化疗引起的周围神经毒性，国人研究有望破解它！
申捷联合谷胱甘肽预防奥沙利铂化疗引起的周围神经毒性的疗效观察
申捷联合谷胱甘肽预防奥沙利铂化疗引起的周围神经毒性的疗效观察消化道肿瘤是我国乃至世界的常见肿瘤之一，奥沙利铂最为新型第三代铂类药物，目前已经成为消化道肿瘤化疗的主要药物，奥沙利铂与顺铂或卡铂相比较，胃肠道反应轻微，无明显骨髓抑制，在提高消化道肿瘤患者疗效的同时，使毒副反应明显降低，大大提高肿瘤患者的生活质量，但是奥沙利铂的周围神经毒性大大限制了其应用和推广，本研究采用申捷联合谷胱甘肽预防奥沙利铂化疗引起的周围神经毒性，初步结果显示疗效显著，现报道如下。
1 材料与方法1.1病例资料回顾性分析于2009年8月至2011年3月在本院治疗的50例恶性肿瘤初治患者，其中胃癌10例，结直肠癌16例，肺癌12例，肝癌5例，胰腺癌4例；男性36例，18例，随机分为两组，分别进入观察组（24例）和对照组（30例），两组患者在年龄分布、性别、体力评分（ECOG评分）、临床分期（Ann/Arbor分期系统，Cotsword修订）、化疗方案等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。
患者入组前签署知情同意书。
入组标准：1）经病理学，明确的恶性肿瘤患者；2）年龄18～75岁，身体一般状况KPS评分≥60分或ECOG评分≤2分，预计生存期6个月以上，可以描述自我症状及感觉；3）无心脏、肝脏、肾脏等主要器官的功能障碍，神经系统检查未发现阳性体征；4）以往未使用过化疗药物或既往化疗时间超过3个月。
排除标准：1）原患神经系统疾病者；2）可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者，HIV感染患者，神经系统病变或软脑膜病变患者；3）正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物的患者。
1.2给药方法54例肿瘤患者主要采用的方案有FOLFOX4方案，奥沙利铂联合希罗达方案，多西他赛联合奥沙利铂方案，奥沙利铂联合替吉奥方案等。
观察组24例在化疗的同时应用：还原型谷胱甘肽（阿托莫兰） 600mg×3支，加5%葡萄糖250 mL，于化疗d1～5静脉注射；单核苷酸神经节苷酯（申捷）200mg×3支，加5%葡萄糖250mL，于化疗d1～5静脉注射。
肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展
肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展赵 蒙,韩 荟摘要 介绍化疗所致周围神经病变(C I P N )概念㊁分类及影响因素,旨在为后续临床护理实践和研究提供参考㊂关键词 癌症;化疗;周围神经病变;影响因素;综述K e yw o r d s c a n c e r ;c h e m o t h e r a p y ;p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ;i n f l u e n c i n g f a c t o r s ;r e v i e w d o i :10.12104/j.i s s n .1674-4748.2024.05.017 2022年中国癌症报告显示,我国新发癌症457万例,占全球23.7%,成为威胁我国人群健康的常见疾病[1]㊂化疗是治疗恶性肿瘤主要方式之一,在延长生存期的同时也存在多种不良反应㊂化疗所致周围神经病变(c h e m o t h e r a p y -i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,C I P N )是肿瘤病人化疗期间一种常见且难以管理的剂量限制性不良反应,总体发生率为68%~73%[2],主要表现为手脚麻木㊁刺痛㊁肌无力等[3]㊂不仅使病人跌倒风险增加,生活质量下降,严重者可迫使化疗剂量减少甚至停药,对肿瘤结局产生不良影响[3]㊂C I P N 的发生不像其他化疗副作用反应迅速,易引起病人和医护人员的重视㊂其症状复杂多样,不仅干扰病人日常生活降低生活质量,严重者导致抗肿瘤治疗无法顺利进行,对肿瘤结局产生负面影响㊂C I P N 目前缺乏有效的预防和治疗方法且发病率和严重程度受多种因素的影响㊂本文对肿瘤病人C I P N 的研究进展进行综述,旨在帮助医务人员早期识别高危人群,更好地评估和管理C I P N ,提高病人生活质量㊂1 C I P N 概念及分类C I P N 指某特定类神经毒性化疗药物如紫杉类㊁铂类㊁植物生物碱类等作用于人体周围神经,导致病人感觉㊁运动㊁自主神经受损而引起一系列神经功能紊乱的症状和体征[4]㊂C I P N 尚无确定的诊断标准,主要分类如下㊂1.1 按受累神经的不同分类C I P N 按受累神经的不同分为感觉周围神经病变(s e n s o r y p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ,S P N )㊁运动周围神经病变(m o t o r p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,M P N )和自主周围神经病变(a u t o n o m i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ,A P N ),作者简介 赵蒙,主管护师,硕士,单位:271000,泰安市肿瘤防治院(泰安市肿瘤医院);韩荟(通讯作者)单位:271000,泰安市肿瘤防治院(泰安市肿瘤医院)㊂引用信息 赵蒙,韩荟.肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展[J ].全科护理,2024,22(5):866-870.其中感觉神经病变最为常见[5]㊂S P N 表现为双侧手足对称性感觉异常(麻木㊁刺痛㊁烧灼感),呈 手套-袜套样 改变㊁感觉性共济失调㊁振动感和关节位置感丧失[6],代表性药物为顺铂[4];M P N 表现为肢体远端无力㊁平衡失调㊁精细运动受损㊁影响抓握等,调查显示沙利度胺可使30%~40%的病人出现无力和震颤[4];A P N 极少表现为便秘或腹泻㊁多汗或无汗㊁低血压性眩晕等[7]㊂如接受长春新碱治疗的病人易发生腹绞痛和便秘,罕见情况下可能产生麻痹性肠梗阻[8]㊂1.2 按病程不同分类C I P N 按病程可分为急性C I P N 和慢性C I P N [4]㊂急性C I P N 多在给药后短时间内发生,部分可逆转,部分发展为慢性C I P N ㊂如奥沙利铂引起的急性神经毒性一般用药后24~48h 内出现,可因冷刺激诱发或加剧,表现为咽喉不适,肢端和口周感觉异常,部分可出现手㊁足㊁下颌不自主痉挛,数日后好转[8]㊂急性症状一般是可逆的,没有累积效应,但急性症状严重程度对慢性C I P N 的严重程度有一定预测价值[9]㊂慢性C I P N 临床症状相似,具有药物剂量依赖性和药物累积性,在治疗期间和治疗后持续存在[10]㊂在使用某些化疗药物如奥沙利铂时C I P N 在化疗结束后可能会继续恶化数月或出现新的变化,然后才出现改善且持续多年甚至终生存在,使C I P N 转变为一种慢性疾病,这称为 滑行现象[8]㊂一项针对恶性肿瘤病人的调查结果显示,在化疗结束后6年仍有47%的病人遭受C I P N 困扰[10]㊂症状持续存在导致跌倒事件增加㊁治疗后难以重返工作岗位及更大的经济负担[11-13],病人居家后的康复成为当下研究热点,未来可开展延续护理/居家参与式护理改善病人症状㊂1.3 按是否伴有疼痛分类C I P N 按是否伴有疼痛可分为疼痛型C I P N 和非疼痛型C I P N [3]㊂疼痛型C I P N 也称化疗所致周围神经病理性疼痛,是一组包括疼痛㊁不舒适或者夸张感觉的神经毒性症状[14]㊂疼痛常先累及足部和远端腿部,㊃668㊃C H I N E S E G E N E R A L P R A C T I C E N U R S I N G M a r c h 2024V o l .22N o .5随后是手和手臂,但手部较少见,表现为尖锐样疼痛㊁刺痛㊁烧灼痛等[14]㊂紫杉烷急性疼痛综合征一般用药后1~2d内开始出现重度关节痛和肌痛伴麻刺感,减少剂量或停止治疗后逐渐改善,部分可转为慢性神经病理性疼痛[15]㊂非疼痛型C I P N是指感觉和功能的丧失,包括麻木㊁肌腱深反射消失㊁平衡困难和精细动作受损[3]㊂研究显示,疼痛型C I P N与睡眠质量呈负相关,导致病人睡眠障碍,甚至影响化疗进程[16]㊂专家共识指出,应重点识别对病人生活质量影响最大的症状,如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因,应行药物治疗预防造成更严重的伤害,因为疼痛一旦从急性转为慢性状态很难恢复[4]㊂1.4按药物不同分类C I P N可分为紫杉类药物相关周围神经病变(p a c l i t a x e l-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,P I P N)[17]㊁奥沙利铂致周围神经病变(o x a l i p l a t i n-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,O I P N)[18]等㊂C I P N按症状发生是否有累积性可分为累积性感觉神经病变和非累积性感觉神经病变㊂了解C I P N分类及相应的临床表现,有助于早期识别C I P N并与副肿瘤综合征或其他神经系统疾病相鉴别,采取针对性的护理措施,改善病人生活质量㊂2 C I P N的影响因素C I P N发展过程中有许多潜在的预测因素,如人口学因素㊁疾病和化疗相关因素㊁心理社会因素等,但这些因素间存在不一致或评估的潜在因素有限㊂开展C I P N风险因素的研究,可以帮助医护人员识别发生C I P N的高危人群,定期评估并监测C I P N发展情况,制定个性化的护理措施,延缓症状加剧[10]㊂2.1人口学因素2.1.1年龄年龄是引起C I P N的独立预测因子㊂年龄越大C I P N的患病率越高,在接受紫杉醇治疗的65岁以上老年人中年龄每增加1岁发生C I P N的概率增加4%[19]㊂可能老年病人存在更多的基础疾病且知识接受和自我管理水平较低,导致C I P N发病率较高㊂S t o r e y等[20]发现年轻乳腺癌幸存者(ɤ45岁)比老年幸存者更经常报告上肢C I P N症状,原因是年轻者在工作㊁家庭方面承担更多的责任,精细运动受损影响其工作参与度和日常活动能力,而老年幸存者因担心跌倒更加关注下肢C I P N症状㊂故可以按部位对上肢/下肢C I P N症状存在数量㊁持续时间㊁类型进行调查,制定适合各年龄段的措施㊂M i a s k o w s k i等[21]在一项回顾性研究中发现早产儿患C I P N的风险高于正常出生儿,可能源于早产儿长期暴露在疼痛刺激和压力下,导致外周和中枢神经系统发生长期不可逆的变化,但是否足月出生与C I P N的关系还需要进一步调查㊂2.1.2肥胖肥胖与C I P