药代动力学计算软件演示
药动学软件PPT课件
药物治疗监测
定期监测患者的药物治疗效果和不良 反应，及时调整用药方案。
05
04
药物相互作用
分析患者正在使用的其他药物与当前 用药的相互作用。
案例三：某药物经济学研究的成本-效果分析
成本分析
评估药物治疗的成本，包括药 品成本、治疗费用、护理费用 等。
成本-效果分析
计算药物治疗的成本与效果比 值，评估不同治疗方案的经济 效益。
药动学软件的功能与特点
药物代谢动力学模型建立
总结词
该功能用于建立药物在体内的代谢动力学模型，模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
详细描述
药动学软件通过输入药物的基本信息，如分子量、溶解度、吸收率等，以及生理参数，如体重、血流 量等，自动构建出药物在体内的代谢动力学模型。该模型能够预测药物在不同个体内的效果和安全性 ，为临床用药提供科学依据。
药动学软件的应用领域
新药研发
药物代谢动力学研究
药动学软件可模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为新药研发提供重要参 数，如半衰期、清除率等。
药物相互作用预测
通过药动学软件的模拟，可预测新药与其他药物或食物的相互作用，有助于避免潜在的 药物安全问题。
临床用药指导
个性化给药方案制定
根据患者的生理特征和疾病状态，药动学软 件可为医生提供个性化的给药方案，提高治 疗效果并降低不良反应。
根据个人偏好和工作流程，进行软件 设置，如界面布局、默认参数等。
系统要求
了解并确保计算机系统满足软件运行 的系统要求，如操作系统版本、硬件 配置等。
文档与帮助
阅读软件用户手册和在线帮助文档， 以便更好地理解和使用软件功能。
数据输入与处理
数据准备
几种常用药动学计算软件介绍
由计算机自动计算，给出可能的房室数及权重系数的计算结果及图表，包括：加权剩余平方和、相关系数、确定系数、Aikake's信息数据(AIC)、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验（Run
test）、 F检验、C-T图、lgC-T图、相关图、误差散点图等，供用户选择最优的房室模型，权重和算法。
(SAS 编程基础)
发表人内容
2008-07-23 15:31:37 文章主题: 几种常用药动学计算软件介绍 No. 1
Admin
西铁房管理员
3P87/3P97（Practical Pharmacokinetic
Program）实用药动学计算程序是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位六位专家（张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌）集体编制的，可处理药动学中各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果，适用于新药开发研制、药动学分析及临床药动学计算。（本章第二节将详细介绍其使用方法）。
WinNonlin是国外最常用的PK和BA/BE软件
缺点：有些数据需分几次选择多个模型进行比较才能得出最佳的结果。对于一些异常数据的计算结果有错，价格较高，每年收取使用费
3P87(3P97)实用药动学计算程序
Modeling），用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度。③交叉试验设计（Crossover
Design）等。④Winnonlin提供了广泛的在线帮助（On-Line Help）和指导课（Tutorial
Lesson），为用户节省大量的学习和使用软件的时间。
进行C-t及lnC-t的拟合和作图。
② 批处理模块
药物动力学常见参数及计算方法PKppt课件
7
模型的选择和拟合度问题
最小AIC (Akaike’s information criterion) 准则; F检验法
8
消除动力学模型
消除动力学（eliminationkinetics）研究体内 药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方 程表示：
决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ 现主张统一用t1/2z 终末半衰期
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常见参数-体内总清除率
体内总清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代 谢清除率加肾清除率。
TBCL=A/AUC
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常见参数-生物利用度
生物利用度（bioavailability, F)：
其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线
其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
12
C-T曲线
线性 C-T图上恒
为曲线
ln C-T曲线
线性
lnC-T图上 恒为直线
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
临床用药时应注意剂量调控.
