氧
阴离子(O2 ·)、羟自由基(OH·)
O2
Haber-Weiss反应 (without Fe 3 )
七、骨骼肌缺血／再灌注损伤
1. 病因：创伤、动脉栓塞、血栓、动脉移植 术、断指再植、筋膜间隙综合症、止血带 使用过度
2. 表现：骨骼肌收缩舒张功能障碍 3. 机制：活性氧过多，脂质过氧化，钙超载，
微血管损伤和微循环障碍
多器官功能障碍综合征MODS是缺血再灌注 损伤最严重的后果，最先是肺，然后肝、肾、 胃肠道、心肌和中枢神经系统相继受累。
较少为室颤
再灌注 微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌顿抑 多突然发生 很快转化为室颤
α-阻滞剂有效 β-阻滞剂有效
心电图 ST段抬高，R波增 ST段不抬高，R波降低，出现病理
高
性u波
二、脑缺血／再灌注损伤
1. 病因：溶栓疗法、颅脑创伤和手术后 2. 时间窗：缺血<30min可逆，>6h疗效差 3. 组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死
2. 释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分：酶性和非酶性 4. 产生各种促炎细胞因子
四、补体级联的损伤作用
1. 补体介导的溶胞作用
改变膜通透性，因渗透压改变而溶胞； 水、钠内流造成细胞肿胀和钙超载，细胞
崩解死亡。
2. 补体级联反应释放大量促炎症因子
改变血管稳态和增加白细胞-内皮黏附来 影响器官血流量，导致缺血-再灌注损伤的发 生。
e NOS：内皮细胞型一氧化氮合酶，主要存在于内 皮细胞中可合成少量NO，是维持血管功能的保护因子。 组织缺血过程早期，内皮细胞受损，eNOS生成NO减少， 生成超氧阴离子增多。
iNOS存在于巨噬细胞、中性粒细胞等中，受刺激后 可迅速产生大量的NO，对机体产生毒性作用。
（三）活性氧引起缺血-再灌注损伤的机制
基，称呼吸爆发(Respiratory Burst )。
•OH OONO-
n
Baidu Nhomakorabea
•NO
O2
NADPH
e u
O2•-
NADPH oxidase
t r
NADP+
o
H2O2
•OH
p
MPO
h
HOCl
MPO
i
l
4、儿茶酚胺的自身氧化
缺氧 交感-肾上腺髓质系统兴奋
儿茶酚胺分泌增多 代偿调节作用 氧化产生氧自由基
6、缺血再灌注过程中NOS途径释放活性氧
脑缺血／再灌注损伤的发生机制的特点： 1. 离子泵障碍，细胞内高钠高钙促使脑水肿 2. 脑细胞更易受活性氧损伤
三、肺缺血／再灌注损伤
1. 病因：心肺转流、肺梗死、肺移植术后 2. 组织学变化：肺气肿，肺间质水肿，炎症细 胞浸润，肺泡内红细胞渗出，肺毛细血管内皮 细胞肿胀、核固缩等。
四、肠缺血／再灌注损伤
1. 膜脂质过氧化（ lipid peroxidation）
脂质微环境的稳定是保证膜结构完整和膜蛋白 功能正常的基本条件。脂质过氧化的直接后果 是其不饱和性改变，继之发生膜流动性降低、 脆性增加、膜受体和酶活性改变，甚至细胞内 容物外溢，细胞死亡。
（1） 细胞膜结构破坏
-S-S-
OH
OH
HO
HO
自由基和钙 超载造成的 心肌损伤及 再灌注后细 胞内外离子 分布紊乱
心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血 并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状 态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。
心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现
缺血性损伤
再灌注性损伤
发病环节 缺血、缺氧 微小血管 早期无堵塞现象 心肌功能 进行性下降 心律失常 多缓慢发生
③ 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、 过氧亚硝基阴离子（ONOO-）
3、单线态氧 (single oxygen)：是一种 激发态氧，其氧分子两个外层电子轨 道中的电子发生反向自旋改变，使外 层轨道两个电子自旋方向相反，氧分 子的反应能力大大增加。这种氧分子 在紫外光谱中呈现一条单线，故称单 线态氧。
O2 • + H2O2
O2 + OH +•OH
SLOW
Fenton 型Haber-Weiss反应
Fe 3
O2 • + H2O2
O2 + OH + •OH
FAST
②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪 酸作用后生成的中间代谢产物，包括 烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、 烷过氧自由基（LOO·）等。
缺血的组织、器官经恢复血液灌注后 不但不能使其功能和结构恢复，反而 加重其功能障碍和结构损伤的现象称 为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury).