N发生风险和严重程度关系密切㊂基于体质指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)的肥胖是C I P N 的独立危险因素,一项针对1237例乳腺癌病人的前瞻性研究发现,肥胖(B M Iȡ30k g/m2)病人C I P N增加的风险是正常体重(B M I<25k g/m2)病人的两倍多[22]㊂T i m m i n s等[23]研究显示超重(B M Iȡ25k g/m2)病人比正常病人B M I<25k g/m2C I P N症状负担更严重,临床检查显示手部灵活性降低㊁上肢功能和平衡缺陷,可能与超重病人四肢关节承受的机械力增加有关;腰围(男性ȡ94c m,女性ȡ80c m)和体表面积(男性> 1.9m2,女性>1.6m2)也是C I P N的主要影响因素[24]㊂一方面可能与国际人群间肥胖率的异质性有关,如65岁以上的澳大利亚女性中有83%被归类为腹部肥胖[24],腰围能更好地区分中心肥胖和一般肥胖,是更可靠的肥胖指标;另一方面脂肪的分布在介导神经损伤中起重要作用[25],如紫杉醇和奥沙利铂等是亲脂性药物,体脂百分比高的个体中因为药物积累可能会更长时间地暴露于神经毒性药物的刺激下C I P N 风险更大[25]㊂体表面积在肿瘤病人中被应用计算化疗药物剂量,比B M I更能减轻肥胖分布的变异性[26]㊂因此,研究中应关注B M I㊁腰围㊁体表面积㊁腰臀比等描述肥胖的指标,更准确地评价身体成分并制定个性化治疗方法及更精准地把握药物剂量,以降低毒性;同时应加强宣教让病人认识到肥胖对C I P N的不利影响,开展体力活动进行体重管理㊂2.1.3合并症糖尿病史是C I P N发展的独立预测因子[27],一项C I P N发生风险与糖尿病相关性研究的M e t a分析显示,C I P N与糖尿病关系密切,糖尿病可增加C I P N的发生风险[28]㊂H e r s h m a n等[19]研究证明,糖尿病病人无论有无并发症,患C I P N的概率比无糖尿病病人的2/3,同时出现糖尿病并发症的病人发生2~4级C I P N 的概率是无并发症病人的2倍㊂提示对糖尿病或糖耐量异常的病人在化疗期间要注重血糖的管理,尽可能将血糖控制在正常范围内,以免加重C I P N症状㊂先前已经存在神经病变可能也是发生严重C I P N的一个危险因素,M o l a s s i o t i s等[2]研究发现神经病变史是C I P N的潜在危险因素,主要与运动性C I P N相关,有神经病变史病人发生运动C I P N的风险比其他病人高8倍以上㊂治疗前贫血㊁低蛋白血症㊁肝肾功能异常也㊃768㊃全科护理2024年3月第22卷第5期被认为是诱发C I P N的危险因素[6,29-30],但还需要大样本研究进行验证㊂2.1.4生活方式饮食㊁身体活动等生活方式因素与C I P N发生风险相关㊂目前关于饮食和C I P N的研究较少, G r e e n l e e等[22]发现C I P N病人中57.5%的病人水果㊁蔬菜摄入量较低,但是否会影响C I P N的发生还需进一步研究㊂吸烟史和饮酒史与C I P N的关系尚未统一㊂S e r e t n y等[31]研究表明吸烟会增加C I P N患病率㊂胜芙蓉[28]研究发现C I P N发生与饮酒史相关而与吸烟史无关,饮酒史的病人使用奥沙利铂后发生C I P N的风险是无饮酒史的1.997倍,原因是长期摄入酒精导致周围神经脱髓鞘病变及轴索变性㊂这与M o l a s s i o t i s等[2]的研究结果相似㊂另外,体力活动水平也与C I P N相关,一项临床研究显示每周进行5h 以上中高水平体力活动的乳腺癌幸存者,患C I P N风险降低60%[22]㊂因此,应鼓励癌症幸存者积极改善生活习惯,选择健康膳食;鼓励戒烟,限制饮酒,女性每日不超过1标准杯,男性每日不超过2标准杯;积极参与并制订体力活动方案,最好每周进行至少150m i n的中等强度运动[32]㊂2.1.5症状负担症状负担是C I P N发展中涉及的一个新变量,癌症病人通常非单一症状,癌症分期越高,并发症越多,症状负担越重㊂M o l a s s i o t i s等[2]建立C I P N预测模型,确定的关键危险因素包括年龄㊁化疗药物㊁化疗周期数㊁神经病变史及症状负担,症状负担越重C I P N发生风险越大㊂其中 症状负担 即使用生命质量测定量表(Q L Q-C30)测定的疼痛㊁疲劳㊁食欲减退㊁呼吸困难㊁恶心㊁呕吐㊁便秘㊁腹泻㊁心理症状㊁认知障碍所有症状的平均值㊂可见各症状间的协同作用对癌症病人的负性影响比单一症状更大,护理过程中应关注病人的整体健康水平而非单一症状,以改善C I P N症状体验㊂2.1.6经济收入经济收入与C I P N的关系结论尚未统一㊂有研究指出,经济状况差㊁家庭月收入低的病人C I P N症状感知水平高[2,32-33],因为C I P N病人比未发生C I P N者医疗支出更多,当病人的经济状况无法满足生活需求㊁负担不起必要的治疗时可能会选择放弃治疗或护理㊂但董晓歌等[34]的研究得出病人收入与C I P N之间没有相关性㊂2.2疾病和化疗相关因素现已充分确定癌症分期㊁化疗药物㊁剂量水平㊁给药方式等是C I P N危险因素,但C I P N的发生率和严重程度因个体差异有所不同㊂2.2.1癌症分期癌症分期是C I P N的影响因素,癌症分期越高,病人病情越重,对化疗的耐受性更差,更容易出现严重的C I P N症状㊂黄孟秋[6]通过横断面调查发现,在妇科恶性肿瘤病人中卵巢癌病人的C I P N症状体验最差㊂2.2.2化疗药物和化疗方案C I P