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药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法， 也可用样条函数法求得。
AUC0→t
AUC0→∞ = AUC0→t+Ct/λZ
AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用
度的基础数值。
药代动力学参数的计算问题幻灯片课件
4 房室模型
1) 一级参数 拟合数学模型所用的参数
①宏参数(MacroMath) 易算初值
静注及静滴
非静注
一室 K,ke,
ke,G,ka
二室 A,α,B,βA,α, Nhomakorabea,β,G,ka,
三室 A,α,B,β,G,γ 一般不用三室
C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat
②微参数(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 难算初
C=a---
--K-2-1--α-e- α(t-LT)
+
C C
---K--21---βe- β(t-LT)
+
------Kk-a2e1--ka(t-LT)
]
V1 (ka-α)(β-α)
(ka-β)(α-β)
(α-ka)(β-ka)
[ +Da-V2-F12-k-
K21-
-(-kα-a2--α-2-)e(β--αα22()t-LT2)+
4)V与V1 一室者V1即V, 二三室者用V1,V2.V3 14
7 房室数判定问题
AIC(Akaike‘s information Criterion,赤池判据) AIC = N*ln(WE) + 2P
SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施-贝氏判 据)
SBC = N*ln(WE) + ln(N)*P P是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和
V(ka - k)
C C
DF F2k a2
(e e ) k (ttlag2 )
ka(ttlag2 )
V (ka2 k)
药物动力学常见参数及计算方法ppt课件
吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 消除和排泄（elimination, excretion）
ADME
用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、 浓度（量）和时间三者之间的关系。
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2
药物动力学
临床意义 保障用药的有效性和安全性
AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用
度的基础数值。
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10
四种AUC
AUC*
AUC*+
5
AUC
0
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AUC+
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四种曲线下面积 AUC
Cp,Tp AUC*
AUC*+
Cmax,Tmax AUC
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AUC+
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AUC的计算
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常见参数-表观分布容积
表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）：
A= Vd·C Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUC·Ke)
VZ
VZ/F
或者
VSS
VSS/F
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Vd 表观分布容积
C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某 脏器 2实020际/8/1上9 10kg动物不可能是1L或1. 00L的容积,故称”表观分布容积21 ”
药代动力学计算软件解析
药动学常规计算演示
• 房室模型确定 • 权重系数确定与调整 • 静注给药 • 静滴给药 • 非静脉给药 • 多次给药的稳态药动学
药动学疑难计算演示
• 线性判断 • 双峰与多峰动力学 • 尿药动力学 • 房室与非房室模型参数的比较与选择 • 计算数据的核查与数值单位的调整 • 计算数据点不足问题的处理
药代动力学计算软件演示
郑青山
主要计算软件
• WinNonlin • NONMEN • DAS (NDST升级版) •输出结果内容丰富 • 使用费高 • 英文界面，5.0.1版要求设置美国时间格式。
6.0版已推出 • 可自动给出计算初值，但此初值不佳时，
人工设置较难掌握，需专业人员使用 • 用户达到6000家
NONMEN
• 国际公认的群体药动学分析软件 • 可同时分析多个固定效应 • 个体药动学也可使用 • 操作极不友好 • 学习和计算耗时多 • 专业人员使用
DAS
• 国内PK和BE分析的主流软件 • 界面友好，仿例输入，操作极为方便 • 初值设置高度智能化，尾点回归高度智能
化 • 所有结果以图表形式直接输入Excel • 正在走向国际化，国际使用DAS的研究论