缺血-再灌注损伤的常见原因：
休克微循环再通
冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血 管成 形术-PTCA) 心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等
缺血-再灌注损伤的条件：
1、缺血、缺氧时间 2、组织器官结构、功能和代谢特点
（1）侧支循环 （2）缺血前器官功能状态 （3）组织器官对氧的需求程度 3、再灌注条件 氧反常，钙反常，pH反常
第二节 缺血再灌注损伤发生机制
活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍
一、活性氧的作用
（一）活性氧和自由基的概念和种类
SELECTINS
INTEGRINS
粘附分子（adhesion molecule)
趋化因子
粘附分子（adhesion molecule)
指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细 胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称， 如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞 粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。
第十章 缺血-再灌注损伤
（Ischemia – Reperfusion injury）
病理生理学教研室 郭晓华
病例分析
患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体 查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min， 律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电 图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分 子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶 静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤）， 立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、 室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙 肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠 状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段 78%狭窄。
1. 病因：应激，休克所致的血液重分布 2. 病理变化：黏膜损伤，屏障功能障碍。
五、肾缺血／再灌注损伤
1. 病因：各种因素所致血液重分布，肾供血不足 2. 临床表现：血清肌酐升高，急性肾衰竭 3.病理变化：肾小管上皮细胞线粒体肿胀、变形 崩解，肾小管坏死。
六、肝缺血／再灌注损伤
1. 病因：休克，肝移植、肝分叶切除手术所致 肝蒂血流阻断 2. 临床表现：高胆红素血症，凝血功能障碍， 转氨酶升高，肝功能不全 3. 病理变化：肝细胞肿胀、变性坏死，线粒体 肿胀崩解，内质网扩张。
（三） 钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制
1. 线粒体功能障碍 2. 激活钙依赖性降解酶 3. 促进活性氧生成 4. 破坏细胞骨架
三、白细胞的作用
（一）白细胞增多、激活的机制
Capture Rolling
Progressive Activation
Slow Rolling
Firm Adhesion Transmigration
1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加
2．黄嘌呤氧化酶形成增加
黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca+2依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧
组织缺血过程中大量白细胞向缺血组织趋化、浸润，
激活细胞内氧化酶系统，再灌注时缺血组织重新获得大
量氧，激活的白细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由
第四节 防治措施
一、缺血—再灌注损伤的预防
1. 消除缺血原因，尽早恢复血流 2. 控制再灌注条件：低压、低流、低 温、低pH、低钠、 低钙、高钾液灌 流 3. 改善组织的能量代谢
二、清除活性氧 三、 减轻细胞内钙超载 四、减少白细胞浸润 五、抑制补体级联反应的激活 六、启动细胞内源性保护机制
（1）缺血预适应 （2）缺血后适应
CH3-SO
脂质-脂质交联
脂肪酸氧化
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛MDA
脂质过氧化使细胞膜受体失活、
离子通道变构、酶活性改变
细胞器膜结构破坏
• 溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞 • 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 • 肌浆网Ca 2+ -ATP酶活性降低使摄取的
Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
（2） 间接抑制膜蛋白功能
功能：维持细胞结构完整
细胞信号转导
（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用 1. 阻塞微循环
无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血 流灌注的现象称无复流现象 .
(1)微血管内血液流变学改变 (2)微血管结构损伤 (3)微血管收缩-舒张失调
4、 H2O2 ：在Fe 3 和Gu 2 的作用下可 生成，或通过均裂生成•OH ，这是
H2O2导致氧化应激的主要机制。
霍金与CuZn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症
（二）缺血-再灌注时活性氧增多的机制
1. 线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2. 黄嘌呤氧化酶途径产生活性氧增加 3. 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4. 儿茶酚胺的自身氧化 5. 缺血再灌注过程中NOS途径释放活性氧 6.体内清除活性氧的能力下降
1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化学性质活泼的含氧代谢物。
氧自由基
过氧化氢(H2O2) 脂氢过氧化物
单线态氧(1O2)
及其裂解产物
2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、原子团和分子 的总称。
化学性质活泼 氧化性强 半衰期短
为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
第一节 概念与病因学
简 史 认识就从这简单现象开始
1９５５年，Sewell 结扎狗冠状动脉后， 如突然解除结扎，恢 复血流，动物室颤而 死亡.
１９６０年，Jennings第一次提 出心肌再灌注损伤的概念
在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重
缺血-再灌注损伤概念
(一)细胞内Ca 2+的稳态调节
Ca 2+
VOC
Ca2+
ROC
[Ca2+]e：10-3M
Ca 2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
H+ -Ca 2+交换 肌浆网
线粒体 [Ca2+]i：10-7M
Ca2+泵
Na + -Ca 2+载体
（二）细胞内钙超载的产生机制
各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）
THE END