N的发生与化疗药物㊁药物所使用溶剂及联合用药有关㊂铂类㊁紫杉烷类和植物生物碱类是最常见的神经毒性化疗药物[4]㊂袁妞等[30]通过构建C I P N 列线图预测模型证实靶向治疗㊁免疫治疗联合化疗可增加病人继发周围神经病变的风险㊂2.2.3化疗次数和剂量水平化疗次数和化疗药物的累积剂量被公认为是C I P N主要的影响因素,单次给药剂量与C I P N发生之间的关系还没有足够证据㊂化疗时间越长化疗药物在人体的累积剂量越高,C I P N症状越严重㊂各类化疗药物致病的累积剂量不同,如紫杉醇>1000m g/m2㊁奥沙利铂>175~200m g/m2㊁顺铂>300~400m g/m2时可能引发累积性C I P N[3]㊂2.2.4给药方式㊁给药时间和给药途径一项随机试验表明,皮下与静脉给予硼替佐米(1周2次给药方案)同样有效,但皮下用药组C I P N发生率更低,认为皮下给药可消除静脉给药时引起的高峰值药物水平[35]㊂输注持续时间对C I P N的影响尚不清楚,一项对奥沙利铂输注时间进行的研究发现C I P N的发生呈输注速度依赖性,延长输注时间可降低急性C I P N发生率,特别是假性喉痉挛㊂证据总结中也推荐奥沙利铂应输注至少2h,若出现不良反应,在下次输注时应延长至6h[36]㊂但输注时间延长在临床实践中可能存在困难㊂给药途径也可能影响C I P N 的发生,赵翠云等[37]研究显示,经外周静脉置入中心静脉导管(P I C C)输注奥沙利铂与经外周静脉输注相比C I P N发生率和严重程度明显下降,因为上腔静脉血流丰富,药物直接进入上腔静脉后迅速被血液稀释,减轻药物对外周血管和神经的损伤,从而减少C I P N 的发生,但还需要进一步研究证实㊂因此,对神经毒性化疗药物应严格按照说明书选择合适给药途径,给药方式和时间进行输注,最大限度地减少不良反应的发生㊂2.3心理社会因素2.3.1健康信念一项纵向研究显示,患结直肠癌的乐观主义者在慢性C I P N的背景下能够维持更高水平的生存质量及㊃868㊃C H I N E S E G E N E R A L P R A C T I C E N U R S I N G M a r c h2024V o l.22N o.5情绪和认知功能,因为他们倾向在具有挑战性的情况下努力维持目标导向,采取更积极的方式[38]㊂但该研究只报告了与疼痛有关的S P N,因为使用奥沙利铂治疗的结直肠病人S P N发生最普遍,将来需要更多的研究以了解社会心理因素是否与非疼痛C I P N的发病和严重程度有不同的关系㊂2.3.2负性情绪感知压力㊁焦虑㊁抑郁㊁睡眠障碍是C I P N发生的危险因素[39],这些共存的负性情绪与C I P N发生互为因果㊂研究显示,癌症幸存者对疾病特异性压力的感知与C I P N 有关,癌症的诊断和治疗,症状未缓解,害怕疾病复发等这些高水平的压力可持续整个生存期,对病人的情绪和生活质量产生负面影响[40]㊂L e e等[9]研究显示,在接受新辅助化疗的乳腺癌病人中治疗前焦虑是持续性C I P N的独立预测因子且两者呈正相关,与焦虑状态下促炎细胞因子产生增加,干扰C I P N病人神经损伤后的恢复有关㊂洪悦颖等[41]研究发现抑郁是癌症病人发生C I P N的影响因素,抑郁水平高的病人免疫力下降,对化疗的刺激更加敏感,导致C I P N症状更明显,同时化疗后的副作用也加重了抑郁的程度㊂另一项横断面研究显示,在结直肠癌幸存者中焦虑和抑郁导致C I P N相关疲劳的发生率更高,这可能是焦虑抑郁敏感性使来自身体的轻微信号放大,导致病人对身体症状的关注增加,从而报告更多的C I P N[42]㊂B u l l s等[16]发现睡眠质量越差预示C I P N得分越高㊂未来可采取认知行为疗法[43]等心理干预,加强与病人的沟通,减轻化疗病人的C I P N症状㊂2.3.3家庭支持和社会支持家庭和社会支持可给予病人精神及物质上的帮助,引导病人与他人交流沟通,采用更积极的应对策略去管理症状[41]㊂一项质性研究显示,家庭和伴侣的支持可以帮助C I P N病人积极应对症状[44]㊂任丽萍等[45]以不悦症状理论为框架分析C I P N的影响因素,发现社会支持对C I P N有直接效应,并对生活质量产生间接效应㊂因此,临床工作中可以采取同伴支持教育㊁ 互联网+ 等充分利用病人的社会支持系统,帮助病人积极参与社交活动,主动寻求社会支持,降低C I P N发生率,提高病人的生活质量㊂3小结C I P N症状复杂多样且缺乏有效的治疗手段㊂识别C I P N的危险因素一方面可以帮助医生制订个体化治疗方案,最大限度地减少C I P N的发生,减少与C I P N相关的医疗保健费用;另一方面也可帮助护理人员识别高危人群,指导病人进行自我管理,学会自我观察和评估C I P N,做到早发现,早治疗,预防跌倒㊁磕碰㊁烫伤等不良事件的发生㊂未来的护理研究可开发预测模型,评估更广泛的危险因素及各危险因素在C I P N发生过程中的相对贡献度,进一步探索C I P N与其他症状之间的潜在联系㊂同时,应寻求干预方法,如借助互联网㊁微信㊁多媒体等信息技术或基于健康信念㊁心理应对等理论对上述可改变的危险因素如生活方式㊁健康信念㊁社会支持㊁负性情绪等制订针对性㊁个体化干预措施,降低C I P N发生率,改善病人生活质量㊂参考文献:[1]邱海波,曹素梅,徐瑞华.基于2020年全球流行病学数据分析中国癌症发病率㊁死亡率和负担的时间趋势及与美国和英国数据的比较[J].癌症,2022,41(4):165-177.