文逐年增加。3.0版将大举进入美欧等国际 市场 • 平均每天有1篇使用DAS的应用论文发表
不同软件输出结果比较
• 非房室模型的输出结果相同 • 理想的数据，各种软件的房室模型参数十
分接近 • 非理想的数据，由于初值设置不同等原因，
生物等效性计算演示
• 交叉设计 • 平行设计 • 原始数据计算 • 参数计算 • 设计与随机化方案
3p87 3p97药代动力学处理软件简单使用
3p87/3p97药代动力学处理软件简单使用尽管现在3p87/3p97不是最好的药代动力学处理软件，但好多人还在用。
下面贴一个使用说明供新手参考。
一. 基本要求1. 在合理的取样设计基础上, 对于非静脉注射给药, 一室模型不少于五个, 二室模型不少于八个, 三室模型不少十一个不同时刻的血药浓度数据. 对于静脉推注给药和静脉滴注给药滴完药以后, 一室模型不少于四个, 二室模型不少于五个, 三室模型不少于九个不同时刻的血药浓度数据.2. IBM-PC 及于其兼容的各种型号微机, 英文 DOS , 打印机.二. 调用 3P87 程序前的准备工作1. 确定主数据. 如果一个剂量组有几个个体, 主数据是指浓度数据的均数或中位数, 或用户认为最具代表性的浓度数据. 一般来说, 对静脉注射给药的数据用均数或中位数比较合适, 对于非静脉注射给药可考虑用实测点多的数据为主数据. 目的是在计算个体数据时, 可参考主数据的计算结果, 选定房室数和权重进行计算.2. 打印曲线图形的准备工作. 见文件 DQX.TXT 可用打印机打印出来, 即执行命令 PRINT AQX.TXT三. 调用 3P87将 3P87 程序盘放入 A 驱动器, 键入 A:3P87 并回车,即显示程序首页, 再按任意键, 显示出程序主菜单:主菜单1. 输入或修改数据2. 用主数据计算药代动力学参数3. 对多组数据进行批处理计算4. 由用户指定算法和条件计算药代动力学参数5. 输出计算结果6. 用简化系统计算药代动力学参数7. 药代动力学房室模型的图示和说明8. 退出 3P87 程序四. 输入或修改数据在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字 1 屏幕左上角显示出Please Execute a:inp键入 a:inp 并回车, 屏幕显示出输入菜单:输入菜单1. 输入数据2. 修改标题文件3. 修改浓度--时间数据4. 增添浓度--时间数据5. 删除浓度--时间数据6. 显示输入的数据7. 打印输入的数据8. 返回主菜单1. 输入数据1.1 建立标题文件在屏幕显示输入菜单后, 键入数字 1 即显示出标题文件中需要输入的内容:1. 药名或文件名2. 实验对象3. 研制单位4. 日期5. 实验者6. 计算者7. 测定灵敏度8. 浓度单位9. 测定精密度(cv%)10. 时间单位11. 给药剂量单位用户按光标提示项目逐项输入之, 其中 1. 8. 10. 11. 项与实验记录和计算有密切关系, 必须输入. 每输完一项(数字或文字)都要按回车键(ENTER 键). 当全部项目输入完后, 屏幕重现标题文件全部内容, 同时询问用户是否需要修改, 如不修改, 按回车键后向用户提问是否确认 Are you sure(Y/N)? 如确认按 Y键, 程序进入下一步; 如需修改, 按 N键, 再用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修改完一项必须按回车键. 当全部项目正确无误后, 再按上述方法进入程序下一步给药途径的输入.1.2 输入给药途径屏幕显示出三种给药途径1. 静脉推注2. 静脉滴注3. 非静脉给药用户按相应数字键选定给药途经后, 程序进入下一步剂量组数的输入.1.3 输入剂量组数用户按相应数字键后, 程序进入下一步输入各剂量组的个体数目, 剂量和静脉滴注时的滴注时间.1.4 输入各剂量组的个体数目, 剂量和静脉滴注时的滴注时间.用户按光标提示项目逐项输入相应数据. 每输完一个数据都要按回车键. 当全部数据输完后, 亦可用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修改完一项必须按回车键. 当正确无误后, 按回车键进入程序下一步输入浓度--时间数据.* 当上述数据输入完成后, 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文字母加后缀 .TIT 形成标题文件, 存入当前盘, 以后可随时使用.1.5 输入浓度--时间数据先输入各剂量组的主数据, 供选择模型, 算法, 权重用, 然后输入各剂量组内各个体的浓度--时间数据. 如用户想对每个个体都逐一计算各种模型, 可将个体数据按主数据输入.在输入浓度--时间数据时, 屏幕上显示出当前要输入的数据的序号(Data No .), 主数据号(Main *)或个体序号(Subject * *), 给药途经(Route of Administration),剂量(Dose); 并询问该组数据的点数(Number of Pairs), 按相应数字键和回车键回答之.用户根据屏幕提示的剂量组号, 个体号, 光标指示的时间或浓度位置, 依次输入相应数据. 每个数据输入后都要按回车键. 全部数据输完后, 屏幕重现全部输入内容, 按回车键, 经确认后记入当前盘, 或用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修改完一项必须按回车键.* 输入完所有浓度--时间数据后, 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文字母加后缀 .INP 形成浓度--时间数据文件, 存入当前盘, 以后可随时使用.2. 