角膜新生血管形成的分子生物学研究进展高世凯
Smad蛋白调控角膜新生血管发生发展的研究进展
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：曾澳，闫语，王淑荣，张妍，何宇茜．Ｓｍａｄ蛋白调控角膜新生血管发生发展的研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（１）：７５ ７８．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．００１７【文献综述】Ｓｍａｄ蛋白调控角膜新生血管发生发展的研究进展△曾 澳 闫 语 王淑荣 张 妍 何宇茜欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：曾澳（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００１６２６８ ６９５８），男，１９９９年１１月出生，湖南娄底人。
主要研究方向：角膜病。
Ｅ ｍａｉｌ：１０１８７７５０２９＠ｑｑ．ｃｏｍ通信作者：何宇茜（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００１ ５８０２ ８０６３），女，１９８９年７月出生，吉林松原人，博士。
主要研究方向：角膜病。
Ｅ ｍａｉｌ：ｈｅｙｕｘｉｈｏｔ＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２１ ０１ ２２修回日期：２０２１ ０９ ３０本文编辑：盛丽娜△基金项目：吉林省科技厅国际科技合作项目（编号：２０２００８０１０１６ＧＨ）；吉林省科技厅自然科学基金（编号：２０１８０１０１１４６ＪＣ）作者单位：１３００４１ 吉林省长春市，吉林大学第二医院眼科中心（曾澳，闫语，王淑荣，张妍，何宇茜）；１３００２１ 吉林省长春市，吉林大学白求恩医学部（曾澳，闫语）【摘要】 角膜新生血管（ＣＮＶ）是一种严重的致盲性病理改变，与多种眼表疾病的发生发展密切相关。
在ＣＮＶ发生发展过程中，多种蛋白参与调控。
研究表明，Ｓｍａｄ蛋白可通过多种信号通路影响ＣＮＶ的发生发展。
本文就近年来Ｓｍａｄ蛋白调控ＣＮＶ发生发展的研究进展作一综述。
【关键词】 Ｓｍａｄ蛋白；角膜新生血管；转化生长因子 β；骨形态发生蛋白；茎细胞；尖细胞【中图分类号】 Ｒ７７２．２角膜受到不利因素的刺激时，可通过产生角膜新生血管（ＣＮＶ）来加强角膜的免疫防御功能，并且促进角膜的愈合。
血管抑素抑制角膜新生血管
血管抑素抑制角膜新生血管血管抑素(angiostatin，AS)是迄今发现的强的内源性血管生成抑制因子之一，它能特异性抑制内皮细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，从而抑制新生血管的形成。
其在肿瘤血管治疗方面已取得较好实验结论。
由于角膜新生血管形成和肿瘤诱导的新生血管形成由相同的生长因子所驱动，正因为此可将其用于角膜新生血管的治疗。
本文就血管抑素的分子结构、功能及其抑制角膜新生血管的机制进行综述。
关键词血管抑素；抑制机制；角膜新生血管正常角膜组织没有血管，角膜无血管是维持其透明性和作为重要屈光介质的重要因素之一。
这种特性有赖于角膜组织中数量足够和功能正常的血管抑制因子，而角膜新生血管形成是抗血管因子和促血管因子组成的分子网络表达失衡所致(即抑制血管因子不足或促进血管因子过多)，对角膜新生血管的发生具有重要的作用。
随着分子生物学、分子免疫学、免疫组化和角膜生物分析等一些新技术的运用，加深了人们对角膜新生血管发生机制的认识，本文对AS抑制新生血管的机制进行综述。
1AS的来源As是1994年，由O’Reily等在Lewis小鼠肺癌的血清和尿液中分离出的一种分子量为38kD的蛋白质。
来源于纤溶酶原的降解片断，含有78—440个氨基酸残基。
在体外可由弹性蛋白酶、基质蛋白酶家族(MMP—3，MMP—7，MMP—9，MMP—12)对人纤溶酶原限制性酶解后产生，或由人前列腺癌细胞系(PC—3，DU—145，LN—cap)产生的丝氨酸蛋白酶对人纤溶酶原酶解后产生。
在体内肿瘤细胞产生的粒细胞、巨噬细胞、集落刺激因子使肿瘤内白细胞浸润，巨噬细胞中的金属弹性蛋白酶(MME)功能上调，从而使MME体内裂解纤溶酶原产生AS；某些肿瘤分泌尿激酶(uPA)和硫巯基共体酶(FS—DS)直接裂解纤溶酶原也可产生AS。