[2] MO L A S S I O T I S A,C H E N G H L,L E U N G K T,e t a l.R i s kf a c t o r s f o r c h e m o t h e r a p y-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y i np a t i e n t s r e c e i v i n g t a x a n e-a n d p l a t i n u m-b a s e d c h e m o t h e r a p y[J].B r a i n a n d B e h a v i o r,2019,9(6):e01312.[3]王悦.癌症患者化疗所致周围神经病变评估的相关研究[D].西安:第四军医大学,2017.[4]中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(9):928-934.[5] B O N H O F C S,V A N D E P O L L-F R A N S E L V,W A S O W I C Z D K,e t a l.T h e c o u r s e of p e r i p 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奥沙利铂化疗致神经毒性的防治进展
奥沙利铂化疗致神经毒性的防治进展摘要：奥沙利铂是常用的抗肿瘤药物，在多种恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤中应用广泛，但剂量限制性周围神经毒性使其临床应用明显受限，如何防治奥沙利铂的神经毒性已成为研究重点之一。
本文旨在对奥沙利铂神经毒性的防治研究做一综述。
关键词：奥沙利铂；化疗；神经毒性；防治奥沙利铂（oxaliplatin）是第3代铂类抗癌药物，国际通用名为草酸铂，是胃肠道癌常用药物，是结直肠癌的首选药物之一，具有骨髓抑制轻微、胃肠道反应小、无明显的肾耳毒性等优点，但奥沙利铂神经毒性（Oxaliplatin－induced neurotoxicity OXIN）是其主要的不良反应，发生率高达79%-90%，使部分患者不得不延期治疗、减量甚至是停止用药，在一定程度上限制了其应用，并影响了患者生存质量。
本文从OXIN的临床表现、发病机制、防治3个方面进行综述如下。
1.OXIN的临床表现OXIN分为急性神经毒性和慢性神经毒性急性神经毒性，往往发生于用药期间或用药后数小时内，是一种短暂性的外周感觉神经病变，表现为四肢及口周的感觉异常和迟钝，有时伴有四肢或关节的肌肉收缩，约1%-2%的患者可能发生短暂性咽喉部感觉麻木，出现呼吸困难或吞咽困难，此外还有注射部位手臂疼痛等症状。
急性神经毒性的持续时间一般不超过7天［1］，也可因为寒冷刺激使症状被触发或加重，持续时间较短。
在西方，由于西方人喜食生冷食物及饮料，爱好户外运动，因此急性感觉神经病变发生率较高，约为80%-85%；中国人中发生率较低［2］。
慢性神经毒性：在治疗后2-7天开始出现，类似于顺铂的反应，当累积量逐渐增大时会出现感觉异常、感觉障碍持续不退、震荡感受降低、本体感受迟钝，严重时可导致浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调，最后会影响躯体功能导致精细运动（扣钮扣、书写、持物等）的障碍。
神经毒性呈剂量依赖性，累积剂量〉540mg/m2容易发生，当累积剂量〉1000mg/m2时63%的患者出现感觉异常并导致功能障碍。
中医外治化疗诱导周围神经病变临床研究进展
中医外治化疗诱导周围神经病变临床研究进展近年来，化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，但其副作用也引起了广泛的关注。
其中最常见的副作用之一是化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。
CIPN是一种影响神经末梢的神经损伤，其发生率高达30%-40%，质量生活显著受损。
有许多药物被用来预防和治疗CIPN，但它们的效果并不理想，因此寻找新的治疗方法是一个紧迫的问题。
中医外治法是一种传统中医疗法，其治疗效果在慢性肝病、风湿病和糖尿病等疾病的治疗中已得到了验证。
本文将综述中医外治法在CIPN治疗中的研究进展。
1、中医外治法对CIPN模型大鼠的治疗作用许多研究表明，中医外治法对CIPN模型大鼠具有良好的治疗作用。
例如，某些中药成分可通过改善神经炎症和氧化应激等途径减轻CIPN中的痛觉过敏。
另外，许多中医理疗技术也被证明有效地缓解了CIPN大鼠的症状。
例如，针刺和艾灸可以调节中枢神经系统，减轻CIPN大鼠的疼痛和运动障碍。
尽管如此，这些结果为临床应用提供了初步的信息，但是需要更多的研究来确定中医外治法的安全性和有效性以及最佳治疗剂量和方案等问题。
2、中医外治法对CIPN患者的临床效果尽管中医外治法对CIPN模型动物的治疗效果已被证明，但其对CIPN患者的临床效果仍然存在争议。
有一些研究报道了中药疗法和针灸疗法在CIPN患者中的有效性。
例如，一项临床研究表明，一种名为“足三里加味汤”的中药制剂可以显著缓解CIPN患者的疼痛和感觉障碍。
此外，一些针灸疗法也已被证明对CIPN患者具有一定的疗效。
例如，近年来，电针疗法（耳针和手脚三里穴）和激光针灸疗法已成为CIPN的常规治疗方法。
然而，这些临床试验的样本量较小，缺乏对CIPN的严格诊断标准。
因此，我们需要更多的大型、严格设计的随机对照试验来进一步评估中医外治法在CIPN治疗中的有效性和安全性。
中医外治法改善CIPN的作用机制是多方面的，其中包括改善神经炎症和氧化应激等途径。