修改标题文件在屏幕显示输入菜单, 按数字键 2 后, 屏幕显示询问要修改的文件名(药名), 键入文件名后, 屏幕重显原标题文件的全部内容, 用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 其方法和输入标题文件时一样.3. 修改浓度--时间数据在屏幕显示输入菜单, 按数字键 3 后, 屏幕显示询问要修改的数据序号(Dat a No.), 键入序号后, 屏幕重显该记录号的全部内容, 用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改. 修改的内容可以是浓度--时间点的个数, 时间值, 浓度值. 每修改完一项必须按回车键. 其方法和输入浓度--时间数据时一样.4. 增添浓度--时间数据在屏幕显示输入菜单, 按数字键 4 后, 出现增添数据菜单:1. 增添新剂量组2. 在某剂量组内增添个体数据3. 返回输入菜单按数字键或 1 或 2 或 3, 完成相应的工作.4.1 增添剂量组屏幕显示输入文件结构, 询问是否要增添 Append(Y/N)? 要增添则键 Y ,然后询问要增添的组数(Number of Group to be Appended), 用户输入组数并得到确认后,屏幕重现剂量组别, 个体数, 剂量, 静脉滴注时间的结构, 光标停在准备增添的地方, 用户根据提示, 顺序输入剂量组的个体数, 剂量, 滴注时间. 其方法与开始输入时一样.4.2 在剂量组内增添个体数据根据询问回答要增添的剂量组号(Data will be Appended to Group No.)和新增添的个体数(Number of Subjects to be Appended), 随后按提示顺序输入时间--浓度点数, 时间和浓度数据, 方法与前述相同.5. 删除浓度--时间数据在屏幕显示输入菜单, 按数字键 5 后, 出现删除数据菜单:1. 删除一个剂量组的全部数据2. 删除一个剂量组中的一个个体数据3. 返回输入菜单按数字键或 1 或 2 或 3, 完成相应的工作.5.1 删除一个剂量组的全部数据屏幕首先要确认是否要删除 Delete(Y/N), 在确认后, 询问将要删除的剂量组号(The Group No. to be Delete), 用户键入剂量组号, 还要再次认可(Group ** willbe Deleted Are You Sure(y/n)?)后, 程序删除该剂量组全部数据, 包括主数据, 个体数据, 并按新的结构重排一次数据.5.2 删除一个剂量组中的一个个体数据根据屏幕显示的数据序号(Data NO.),剂量组号(Group)等, 回答准备删除的数据序号(Please Input the Data NO. to be Deleted?)后, 该序号的数据即被删除.* 增添或删除记录将要改变整个文件的结构, 使标题文件中的剂量组数, 组内个体数, 剂量和滴注时间, 以及输入和输出文件记录顺序都必然发生相应的变动. 为此建议用户在此前, 应首先复制一份原文件作备用.6. 显示或打印输入文件在屏幕显示输入菜单, 按数字键 6 或 7 即可显示或打印输入文件内容, 用户从该内容可以了解数据排列顺序, 便于修改核对, 这对于指定数据号进行计算也非常有用. 其顺序是按剂量组顺序排列的, 先按主数据序号排列, 再按个体顺序排列. 用户可自如调用有关记录.五. 计算药代动力学参数在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字或 2 或 3 或 4 即可进行药代动力学参数计算. 此时屏幕左下侧有一对话区, 用户应回答其中的提问. 为防止误答, 在键入回答后要求再确认 Are you sure(Y/N)? 键 Y 表示确认无误, 就进行下一步. 计算时屏幕分成左右两栏, 左栏显示出数据号, 模型号, 房室数, 给药途经, 计算方法, 权重, 收敛精度, 迭代次数(No. of iterations), 残差平方和(Sun of Squares) 等. 右栏显示出正在计算的血药浓度--时间数据. 屏幕左下侧的对话区显示出 "CALCULATION Please Waiting"(正在计算, 请等待). 计算完毕后, 不显示或打印结果, 而是将全部结果存入当前盘, 用户可随时调用, 调用方法见后面六.1. 用主数据进行计算在屏幕显示主菜单后, 键入数字 2 屏幕显示出: "AUTO COMPUTATION"(自动计算). 对自动计算, 对话区只提问文件名. 计算时, 程序首先判别正在计算的数据是符合线性还是符合非线性动力学模型. 如符合线性动力学模型, 则分别计算出九种情况的结果: 一, 二, 三房室各用 1, 1/C, 1/C/C 三种权重; 如符合非线性动力学模型, 则计算出三种情况的结果: 一房室三种权重.2. 批处理的计算在屏幕显示主菜单后, 键入数字 3 屏幕显示出: "BATCH COMPUTATION"(批处理计算). 对批处理计算, 要依次回答出现在对话区中的提问:(1) 文件名(2) 选择模型用户可根据屏幕右栏中显示的十五种模型, 键入所选模型前面的数字即可. 有关选择模型的方法可参考下面六. 1. 1.1 的说明 1.(3) 选择权重用户可根据屏幕右栏中显示的三种权重, 键入所选权重前面的数字即可. 有关选择权重的方法可参考下面六. 1. 1.1 的说明 2.3. 指定算法和条件的计算在屏幕显示主菜单后, 键入数字 4 屏幕显示出: "SPECIFIED COMPUTATION"( 指定计算). 对指定计算, 要依次回答出现在对话区中的提问:(1) 文件名(2) 要计算的数据号用户要了解数据号, 可以用输入菜单的第七项打印出清单(3) 存入计算结果的记录号屏幕提示该号应大于已存有结果的记录号, 因此用户键入的数字一般应大于已存有结果的记录号的数字, 除非用户想用新算出的结果替换原有的结果.(4) 选择算法根据屏幕右栏中显示的四种方法, 键入所选方法前面的数字.(5) 选择模型根据屏幕右栏中显示的十五种模型, 键入所选模型前面的数字. 