2AS的分子结构和功能纤溶酶原有5个Kringle区，AS具有前4个Kringle区，即Kringle 1—4。
这4个结构区具有很高的同源性，AS的Kringle 1—3三个区结合在一起形成一个三角形碗状结构，X—线衍射结构发现其立体结构呈“三角形的碗状”，3个可Kringle区组成“碗壁”，Kringle之间的连接部分形成碗底。
抑制角膜新生血管生长的研究进展
抑制角膜新生血管生长的研究进展【摘要】角膜新生血管（CNV）多见于感染、炎症、外伤或角膜手术后。
CNV 是眼表疾病的显著特征之一，血管化的角膜不但严重影响视力，而且是角膜移植失败的主要原因。
近年来，随着对CNV的深入研究，在血管的形成机制和治疗方面取得了一些成果，主要就CNV治疗的新进展作一综述。
【关键词】角膜角膜新生血管治疗0引言透明、无血管是角膜的重要特征。
在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘向角膜内生长，形成角膜新生血管（corneal neovascularization ，CNV）。
虽然新生血管对感染清除、伤口愈合、抑制角膜溶解等有一定作用，但CNV可破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦免偏离消失，不但严重影响视力，而且能够显著增加角膜移植片排斥反应的危险性。
在发达国家，新生血管化引起的眼部疾病已占失明原因的首位。
在我国，仅眼外伤所致的CNV就约占整个角膜疾病的10%，它所引起的失明已成为目前所面临的最突出的问题之一。
1 CNV的发生机制CNV的发生是一个极其复杂的病理过程，其确切机制目前仍不完全清楚，相关研究证明，CNV的发生主要与下列因素有关：(1)角膜水肿；(2)促血管生成因子增加；(3)抑制血管生成因子减少；(4)炎症反应；(5)缺氧；(6)角膜神经损伤。
近年来，随着免疫学和分子生物学的飞速发展，许多因素如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、一氧化氮合酶-Ⅱ（NOS-Ⅱ）等在CNV形成中的作用已经受到了人们的关注，并已取得一些研究成果。
2 CNV的治疗进展2.1药物治疗长期以来，人们一直致力于研究CNV的发病机制以及能阻止CNV形成的抑制剂，许多新的抗血管生成的药物被相继发现并进入动物实验和临床试验阶段。
2.1.1血管内皮细胞生长因子抑制剂血管内皮细胞生长因子（VEGF）是目前发现的最重要的血管生长因子，通过阻断或抑制VEGF的作用，可有效的防止或减少新生血管的产生。
角膜新生血管药物治疗的研究进展
角膜新生血管药物治疗的研究进展角膜新生血管的治療手段多样，但临床效果均不甚理想，本文综述了不同作用机制药物治疗角膜新生血管的研究进展。
标签：角膜新生血管；药物治疗；研究进展角膜缘具有丰富的血管网，在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘处向角膜内生长。
一般认为，毛细血管进入角膜周边部1～2mm 以上即为病理性新生血管，或称为角膜新生血管（CNV）。
CNV破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦免偏离消失，是目前难治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的难题，也是角膜移植排斥反应的高危因素，且新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明。
目前CNV的发病机制主要有以下几种学说[1]：①缺氧学说；②炎症学说；③白细胞介导学说；④角膜新生血管抑制因子的破坏；⑤角膜新生血管生成因子的产生；⑥消除角膜水肿的机械屏障破坏；⑦细胞外基质的作用；⑧细胞因子平衡学说。
研究阻止CNV形成的药物，对临床工作有着深远的意义，本文拟对角膜新生血管药物治疗的研究进展做一综述。
1 阻断血管生成因子受体的抑制剂1.1奥曲肽奥曲肽能与生长因子结合而诱导其受体自身磷酸化而失活。
研究发现皮下注射10mg奥曲肽可明显抑制碱烧伤后引起的大鼠CNV。
