呋喃妥因的合成工艺
人工合成抗菌药
不良反应
掌握
1、肾损害： 在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、 管型尿，以SD多见 1）多饮水（大于1.5L/d），增加尿量、减少药物浓度 2）碱化尿液（NaHCO3），预防结晶尿 3）老年人、肾功能不全慎用
2、过敏反应： 皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史 3、造血系统： 粒细胞，血小板 葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症可致溶血性贫血 4、消化系统： 恶心、呕吐，饭后服可减轻 5、神经系统： 头晕、乏力
氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）
F比诺氟沙星高1倍，分布广 肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度 尿液浓度高（同左氧氟沙星） 抗菌作用： 比诺氟沙星强（一般菌），部分厌氧菌有效 临床应用： 用于全身感染 治疗伤寒及抗TB杆菌二线药
左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）
1、为氧氟沙星的左旋异构体，注射剂 2、抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟的2倍
体内分布广 4、不良反应较小
抑菌机制：
1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（G-） 细菌直径约1-2 M，而DNA长度超过1000 M。 DNA分子需要高度扭转、形成超螺旋结构。 DNA回旋酶是2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体， A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并将 其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口 封闭，形成DNA负超螺旋。 喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切 口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。
【药理作用】
掌握
• 广谱抑菌剂 对大多数G+和G-、部分放线菌及沙眼衣原体、 弓形体、疟原虫等病原体均有较好的活性 • 四无效： 病毒、螺旋体、支原体、立克次体（促进生长） • 磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效
呋喃妥因的合成工艺
呋喃妥因的合成工艺一、呋喃妥因介绍呋喃妥因的英文名为Nitrofurantion，化学名为1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedione。
美国Norwich Eaton制药公司研发出的一种常用于泌尿感染治疗的药物。
1953年在美国上市，是硝基呋喃类抗菌药物，主要用于肾炎、膀胱炎、肾盂炎、尿道炎等[1]。
分子式为C8H6N4O5，分子量为238.16。
它的化学结构式为：二、呋喃妥因合成现状目前该药物主要生产方式包括：其一为通过对1-氨基海因酸盐和糠醛缩合，研制成功糠醛缩氨基乙内酰脲，使用浓硫酸和硝酸混合得到混酸粗品，在-5℃下硝化，不仅有一定危险性，同时在合成的时候会产生大量酸水。
其二为使用1-氨基海因酸盐和5-硝基糠醛缩二乙酸酯缩合制成。
此法在制备5-硝基糠醛缩二乙酸酯的时候需要对糠醛中的醛基使用醋酐保护，剂量需要较大会产生很多氮氧化物气体。
目前我国采用此法合成呋喃妥因。
其三可通过剧毒品异氰酸钾等四步反应得到。
其四可由尿素与水合阱缩合后，在碱性条件下让产物与氯乙酸乙酯等五部反应之后得到最终产品。
其五，使用5-硝基-2-呋喃醛、N-（亚苄幕)、1-氨基海因（A）、1-亚环已基氨基海因（B）、N-(正亚庚基）-1-氨基海因（A)合成呋喃妥因[2]。
三、呋喃妥因的合成路线我采用的工艺路线是在方法四的基础上改进呋喃妥因的合成工艺，用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，在反应过程中可以回收副产品甲醇，制备得1-氨基乙内酰脲和5-硝基糠醛二乙酯在盐酸水溶液中进行缩合反应，最后得到产品。
该过程避免硝化反应这一危险操作。
优点有：工艺流程短，不需要精致处理，设备投资少而且直接生产出产品，杂质少，“三废”处理量少。
呋喃妥因采用化学合成的方法，以丙酮、水合肼、尿素、5-硝基糠醛二乙酯等为起始反应原料，经缩合、环和、水解等过程最终制的产品呋喃妥因。
生产过程分为三个工段，分别为丙酮缩氨基脲制备、1-氨基乙内酰脲的制备、呋喃妥因的制备。
第三十七章__合成抗菌药
药动学
口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体 内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑 菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大 多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低 （14%～30%），多数经尿排泄，尿 中浓度高 。
临床应用