给定收敛精度例如取 0.001 或 0.01.(7) 确定初值选择方法按屏幕右栏显示的三种方式由用户指定:(7-1) 自定初值根据提示由键盘键入(7-2) 半自动确定用户根据屏幕显示的曲线转折点的位置, 由后向前计数,键入转折点的序号, 由程序用残数法计算初值.(7-3) 自动确定由程序自动计算初值.当对话区显示出 "Initial Values Gained, Press any key to continue" 表示初值已算好, 按任一键开始自动计算.六. 计算结果的输出在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字 5 调出输出程序, 屏幕显示出 File Name 键入文件名并予以确认后, 显示出输出菜单(OUTPUT MENU):1. 常规打印输出2. 显示个体数据计算结果3. 绘制相关图及散点图4. 打印输出文件清单5. 返回主菜单1. 常规打印输出在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 1 显示出常规打印输出菜单(PROUTINE PRINT OUT):1. 打印标题文件2. 打印供选择模型用的计算结果3. 打印批处理的结果4. 打印用户指定计算的结果5. 打印个体数据的计算结果6. 打印统计矩的结果7. 返回输出菜单在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入相应数字即可完成对应的工作.1.1 供选择模型用的计算打印出的主要内容及几点说明在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 2 即可打印出如下主要内容. (1) 拟合优度比较表表中列出记录号, 组号, 权重, 房室数及以下内容:加权残差平方和(WSS)相关系数(R)确定系数(R*R)[=1-WSS/LYY]拟合优度值[=SQR(WSS/(N-P)) SQR(A) 表示开 A 的平方, N 是浓度--时间数据点数, P 是参数个数]最大绝对误差(MAE)最大相对误差(MRE)AIC[=N*LN(WSS)+2P LN(A) 表示取 A 的自然对数, P 是参数个数]游移检验(Run Test) [是各点实测浓度与计算浓度差值正负号变化的次数](2) 拟合曲线图将九种情况(一, 二, 三房室各加 1, 1/C, 1/C/C 权)的计算结果用 C--T 曲线及 LN(C)--T 曲线表示(3) F 检验各种权重下两种房室模型之间的 F 值和 P 值(4) 统计矩计算结果 [AUC, AUMC, MRT, VRT]说明1. 关于房室数的选择可根据 F 检验和 AIC 值选择房室数. 对于相同的权, 当F 检验有显著意义(P<0.05 或 P<0.01)时, 应取 AIC 值较小的房室数, 当 F 检验无显著意义 (P>0.05)时, 则取房室数少者为宜.说明2. 关于权重的选择如何选择权重, 至今意见不一, 以下几点意见可供参考:首先比较拟合优度值(Goodness of fit), 数值越小越好, 如数值相等或相近, 再同时结合最低检测浓度, 参考最大绝对误差和相对误差. 一般说来, 权重为1 时, 最大绝对误差较小, 对高浓度数据部份拟合较好, 有利于计算表观分布容积及生物利用度,权重为 1/C/C 时, 最大相对误差较小, 对低浓度数据部份拟合较好, 有利于计算消除相半衰期, 权重为 1/C 时, 通常能兼顾高低浓度两部份数据, 但最大绝对误差及相对误差往往并非最小.1.2 批处理计算打印出的主要内容在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 3 即可打印出如下主要内容.(1) 批处理拟合优度表内容同六. 1. 1.1 (1)(2) 一级参数表(3) 二级参数表一级和二级参数表中均给出各剂量内各个体的参数值, 平均值, 标准差和标准误.(4) 统计矩计算结果 [AUC, AUMC, MRT, VRT]1.3 用户指定计算打印出的主要内容在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 4 可打印出如下主要内容:拟合优度简表, 各记录号的详细内容. 这些内容可用本菜单第 5 项功能打印出来,或用输出菜单第 2 项功能显示在屏幕上.1.4 个体数据计算的详细输出在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 5 进入个体数据计算结果的输出. 再键入起始和终止记录号, 即可依次按下列顺序打印出各记录的详细结果:标题及计算条件; 拟合优度数据及药代动力学参数; 浓度实测值与计算值比较表; C--T曲线图; LN(C)--T曲线图. 如果记录号的内容是用统计矩法计算的, 则只打印出统计矩参数.1.5 统计矩计算结果的输出在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 6 进入统计矩计算结果的输出, 将主数据及批处理统计矩参数依次打印出来.2. 个体数据计算结果显示在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 2 进入个体数据计算结果显示. 再键入起始和终止记录号, 则依次打印出以下内容:标题及实验设计; 记录号; 计算条件及拟合优度数据; 一级药代动力学参数; 浓度实测值与计算值比较表; 药代动力学参数表; 统计矩参数表( 只含有统计矩计算的记录号, 才显示此结果); C--T 曲线图; LN(C)--T 曲线图.3. 绘制相关图及误差散点图在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 3 则显示相关图及误差散点图. 图形可直观的反应: 实测值与计算值的相关关系; 不同时间的误差分布; 不同浓度的误差分布. 