例如，某些中药成分已被证实能够减少CIPN模型动物中神经炎症的程度和持续时间。
中药通脉汤防治化疗所致周围神经毒性的临床研究
中药通脉汤防治化疗所致周围神经毒性的临床研究发表时间：2018-12-05T11:48:34.687Z 来源：《心理医生》2018年32期作者：陈艳波崔龙[导读] 化疗致周围神经病变是化疗药物直接损伤周围神经系统而导致的一种神经毒性病变。
（齐齐哈尔市中医医院黑龙江齐齐哈尔 161000）【摘要】目的：探讨中药通脉汤防治奥沙利铂化疗所致神经毒性的疗效。
方法：选取我院2017年3月—2017年9月期间收治的肿瘤患者60例，随机分为治疗组和对照组进行临床治疗，治疗组采用中药通脉汤防治，对照组采用甲钴胺片预治，对两组患者的神经毒性发生率、毒性水平及生活质量进行对比。
结果：各级神经毒性发生率比较，治疗组级别低于对照组（P＜0.05）,两组患者治疗前后KPS评分，治疗组提高率明显高于对照组（P＜0.05）。
结论：中药通脉汤对化疗所致周围神经毒性具有较好的预防效果。
【关键词】中药通脉汤；奥沙利铂；周围神经毒性；甲钴胺片【中图分类号】R243 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）32-0133-01化疗致周围神经病变是化疗药物直接损伤周围神经系统而导致的一种神经毒性病变，周围神经毒性一般限于腱反射消失，感觉异常少见，长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常[1]。
临床上已有很多用于预防和治疗奥沙利铂神经毒性的方法，现对中药通脉汤对化疗所致周围神经毒性的影响进行分析如下。
1.资料与方法1.1 一般资料选取我院2017年3月—2017年9月期间收治的肿瘤患者60例，随机分为治疗组和对照组进行临床治疗，每组各30例，其中治疗组男性18例，女12例，年龄42～73岁，平均年龄57.5±2.5岁；其中胃癌 12例，大肠癌 18例；对照组每组各30例，其中治疗组男性13例，女17例，年龄41～74岁，平均年龄56.5±3.5岁；其中胃癌 13例，大肠癌 17例；两组患者的一般资料比较差不明显无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。
复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的临床研究
复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的临床研究寇晓雪;胡毅;彭亮;令狐锐霞;杨俊兰【摘要】Objective To observe the therapeutic effects of compound troxerutin and porcine cerebroside injection on the prevention and treatment of peripheral neuropathy in the patients after chemotherapy.Methods Clinical data of 58 tumor patients who received chemotherapy in the hospital from Aug.2015 to Feb.2016 were collected for the study,and the patients were randomly divided into two groups:the treatment group (n =28) and the blank control group (n =28).The treatment group received compound troxerutin and porcine cerebroside injection at a dosage of 10ml,once a day,for a succession of 3days.Assessments of peripheral neuropathy were made by CTCAE standards and the obtained results were analyzed and compared in the patients of the 2 groups both before and after 2 cycles of chemotherapy.Results The patients all completed medical follow-ups.Before therapy,there were no statistical differences in the classification of peripheral neuropathy in the patients of the 2 groups (P ＞ 0.05).After therapy,statistical differences in the classification of peripheral neuropathy could be seen in the patients of the 2 groups(P ＞ 0.05).There were 15 patients with peripheral neuropathy before therapy.Analysis indicated that total effective rate of the treatment group was 75.00％,while