适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、 尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴 性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮 肤软组织感染；
不良反应
(1)泌尿系统的损害 原形磺胺及乙酰化磺胺主
要经肾排泄，如果尿液偏酸， 可在肾盂、输尿管或膀胱内析 出结晶，产生刺激和阻塞，引 起结晶尿、血尿、管型尿、尿 痛、尿少甚至尿闭。
不良反应
(1)泌尿系统的损害 预防措施： ①服药期间多饮水。 ②同服等量碳酸氢钠碱化尿液。 ③服药1周以上，应定时检查尿常规。
第三十七章__合成抗菌 药
2021年7月30日星期五
第一节 喹诺酮类
喹诺酮类(quinolonos)是人 工合成的抗菌药物，含4—喹诺酮基 本结构。发展迅速，使用广泛。
1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)首先用于临床 ，因抗菌谱窄、 口服吸收差，副作用多，现已淘汰。
1975年发现的第二代喹诺酮类 吡哌酸，不良反应少，抗菌活性强于 萘啶酸，用于敏感菌的尿路感染。
呋喃妥因(Nitrofurantoin)
又名呋喃坦啶 (Furadantin)，对大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌、肠球菌有杀菌作 用。口服吸收后在体内迅速破坏， 约40％～50％以原形从肾排泄， 血中有效浓度低，不适用于全身感 染，但尿中浓度高，适用于泌尿道 感染，如敏感菌所致的急性肾炎、 膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。
抗菌谱
抗菌谱较广。 G＋菌中，高度敏感的有肺炎 球菌和溶血性链球菌，中度敏感的 有葡萄球菌和产气荚膜杆菌等。 G—菌中，高度敏感的有脑膜 炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感 杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌等。
人工合成抗菌药
•
机制：基因突变，酶与药物的亲和力下降；细菌细
胞膜的通透性下降；药物外排增加。
博极医源 精勤不倦
【临床应用】
敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖系统、肠道及胆道、皮肤、软
组织、骨骼、骨关节等部位感染；
青霉素耐药的肺炎链球菌感染：首选万古霉素和左氧氟 沙星或莫西沙星合用；
单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎：首选环丙沙星、 氧氟沙星或β-内酰胺类；
•博极医源 Faculty of Basic Medicine, Shanghai Jiao Tong University •精勤不倦
人工合成抗菌药
主讲人：沈 瑛
副研究员 药理学教研室
分 类
喹诺酮类：诺氟沙星（norfloxacin） 磺胺类：磺胺嘧啶(sulfadiazine) 甲氧苄啶类：甲氧苄啶(trimethoprim) 硝基呋喃类：呋喃妥因(nitrofurantoin)
尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。 常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。 大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等，甚至造 成周围神经炎，肺损伤。
博极医源 精勤不倦
呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵)
口服不易吸收，主要在肠道发挥作用； 抗菌谱与呋喃妥因相似。 主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性 疾病
代谢与排泄：肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡 糖醛酸结合。
排泄：肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种
形式排泄。
磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿 液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。
肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离 后才能发挥抗菌作用。
呋喃妥因性质结构
通用名：呋喃妥因化学名：1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮拼音名：FUNANTUOYIN英文名：Nitrofurantoin；(Furadantin, Furantoin)CAS号：67-20-9结构式：分子式：C8H6N4O5分子量：238.16性状本品为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变深。
本品在二甲基甲酰胺中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水或三氯甲烷中几乎不溶。
鉴别（1）取本品约5mg，加水与氢氧化钠试液各5ml溶解后，溶液显深橙红色。
（2）取本品约5mg，加水5ml与氨试液0.2ml使溶解，加硝酸银试液5ml，即生成黄色沉淀（与呋喃西林及呋喃唑酮的区别）。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集181图）一致。