1.2催乳素片段研究发现16KD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通过作用于其受体及作用于有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙转氨酶）活化蛋白实现的，抗16KD催乳素特异性抗体可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。
用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地诱导角膜新生血管形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有重要作用。
1.3氨氯吡脒氨氯吡脒是一种尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂。
杨新怀等[2]发现实验组兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后发现实验组较对照组CNV减少69.32%（P＜0.01），提示氨氯吡脒可显著抑制bFGF诱导的CNV。
细胞因子与角膜新生血管形成研究进展
Ｚ ＨＡＯ Ｊ ｉ ａ ｎ － ｆ ｅ ｎ ｇ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｉ ｎ ｇ Ｌ Ｉ Ｙａ ｎ ｃ ｈ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ
（ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｏｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ｍｏ ｌ ｏ ｇ ｙ，Ｋｕ ｎ ｍｉ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ， Ｋｕ ｎ ｍｉ ｎ ｇ ６ ５ ７ ８
【 文献 标 识码 】 Ａ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ３ ５ １ １ ． ２ ０ １ ３ ． Ｉ Ｉ ． ０ ５ ３
Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｏ ｒ ｎ ｅ ａ ｌ ｎ ｅ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｃ ｙ ｔ ｏ ｋｉ ｎ ｅ ｓ
ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｆ ＧＦ）、 血 小板源 性 生长 因子 （ ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ －
ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ｅ ｄ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｐ Ｄ ＧＦ ） 、 基质金 属蛋 白（ ｍａ ｔ ｒ ｉ ｘ ｍｅ ｔ ａ ｌ ｌ ｏ —
角膜新生血管治疗的研究进展
角膜新生血管治疗的研究进展【摘要】多种病理因素可以导致角膜新生血管形成，新生血管化的角膜常导致视力严重下降、角膜移殖术失败。
近年来，国内外对角膜新生血管的治疗在药物治疗、光动力疗法、眼表重建术等方面做了大量的研究，并取得迅猛发展。
本文综述了角膜新生血管的治疗研究进展。
【关键词】角膜新生血管；治疗0引言角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）是与角膜炎症和角膜排斥反应密切相关的常见病理现象。
CNV对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态，是角膜移植排斥反应的高危因素；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一。
近年来，随着新生血管研究的发展，国内外针对CNV治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。