that of the control treatment group was 0,and obvious statistical significance could befound when comparisons were made between the 2 groups (P ＜0.05).Conclusion Compound troxerutin and porcine cerebroside injection could produce good effect on the prevention and treatment of peripheral neuropathy induced by chemotherapy,and it was worth further clinical study by larger samples.%目的观察复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的疗效.方法收集2015年8月至2016年2月在解放军总医院接受化疗的肿瘤患者的临床资料,筛选出接受具有神经毒性化疗药的患者56例,采用数字表法随机分为2组,治疗组(28例)给予复方曲肽注射液10 ml,1/d,连用3d,对照组(28例)予空白对照.分别在治疗前及2个化疗周期后对2组患者的周围神经毒性按CTCAE评价标准分级评价后进行分析和对比.结果 56例患者均完成随访,治疗前2组间周围神经毒性分级情况无统计学差异(P＞0.05);治疗后2组间周围神经毒性分级情况有统计学差异(P＜0.05);其中治疗前存在周围神经毒性的15例患者,亚组分析显示治疗组总有效率为75.00％,对照组总有效率为0,差异有统计学意义(P＜0.05).结论复方曲肽注射液预防和治疗化疗药物引起的周围神经毒性有一定的疗效,值得临床扩大样本量进一步研究.【期刊名称】《海军医学杂志》【年(卷),期】2017(038)004【总页数】5页(P325-329)【关键词】复方曲肽注射液;化疗;周围神经损害【作者】寇晓雪;胡毅;彭亮;令狐锐霞;杨俊兰【作者单位】100081 北京,解放军总医院;100081 北京,解放军总医院;100081 北京,解放军总医院;100081 北京,解放军总医院;100081 北京,解放军总医院【正文语种】中文【中图分类】R575.3在临床抗肿瘤治疗中，化疗药物引起的不同程度的周围神经毒性即化疗诱导性周围神经病(chemotheraphy induced peripheral neuropathy,CIPN)是常见的不良反应，可以导致责任药物的限制使用甚至终止使用，从而影响了化疗患者的康复与生活质量。
外用通络散治疗奥沙利珀化疗致周围神经毒性的临床研究
线化 疗方 案 。周 围神 经毒性 是化疗 常见 的不 良反 应 之 一 ， 其 剂量 限制 性 毒性 ， 是 主要 表 现 为手 足 麻木 、
方案 （ 奥沙利铂 ８ｍ ｍ 静脉滴注 ２ ，ｌＬ ２Ｏ ｇ ５￣ ｈｄ ；Ｖ Ｏｍ ／ ｍ２
静 脉滴 注 ２ ， １ ２ ５ Ｆ ４ Ｏ ／ ｈ ｄ ， ；－ Ｕ ０ ｍｇ 静脉 推 注 ，然 后 ｍ ６ｏ ｏ ｍ咖 脉 持 续 滴 注 ２ ， １２ 静 ｈ ｄ ， ；每 两 周 重 复 １ 次 ） 出现周 围神 经毒 性 反应 １ １ ， 级 ３例 ， ２级 １ Ｏ例 ，
２ 治 疗与观 察 方法
２１ 治 疗 方 法 ．
２０ ０ ６年 １ ～ ０ ７ １ ０月 ２ ０ 年 ０月在卫 生部 中 日友好
医 院 中医肿瘤科 的住 院及 门诊患者 。
采用 温经通 络法 自拟通 络散 （ 花 、 红 川乌等 中药 配 方颗粒 剂 ， 由未名 天人 中药有 限公 司提 供 ） 。每剂
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外用通络散治疗奥沙利 珀化疗致 周 围神经毒性 的临床研究
娄 彦妮 １ 贾立群 １ 邓 海 燕 李利 亚 李 学 万冬桂
神经毒性评价参照 Ｎ Ｉ Ｃ 周围神经毒性标准 ： ① ０ ： 。② １ ： 级 无 级 轻度感觉异常， 腱反射减退 。③２ 级 ： 中度感觉迟钝 ， 轻、 中度感觉异常。④ ３ ： 级 重度
作 者 单 位 ：． ０ ２ 卫 生部 中 日友 好 医 院 中 医 肿瘤 科 １１ ０ ９， ０
３级 ７例 。
遇寒 加重 ， 甚者 出现肢 体功 能障碍 。其发 生率 高 ， 且
中医药治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性进展
陕西 中医 ２ １ ０ ０年第 ３ 卷第 ５期 １
中 医药治 疗奥 沙利铂 引起 的周 围神 经毒性 进展
董明娥 谭 煌英△ 审校 薛 陆军 西安市 中医 医院 （ 西安 ７ ０ ０ ） １ ０ １
摘 要 综述 了中医药在奥 沙利铂周 围神经毒 性 治疗 中的重要 作用 。 目前 ， 沙利铂 的 中西 医结合 奥 治疗临床研 究 已经从 多角度 、 多方位展 开 ， 并取得 了一 定进展 ， 显示 中医药在减轻放 、 化疗
经 毒性 发 生 机 制不 明 ， 则认 为 奥 沙利 铂 的代 谢 产 物 草 酸 盐 对 一
奥 沙 利 铂 引起 的周 围神 经 损 伤 尽 快 修 复 、 觉 功 能 得 到恢 复 的 感
功效 。
钠 离子 通 道 的影 响 ， 则 为奥 沙利 铂 引起 脊 神 经 后 根 神 经 节 内 一
感 觉 神 经元 的损 伤 。 奥 沙利 铂 神 经 毒性 的 防治 包 括 一 般性 预 防和 药 物 防 治 。 一