检查酸度取本品0.50g，加水50ml，振摇10分钟，滤过，取滤液，依法测定（附录Ⅵh），ph 值应为5.5-7.0。
有关物质取本品0.25g，置10ml量瓶中，加二甲基甲酰胺5ml使溶解，加丙酮稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，作为对照溶液。
照薄层色谱法（附录Ⅴb）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以硝基甲烷-甲醇（9:1）为展开剂，展开，晾干，在105℃干燥5分钟，喷以盐酸苯肼溶液（取盐酸苯肼0.75g，加水50ml溶解后，用活性炭脱色，再加盐酸25ml，加水至200ml），在105℃加热10分钟。
供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％（附录Ⅷl）。
炽灼残渣不得过0.1％（附录Ⅷn）。
含量测定避光操作。
取本品约40mg，精密称定，置600ml烧杯中，加二甲基甲酰胺10ml，使溶解，立即加水400ml，搅匀（如析出沉淀，微温，溶液仍可澄清），移至500ml棕色量瓶中，加少量水洗涤烧杯，洗液并入量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置100ml 棕色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，1小时内，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳa），在367nm的波长处测定吸光度，按c8h6n4o5的吸收系数（e 1%/1cm）为766计算，即得。
一种呋喃妥因肠溶片的制备方法[发明专利]
![一种呋喃妥因肠溶片的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/7630f673bf1e650e52ea551810a6f524ccbfcb37.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810373293.6(22)申请日 2018.04.24(71)申请人 江苏四环生物制药有限公司地址 214000 江苏省无锡市江阴市滨江开发区定山路10号(72)发明人 丁月萍 沈振宇 宋紫薇 江永红 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理事务所(普通合伙) 11400代理人 高之波 储振(51)Int.Cl.A61K 9/40(2006.01)A61K 9/32(2006.01)A61K 9/36(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 31/4178(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(54)发明名称一种呋喃妥因肠溶片的制备方法(57)摘要本发明提供了呋喃妥因肠溶片的制备方法，包括将呋喃妥因、淀粉、润滑剂、羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛，投入湿法制粒机后干混10～15分钟，加入10％淀粉浆，搅拌制粒；将制得的颗粒置于沸腾干燥器内，在70℃～80℃沸腾干燥30～40分钟，将经过干燥的颗粒过筛整粒，并加入润滑剂、羧甲基淀粉钠、二氧化硅，总混10分钟；在湿法混合制粒机中湿法造粒，得湿颗粒；将湿颗粒干燥后压片制成芯丸；在芯丸的表面由内向外依次包裹明胶层、肠溶衣层、粉衣层及糖衣层。
本发明所揭示的一种呋喃妥因肠溶片的制备方法所需要的辅料明显减少，克服了传统的呋喃妥因肠溶片中所辅料含量过多的缺陷，并提高了生物利用度，降低了呋喃妥因肠溶片的生产成本。
权利要求书1页 说明书3页CN 108553443 A 2018.09.21C N 108553443A1.一种呋喃妥因肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将呋喃妥因、淀粉、润滑剂、羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛，投入湿法制粒机后干混10～15分钟，加入10％淀粉浆，搅拌制粒；S2、将制得的颗粒置于沸腾干燥器内，在70℃～80℃沸腾干燥30～40分钟，将经过干燥的颗粒过筛整粒，并加入润滑剂、羧甲基淀粉钠、二氧化硅，总混10分钟；S3、在湿法混合制粒机中喷入粘合剂，通过湿法造粒，得湿颗粒；S4、将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃环境下干燥至失重低于3％，出料，过40目筛网整粒，并使用压片机压片成型并制成芯丸；S5、在芯丸的表面由内向外依次包裹明胶层、肠溶衣层、粉衣层及糖衣层，以制得呋喃妥因肠溶片。
人工合成抗菌药物
03
封闭 正超螺旋
（-） B C D 负超螺旋 （-） 与DNA回旋酶A亚基 结合 G(-)
添加标题
与拓扑异构酶IV G(+)
添加标题
解环连
四、细菌耐药机制(基因突变)
一． 细菌DNA螺旋酶改变 细菌细胞膜孔蛋白通道改变 胞浆膜上形成特殊的转运通道
药物泵出增多
单击此处添加正文。
五、体内过程
口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广， 主要经肝代谢，肾排泄差异较大
[不良反应] 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起 粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血， 可用甲酰四氢叶酸防治.