1抑制内皮细胞增殖移行1.1血管生成抑制素血管生成抑制素（angiostatin， AS）是最早获得的内源性血管生成抑制剂之一，它由纤溶酶原片段的头4个水解片段kringles组成。
AS通过干扰细胞G2/M过度抑制内皮细胞繁殖和诱导内皮细胞凋亡；AS与其受体α/β-ATP合成酶结合时，通过抑制ATP合成酶的活性，阻止内皮细胞的增殖和迁移； AS通过与血管内皮细胞特异黏附受体如整合蛋白αvβ3结合抑制内皮细胞增生，同时也阻断了有其介导的VEGF，bFGF，TGF-α等的促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路。
Warejcka等[1]研究发现在角膜上皮层、间质层、内皮层组织提取液及角膜条件培养液中存在纤溶酶原、纤溶酶原mRNA、AS；在角膜上皮细胞、间质成纤维细胞或肌纤维母细胞培养液中未发现有AS，但是培养的角膜上皮细胞及间质成纤维细胞能将外源性纤溶酶原转化成AS，而来自于成纤维细胞培养液的AS能有效抑制血管内皮细胞增殖，证实纤溶酶原向AS转换具有细胞依赖性，并认为因为角膜细胞产生AS，所以利用人体角膜细胞产生的AS治疗CNV的同时又可以尽量避免药物的副作用。
角膜新生血管的发病机制
角膜新生血管的发病机制角膜新生血管的发病机制近年来，角膜新生血管的发病机制备受关注。
角膜作为眼睛的透明窗口，其正常结构和功能对维持视力至关重要。
然而，一旦角膜出现新生血管，将会对视觉造成严重影响。
因此，深入了解角膜新生血管的发病机制对于研究和治疗相关疾病具有重要意义。
角膜新生血管是指血管从巩膜、结膜侵入角膜的现象。
一般情况下，角膜是无血管的，而其透明性依赖于正常的角膜组织结构和缺乏血管供应。
然而，在某些病理条件下，角膜的正常结构受到破坏，从而导致新生血管的形成。
引起角膜新生血管的一个主要机制是炎症反应。
炎症是机体对损伤或感染作出的一种反应，其主要特征是局部组织充血、水肿和炎细胞浸润。
在角膜损伤、感染或炎症的情况下，炎症介质的释放促进血管生成。
许多炎症介质，如血管内皮生长因子（VEGF）、纤维诱导因子（FIB）、基质金属蛋白酶（MMP）等，被发现在角膜新生血管的形成过程中发挥着重要作用。
这些炎症介质促进血管内皮细胞迁移和增殖，进而导致新血管生成。
此外，角膜缺氧也是引起角膜新生血管的重要因素之一。
在一些疾病，如干眼病、角膜色素变性等，角膜组织供氧不足，这会导致血管生成的刺激。
缺氧还可引起VEGF的释放，该因子促进血管内皮细胞的增殖和血管生成，进而形成新的血管。
另外，免疫反应在角膜新生血管发生过程中也发挥了重要作用。
角膜是免疫特异性反应的重要场所，对外界的抵抗力强。
然而，当机体免疫功能受损，或存在一些免疫相关疾病，免疫反应可导致角膜破坏和血管形成。
炎症细胞和免疫介质被激活并释放，促使新生血管的形成。
尽管角膜新生血管发病机制已有一定了解，但目前仍然需要进一步的研究来揭示其详细的分子机制。
对于角膜新生血管的治疗有着重要的指导意义。
目前，常用的治疗方法主要包括局部药物应用、激光治疗和角膜移植等。
然而，通过深入研究角膜新生血管的形成机制，可以为开发更有效的治疗策略提供线索，并改善相关疾病的预后。
总之，角膜新生血管的发病机制涉及炎症反应、缺氧和免疫反应等多个方面。
角膜碱烧伤后新生血管生成机制的实验探究
角膜碱烧伤后新生血管生成机制的实验研究
摘 要
目的：角膜碱烧伤后新生血管的形成是导致其视力难以 恢复的一大难题。近年来研究认为血管 内皮生长 因子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 、基质金属蛋白酶－ ９ （ ＭＭＰ － ９ ）和一氧化氮 （ Ｎ Ｏ ） 与体内新生血管的生成密切相关。本研究通过碱烧伤兔制备 角膜新生血管模型，观察角膜碱烧伤后不同时期的角膜新生 血管生长情况，定位和半定量分析角膜组织中 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 ＭＭＰ － ９ 的表达， 检测角膜Ｎ ＜ ０ ． ０ １ ） ；伤后第 １ ４天，两组
间无显著性差异 （ Ｐ ＞ ０ ． ０ ５ ） ．