这些图形可供药代动力学分析和研究时参考.4. 打印输出文件内容清单在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 4 即可打印输出文件清单, 内容有: 各记录号的计算方法; 权重; 房室数; 各剂量组主数据序号和各个体数据序号. 七. 用简化系统计算药代动力学参数简化系统是对个体数据进行简便计算的专用程序. 在屏幕显示出主菜单后, 键入数字 6 即进入药代动力学参数计算的简化系统. 用户只须按屏幕显示出的表格依次键入有关内容即可建立标题文件(见四. 1. 1.1); 指定给药途径(见四. 1. 1.2); 输入浓度--时间数据(见四. 1. 1.5). 之后, 自动按五. 1. 所述方法进行计算, 无需指定算法, 收敛精度, 房室数, 权重. 计算完毕后, 自动打印出以下主要内容:1. 药代动力学模型及条件. 包括指明是线性还是非线性房室模型; 房室数; 用药途径; 计算方法; 权重; 收敛精度等.2. 拟合优度数据. 内容有: 加权残差平方和; 残差均方; 相关系数(R); 确定系数(R*R); 最大绝对误差; 最大相对误差; 游移检验等.3. F 检验. 列出房室间的 F 检验表, 供选择模型时参考.4. 药代动力学参数. 包括一级和二级参数.5. 浓度实测值与计算值比较表: 列出时间, 浓度实测值, 浓度计算值, 绝对误差和相对误差.6. C--T 图和 LN(C)--T 图.7. 选择权重: 简化系统第一次输出的是权重为 1 的计算结果, 如用户希望了解权重为 1/C 或 1/C/C 的结果, 可回答屏幕上显示的提问, 键入相应数字即可打印出对应的结果.。
3p87药代动力学软件
给4只家兔灌胃口服某药300 mg/kg, 用药后 分别于0.5,、1、2、3、5、7、10小时取血 样测定血药浓度，所得数据如下表。请计 算有关药代动力学参数，并判断属何种数 学模型。（单位：时间h , 血药浓度mg/L）
时间( h ) 血 药 浓 度 均 1号 2号 3号 4号 值 0 .5 3 .3 3 .1 3 .4 3 .0 3 .2 1 4 .6 5 .0 4 .7 4 .9 4 .8 2 5 .8 5 .6 5 .7 5 .7 5 .7 3 5 .6 5 .2 5 .3 5 .5 5 .4 5 4 .0 4 .2 3 .9 4 .3 4 .1 7 3 .0 3 .2 2 .9 3 .3 3 .1 10 1 .7 1 .9 1 .6 2 .0 1 .8
3P87 与药代动力学参数计算
一. 基本要求
1. 在合理的设计基础上取样 对于非静脉注射给药, 一室模型不少于五个, 二室模型不少于八个, 三室模型不少十一个 不同时刻的血药浓度数据 对于静脉推注给药和静脉滴注给药滴完药 以后, 一室模型不少于四个, 二室模型不少 于六个, 三室模型不少于九个不同时刻的血 药浓度数据 2. IBM-PC 及于其兼容的各种型号微机，英 文 DOS 操作系统，打印机
数据输完后，可选择该分菜单的第6项检查所输内 容是否正确，如有错误，可选取第2或3项修改。 核对无误后，选第8项退回主菜单
3 计算主数据组的有关参数
在主菜单选取第2项以计算主值的有关参数
按屏幕提示输入文件名后，计算机将自 动计算，并在计算完毕后退回主菜单
4 选择最佳数学模型
在主菜单进入第五项以输出计算结果，选取该分菜 单的第1项，进入常规打印菜单
操作步骤
1 输入数据
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消除
10
PK基础
代谢
活动
化合物
酶
Ⅰ相代谢产物
酶
Ⅱ相 代谢产物
消除 毒性
11
PK基础
代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液… 代谢 = 酶类
➢ 抑制、诱导、互动 ➢ 基因、年龄、环境的影响 ➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不 同诱导可能 不同
CYP3A 43%
P450所涉及的药物代谢%
CYP2C9 10%
=
药物从给药部位转移 到附近的组织
5
PK基础
剂量
口服进入
吸收
例如：药物S
已不是吸收的问题了
肠
肠壁
腔
吸收
代谢
体循体
代谢
测量 部位
粪便
小肠
肝
首过效应（两部分）
6
PK基础
分布
吸收
消除
7
PK基础
蛋白结合
f (u) =
1 n [P] 1+ [K]+[D]
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度
小鼠b 0.02 0.0066 0.0898
3 1.00 2.00 6.67 12.33
大鼠b 0.15 0.025 0.0886
6 0.500 1.00 3.33 6.17
比格犬b 10.0 0.5 0.1077 20 0.150 0.300 1.00 1.85
成人b 60.0 1.62 0.1057 37 0.081
and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology
23
举例：I期研究的起始剂量确定
Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）
动物品种 标准体重/kg
表面积/m2 体重系数
系数S 小鼠a 大鼠a 比格犬a 成人a
临床药代动力学研究及相关问题
1
概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量 途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
2
PK基础
定义
药物代谢动力学 =
药物在体内发生了什么
3
PK基础
分布
定义
吸收