[临床应用] 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道 感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒
01
呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin）
02
治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强
分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布(1)游离型(有抗菌作用) 结合型(丧失作用,不透过血脑 易从肾排出. 代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶. 排泄:以原形或乙酰化物从肾排出
屏障 ,血清蛋白结合多,不
03
呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）
04
口服不吸收，治疗肠炎和痢疾
05
甲硝唑（灭滴灵 metronidzole）
06
抗厌氧菌 抗滴虫 抗阿米巴原虫
总结 掌握喹诺酮的作用、机制及用途 掌握磺胺类药物的抗菌作用特点、 适应 症及临床用途。 掌握甲氧苄啶的抗菌作用特点，增强磺 胺药物作用的机制和意义。
呋喃妥因多晶现象的探索
* 通信作者 Tel（: 029）85529545；E-mail：procaine@ 第一作者 Tel（: 029）85251331-3401；E-mail: fenghang1977@
药物分析杂志
Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis
呋喃妥因为广谱抗菌药，对大多数革兰氏阳性 菌及阴性菌均有作用，临床上适用于敏感细菌所致 的急性单纯性下尿路感染，也可用于尿路感染的预 防［1-3］。目前临床上使用的剂型主要有肠溶片和肠 溶胶囊。据文献介绍，呋喃妥因存在无水物和一水
合 物，目 前 国 内 尚 无 其 晶 型 研 究 的 报 道，国 外 文 献 资 料 报 道 呋 喃 妥 因 存 在 多 晶 型 现 象［4-10］。 为 了 研 判呋喃妥因原料的多晶现象，进一步研究其制剂质 量，为 仿 制 药 一 致 性 评 价 做 好 基 础［11］，本 文 考 察 了 ChP 对照品，USP 对照品和国内制剂所用呋喃妥因
中图分类号：R 917 文献标识码：A 文章编号：0254-1793（2017）12-2286-05 doi：10.16155/j.0254-1793.2017.12.25
Study on polymorphism of nitrofurantoin
FENG Hang1，AI Yun2，HUANG Jie2，SHAN Min2，LI Feng-wu2*
·2 2 8 6·
药 物 分 析 杂 志 Chin J Pharm Anal 2017,37(12)
呋喃妥因多晶现象的探索
丰航 1，艾芸 2，黄洁 2，单敏 2，李锋武 2*
（1. 陕西省人民医院，西安 710068；2. 西安市食品药品检验所，西安 710054）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
呋喃妥因的合成工艺
一、呋喃妥因介绍
呋喃妥因的英文名为Nitrofurantion，化学名为1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedione。
美国Norwich Eaton制药公司研发出的一种常用于泌尿感染治疗的药物。