４ ． ２角膜表达 ＭＭＰ － ９ 的计算机分析统计结果：伤后第 １ ， ４ ， ７ ， １ ４ 大， 碱烧伤组的ＭＭＰ － ９ 面密度值分别为０ ， ０ ４ ４ ７ １ ０ ． ０ ０ １ ３ ， ０ ． ０ ３ ０ ５ １ ０ ． ０ ０ １ ３ ， ０ ． ０ １ ７ ５ 士 ０ ． ０ ０ ０ ４ ， ０ ． ０ １ ４ ９ １ ０ ． ０ ０ ０ ２ ， Ｌ － Ｎ Ａ ＭＥ 组 分别 为 ０ ． ０ ３ ４ ５ 士 ０ ． ０ ０ １ １ ， ０ ． ０ ２ ４ ５ 士 ０ ． ０ ０ １ ７ ， ０ ． ０ １ ６ ４ 士 ０ ． ０ ０ ０ ７ ，
图象分析仪对其进行面密度分析 （ 注：面 Ｍ况，） ｝ 用计算机一
中 文 摘 要
Ｅ 度值越高，阳性目 标越大，相应的阳性细胞数越多） ；其余 邪 分角膜组织切成 ｌ ｍ 耐 大小固定于４ ％ 戊二 二 醛磷酸缓冲液中
ｔ ｉ ｔ 作透射电镜标本，观察碱烧伤后角膜上皮组织的超微结构。
卖 验数据用Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ ２ ． ０ 统计软件分析。 结果：１术后裂隙灯观察： 碱烧伤组分泌物多， 伤后第 Ｉ 天即可见角膜缘血管网充盈， 第２ 天角膜缘有新生血管长入， 生长较快， 第１ ４ 天角膜新生血管较密集。 Ｌ － Ｎ Ａ ＭＥ 组有少量 分泌物，伤后第 ３ 天角膜缘发现新生血管，生长 较慢，第 １ ４ 天角膜新生血管较稀疏。 ２角膜新生血管面积统计结果：伤后第 １天，碱烧伤组和 Ｌ － Ｎ Ａ ＭＥ组角膜均无新生血管生长。 伤后第 ４ ， ７ ， １ ４ 天，角
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角膜新生血管形成的分子生物学研究进展高世凯1△（综述），崇晓霞2※（审校）（1．内蒙古医科大学，呼和浩特010059；2．内蒙古医科大学附属医院眼科，呼和浩特010050）中图分类号：R772．21文献标识码：A文章编号：1006-2084（2013）02-0207-04doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．02．005摘要：角膜新生血管并非严格意义上的某种疾病，而是许多角膜疾病的一种共同病理改变。
正常生理状态下角膜组织透明无血管，角膜新生血管常继发于眼部物理化学性损伤、感染等眼部疾病。
角膜新生血管的形成机制较为复杂。
近期的研究发现，众多因子直接或间接参与角膜新生血管的形成。
现就这些因子促进角膜新生血管形成机制的研究进行综述。
关键词：角膜；新生血管；分子生物学Research Progress in Molecular Biology of Corneal Neovascularization GAO Shi-kai1，CHONG Xiao-xia2．（1．Inner Mongolia Medical University，Hohhot010059，China；2．Department of Ophthalmology，Inner Mongolia Medical University First Affiliated Hospital，Hohhot010050，China）Abstract：Corneal neovascularization is not a particular disease in a strict sense，but a common patholog-ical changes of various corneal diseases．Under normal physiological conditions，corneal tissue is transparent with no vascular．Corneal neovascularization is often secondary to physical and chemical injury，infection and other kind of eye diseases．The formation mechanism of corneal neovascularization is complex，in which many factors are directly or indirectly involved according to recent study results．Here is to make a review on the mechanisms of these factors in the promotion of corneal neovascularization．Key words：Corneal；Neovascularization；Molecular biology角膜疾病在临床上是一种常见的，也是一种比较严重的致盲性眼病之一。