Resorption= Absorption + first pass effect
消除
4
PK基础
吸收 吸收
• SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究
19
制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？如何确定起始剂量 ？如何进行剂量分组 ？如何确定最大耐受剂量 ？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
分布
1.0
碱性药物
0.8
0.6
a-酸性 糖蛋白
白蛋白
酸性药物
0.4
0.2
0
10-6 0.25
10-5
10-4
10-3
2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
8
PK基础
分布
吸收
消除
9
PK基础
代谢
吸收和分布
Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体
Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆
0.162
0.541 1.00
例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重） 的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂 量为：
Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。
引自：
24
举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定
多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的 起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死 亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不 能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的 起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长， 造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应 使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂 量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动 力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。
22
I期研究起始剂量的确定
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting
Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy
Volunteers
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
20
制定I期临床研究方案经常遇到的问题
起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adve剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。
21
I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据 推算可能产生等价药效的人体剂量。
14
PK基础
参数 不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
15
PK基础
浓度 Cmax
参数
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
时间
16
PK基础
浓度
分布 + 消除
参数
Ci Ci/2
纯粹消除
t 1/2
时间
17
PK基础
浓度
参数
= 药物暴露的评估
AUC
=曲线下面积
时间
18
I期临床药代动力学研究的方案设计
CYP1A2 CYP2
6%
E1
5%
消除
CYP2A6 2% CYP2C19 4%
CYP2D6 30%
12
PK基础
肠肝循环
消除
肝 胆汁 肠
药物和代谢物的消除
13
PK基础
尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收
消除
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布 25
举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定
• 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量 计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物 MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的 1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂 量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具 体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指 导原则》。