1953年在美国上市，是硝基呋喃类抗菌药物，主要用于肾炎、膀胱炎、肾盂炎、尿道炎等[1]。
分子式为C
8H
6
N
4
O
5
，分子量为238.16。
它的化学结构式为：
二、呋喃妥因合成现状
目前该药物主要生产方式包括：其一为通过对1-氨基海因酸盐和糠醛缩合，研制成功糠醛缩氨基乙内酰脲，使用浓硫酸和硝酸混合得到混酸粗品，在-5℃下硝化，不仅有一定危险性，同时在合成的时候会产生大量酸水。
其二为使用1-氨基海因酸盐和5-硝基糠醛缩二乙酸酯缩合制成。
此法在制备5-硝基糠醛缩二乙酸酯的时候需要对糠醛中的醛基使用醋酐保护，剂量需要较大会产生很多氮氧化物气体。
目前我国采用此法合成呋喃妥因。
其三可通过剧毒品异氰酸钾等四步反应得到。
其四可由尿素与水合阱缩合后，在碱性条件下让产物与氯乙酸乙酯等五部反应之后得到最终产品。
其五，使用5-硝基-2-呋喃醛、N-（亚苄幕)、1-氨基海因（A）、1-亚环已基氨基海因（B）、N-(正亚庚基）-1-氨基海因（A)合成呋喃妥因[2]。
三、呋喃妥因的合成路线
我采用的工艺路线是在方法四的基础上改进呋喃妥因的合成工艺，用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，在反应过程中可以回收副产品甲醇，制备得1-氨基乙内酰脲和5-硝基糠醛二乙酯在盐酸水溶液中进行缩合反应，最后得到产品。
该过程避免硝化反应这一危险操作。
优点有：工艺流程短，不需要精致处理，设备投资少而且直接生产出产品，杂质少，“三废”处理量少。
呋喃妥因采用化学合成的方法，以丙酮、水合肼、尿素、5-硝基糠醛二乙酯等为起始反应原料，经缩合、环和、水解等过程最终制的产品呋喃妥因。
生产过程分为三个工段，分别为丙酮缩氨基脲制备、1-氨基乙内酰脲的制备、呋喃妥因的制备。
[3]
四、呋喃妥因合成流程简述
1、丙酮缩氨基脲制备
（1）将称好的尿素投入反应釜，将水合肼通过真空抽到高位槽内，在将水合肼放入罐内。
（2）打开冷凝水，让反应釜夹套通蒸汽，升温，搅拌。
开始回流后升温到100℃，保温回流，保持沸腾状态。
（3）回流一小时，有白色结晶物出现是停止加热回流，通冷却水降温。
（4）打开反应釜出口阀，滤出滤液氨基脲溶液，滤渣抽干弃去。
（5）滤液抽入反应釜内，将丙酮慢慢加入，45-50℃保温2h，完毕后，降温出料。
（6）将丙酮缩氨基脲放入离心机，甩干冲洗到无臭。
出料。
将洗好的丙酮缩氨基脲烘干，备用。
2、1-氨基乙内酰脲的制备
(1)将甲醇钠、氯乙酸甲酯、盐酸抽入高位槽，将丙酮缩氨基脲加入反应罐。
(2)将甲醇钠放入反应罐，反应。
开蒸汽升温到70℃左右，回流，控温待丙酮缩氨基脲全部溶解。
(3)关闭蒸汽，滴加氯乙酸甲酯，控温40℃左右，加毕，于70℃保温回流15分钟。
完毕后，回收甲醇。
(4)将水、盐酸加入反应罐，加活性炭脱色，真空抽滤，滤液抽至保温灌。
3、呋喃妥因的制备
（1）将水、盐酸加入水解槽，升温，加入5-硝基糠醛二乙酯，继续升温，完全溶解后，压入缩合罐。
（2）将乙内酰脲压入缩合罐，析出的黄色针状晶体即为呋喃妥因。
五、合成呋喃妥因的工艺流程框图
工艺流程框图如图1、2、3所示。
参考文献
[1] 戚雪勇，吴修艮.呋喃妥因的合成新工艺
[2] 郭舜民，齐一萍，林绥等.呋喃妥因的合成【J】.海峡药学，2008，20（12）：147-149
[3]李秀兵，张峰.呋喃妥因合成精制方法.中国，CN200710114759.2[P】，2007-11-30
[4]李秀兵，仇法建.呋喃妥因大颗粒结晶生产方法.中国，CN200710114759.2[P]，2007-11-30
[5]黄璐，王宝国.化工设计[M].北京；化学工业出版社，2001.。