因其位置靠前，受损害的机会较大。
角膜疾病病因复杂，众多角膜疾病（如角膜炎等）常会继发角膜新生血管生成。
角膜本身透明无血管，抗体产生较少，动员炎细胞参与抗感染的能力较低，因此当细菌等微生物侵入时较容易发生感染病程迁延不愈，愈后多留下白色斑翳影响视力。
众多因子在角膜新生血管形成中起作用，每种因子本身及各因子间的相互作用机制尚不完全明确。
1缺氧诱导因子1缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是一组对组织细胞内氧浓度变化敏感的具有转录活性的核蛋白，是对多种基因进行调控转录因子超家族，广泛存在于哺乳动物体内［1］。
HIF-1具有与缺氧反应、炎性反应、肿瘤生长等相关的且非常广泛的靶基因，它与机体的生长发育及疾病发生密切相关。
HIF是由α和β亚基组成的一种异源二聚体，HIF-1α是HIF-1的一个亚单位，也是HIF-1的主要氧调节亚基。
它是机体在缺氧条件下产生的适应性反应产物。
机体由于各种原因导致缺氧时能够诱导HIF-1α的产生。
杨卓等［2］利用免疫组织化学法研究兔角膜碱烧伤形成的新生血管过程中发现，角膜碱烧伤后5d内角膜组织炎细胞中的HIF-1α浓度和角膜新生血管形成在时间上具有一致性，说明HIF-1α在角膜新生血管形成过程中发挥重要作用。
HIF-1β亚基又称芳香烃受体核转运子，基因定位于人的1号染色体q21，在细胞胞质稳定表达，起结构性作用［3］。
在常氧条件下，HIF-1α的活性受到抑制，但在缺氧和某些微生物感染的条件下，细胞内HIF-1α迅速积累并进入细胞核，与其内的HIF-1β结合形成具有转录活性的异二聚体，诱导下游有缺氧相关基因的转录［4］，如诱导下游的血管内皮生长因子（vas-cular endothelial growth factor，VEGF）表达增强，而VEGF在角膜新生血管的形成过程中发挥重要作用。
国外学者的研究表明，HIF-1α通过上调VEGF的表达可促进氧诱导的视网膜新生血管表达［5］。
2骨桥蛋白骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种细胞外基质中一种重要的成分，多种细胞能够表达OPN。
其在介导细胞的黏附、迁移和侵袭，骨组织的矿化和重建、免疫调节、信号转导、炎症等方面发挥重要作用。
OPN是一种磷酸化的糖蛋白，最初从骨基质中得到，并因此得名。
OPN的主要受体是整合素和CD44。
OPN通过与受体的特异性结合发挥生物学作用。
成体组织中创伤多通过瘢痕组织进行修复。
在肉芽组织中绝大多数新生血管内皮细胞中都存在OPN mRNA的高表达。
OPN能够促进内皮细胞的增殖、迁移以及新生血管管形的发生。
在缺氧诱导的视网膜新生血管形成过程中，OPN能够通过介导血管内皮细胞与细胞外基质的相互作用，加速血管内皮细胞增殖，促进新生血管床的形成。
在角膜新生血管形成过程中，OPN也起着重要作用。
Fujita等［6］在研究OPN基因缺乏小鼠的角膜新生血管形成过程中发现，与正常小鼠相比，体内OPN基因缺乏的小鼠角膜基质细胞中转化生长因子β1的表达并未减少，但是VEGF表达明显减少，说明OPN在角膜新生血管的中间形成过程中起重要作用。
3VEGF及其受体正常情况下机体组织内促进血管内皮细胞生成因子和抑制血管内皮细胞生成因子同时存在，且保持着动态平衡，这可以保证生物体内的血管正常的生成、分化和成熟。
VEGF是众多促进血管内皮细胞生成的因子中的一种。
VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白，两条相对分子质量为24ˑ103的单链以二硫键组成二聚体，VEGF分解的单体无活性。
人的VEGF有六个亚型，其相对分子质量为（35 44）ˑ103。
每个亚型特异性地与三个VEGF受体的特定组合（VEGFR-1、2、3）相结合。
每种结合后的复合体作用各不相同，其中分泌型可溶性蛋白VEGF121、145和165能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。
人体血管内皮细胞表面分布着一定数量的VEGF受体，血液中的VEGF与受体结合，从而激活胞内酪氨酸激酶，启动下游细胞信号级联，进而促使新血管生长。
VEGF在体外是一种作用很强的内皮细胞有丝分裂原，可特异性地作用于内皮细胞，在体内可增强血管的通透性及新生血管的形成。
抑制血管生成药贝伐单抗由于结构上与VEGF受体相似，可以和VEGF受体结合，从而达到抑制新生血管产生的目的。
刘琳琳等［7］在研究兔角膜化学烧伤过程中发现，碱烧伤诱导角膜新生血管形成时角膜新生血管在损伤后1 3d开始出现，损伤后2周生长最明显，通过免疫组织化学观察发现实验组的VEGF表达持续升高至碱烧伤后1周，其后表达水平开始下降。
新生血管的生长变化与VEGF表达是同步的，说明VEGF的表达与角膜新生血管生成有时间上的相关性。
VEGF在角膜化学烧伤后角膜新生血管生成中起重要作用。
4基质金属蛋白酶超家族基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是一组活性依赖金属离子锌并以细胞外基质成分为水解底物的结构和功能复杂的蛋白酶家族，主要参与细胞外基质的水解和重构，许多角膜病变都与MMPs关系密切。
研究发现，MMPs产生于多数正常组织细胞以及肿瘤细胞。
根据结构域和特异性底物的不同，MMPs 家族成员分为5类：第1类为胶原酶，主要水解底物是纤维类胶原，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；第2类为明胶酶，主要水解底物是变性胶原及Ⅳ、Ⅴ型胶原；第3类为基质水解酶，水解底物较广泛，如Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶、蛋白聚糖等；第4类为膜型，是MMPs家族的新成员；第5类为其他MMPs，水解底物尚未完全明确［8］。
MMPs能降解细胞外基质中几乎所有蛋白成分，为防止组织遭到破坏，这些酶的活性在生物体内的激活、表达及对底物的水解都受到严格调控。
角膜各层的主要成分是胶原纤维，因此胶原纤维的稳定对角膜结构的稳定至关重要，角膜上皮细胞和角膜基质中的成纤维细胞均可合成并分泌MMPs。
当角膜发生炎性反应时，MMPs被激活并被前述细胞分泌到损伤部位，参与伤口收缩、细胞迁移、坏死组织的清除等过程，对角膜起到保护和修复的作用［9］。
当角膜的炎症处于急性期时，角膜组织有大量的炎性因子产生，如碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子α等，它们都可上调MMPs表达，过量表达的MMPs对角膜产生较为严重的破坏作用，甚至发生角膜溶解。
国外学者发现真菌性角膜炎导致角膜溶解的过程中，MMP-2和MMP-9表达增高，说明两者在病程前后发挥着不同的作用［10］。
体外培养兔角膜上皮细胞的研究发现，MMP-9的表达受转化生长因子和白细胞介素1的诱导，转化生长因子可能受核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）、Smad3和c-Jun N末端激酶等信号通路的调节。
白细胞介素1可能是由NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶/p38信号通路调节而介导MMP-9的表达［11］。
研究发现，MMP-3、MMP-8、MMP-14及MMP-19也在角膜溃疡损伤和修复的不同时期发挥作用［12］。
5血管生成素及其受体血管生成素（angiopoietin，Ang）是继VEGF后发现的又一类血管内皮细胞特异性的促血管形成因子。
Ang家族有四种同分异构体：Ang-1、Ang-2、Ang-3及Ang-4，其中Ang-1、Ang-2与血管形成的关系非常密切。
Ang受体包括带有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶1（Tie1）和Tie2两种。
目前尚未发现Tie1受体的配体，因此研究较多的是Tie2受体。
Ang家族的受体是Tie2，Tie2与其同分异构体Tie1均为跨膜型受体蛋白。