吴 海 良等 ｎ认 为 铂 类 药 物 导 致 的外 周 感 觉 神 经 毒 性 具 有 冷 空 气 或 冰 物 刺 激 加 重 的 特 点 ， 合 中 医 认 为 化 疗 后 损 伤 气 符 血 ， 气 不 能达 于 四末 ， 血 内 虚不 能 充 盈 血 脉 ， 遇 寒 则 营 血 阳 阴 故 凝 滞 ， 出 现手 足 麻 木 或疼 痛 。 遂 故据 《 寒论 ・ 阴篇 》 “ 足 伤 厥 云 手 厥 寒 ， 细 欲 厥 者 ， 归 四逆 汤 主 之 ” 使 用 当归 四逆 汤 加 味 联 脉 当 ， 合 钙 镁 合 剂 。 果 治 疗 组 ２ 例 ， 生感 觉 神 经 毒 性 Ｉ ３ ， 结 ６ 发 度 例 Ｉ Ｉ 度 ２ ，Ｉ 度 ０例 ， 例 ＩＩ 总发 生 率 １ ． ； 照 组 ２ 例 ， 生 感 觉 ９２ 对 ３ 发 神 经 毒性 Ｉ ６ ，Ｉ ５例 ， Ｉ ０ ， 度 例 Ｉ度 Ｉ 度 例 总发 生 率 ４ ． ％ 。显 Ｉ ７８
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化疗引起的周围神经毒性，国人研究有望破解它！
周围神经毒性，轻则影响生活质量，重则影响化疗进程，进一步可能影响患者生存时间。
记者丨光亚
来源丨医学界肿瘤频道
一
周围神经毒性，令人发怵的不良反应
谈及化疗所致周围神经毒性（CIPN），肿瘤科医生无一不晓，它是铂类、紫杉烷类和长春新碱类化疗药物常见的不良反应。
据统计，紫杉烷类和顺铂治疗后周围神经毒性发生率为60%。
奥沙利铂所致的周围神经病变更常见，有研究称其发生率高达81.5%~98%。
周围神经毒性的发生与患者性别（女性）、年龄（老年）、生活习惯（吸烟史）、肿瘤类型、有基础疾病及联合应用有神经毒性药物有关。
局部麻木、灼痛、刺痛、感觉过敏等，以及严重时的迟缓性瘫痪、肌张力降低、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失是周围神经毒性的临床表现。
目前临床尚无很有效的预防药物，只能通过调整化疗方案甚至停用限制神经毒性。
更差的是，CIPN发生率与剂量相关，具有蓄积性，症状持续时间和严重程度随剂量累积延长和加重。
即使停药，恢复也很慢，有些患者需数年，有些甚至不能恢复。
对付令人头痛的不良反应，难道只能干瞪眼？
2018美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，国内学者一项如何克服化疗药导致周围神经毒性的研究引起国际专家围观热议。
来自Northwestern university的Judith A. Paice教授介绍了研究的设计思路、研究结论等。
这项名为“TJMUCH-GI-001”的随机、双盲、III期对照研究，入选2018 ASCO 主题为“Novel intervention in peripheral neuropathy：a burning issue”的壁报讨论，介绍了单唾液酸四已糖神经节苷脂钠（GM1）对用奥沙利铂化疗治疗消化道肿瘤所致周围神经毒性的疗效。
结论显示：
和安慰剂相比，GM1可缓解消化道肿瘤患者的CIPN；
对于已经发生CIPN且需要继续奥沙利铂化疗的患者，使用GM1同样可获益；
对MCIPN20量表（CIPN的一种评估量表）的亚组分析发现，GM1可显著改善手指/手、脚趾/脚的麻木感及视物模糊症状；
安全性方面，GM1治疗期间并未出现研究药物相关3级及以上不良事件，安全性良好。
这项研究牵头人是天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科科主任巴一教授，她说，研究被关注在情理之中，似乎又在意料之外。
“平衡治疗和生存质量一直是国际肿瘤专家极其关注的，事实上本该如此，只是国内关注少。
”
二
铂类致周围神经毒性临床表现有哪些？
常见铂类药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，顺铂和奥沙利铂周围神经毒性较卡铂严重。
1. 顺铂
顺铂所致周围神经病变呈剂量依赖性，发生率约47%，一般发生在累积剂量超过300mg/m2后，患者开始出现远端感觉异常，如四肢麻木，偶发疼痛，腱反射消失，肌肉痉挛，振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降，共济失调，以及神经性耳聋和视力减退；
顺铂累积剂量达500-600mg/m2时，几乎所有患者都出现周围神经病变和本体感觉敏感度下降、共济失调等临床症状。
停用顺铂后症状仍可持续3-6个月，甚至会持续加重。
使用顺铂的患者出现是神经毒性反应多不可逆，但停药后症状会有所缓解。
2. 卡铂
卡铂所致外周感觉神经病变与顺铂类似，但发生率低，为4%-6%，通常不严重。
3. 奥沙利铂
奥沙利铂所致外周神经病变分两类：
（1）急性神经毒性反应，给药后24-48小时发生，几乎见于所有初次用药患者。
主要表现为四肢和口周感觉神经障碍，遇冷后加重，少数患者可出现急性咽喉感觉障碍并导致呼吸、吞咽困难，这些症状多在停药后数日内消失。
急性神经毒性严重程度与剂量相关但可逆。
（2）慢性累积性神经毒性反应，常见于累积剂量＞540mg/m2的患者，临床症状与顺铂致周围神经病变相似。
奥沙利铂累积剂量越大，感觉障碍持续时间越长，症状可持续数日至数周。
它所导致的1、2和3级慢性神经毒性症状一般能在停药后3、18和20个月后逐渐减轻，但不能完全消失。
CIPN评估现在多采用世界卫生组织、美国国家癌症研究所等制度的分级标准，通常分4级，1级最轻，4级最重。
CIPN到3级者通常要停药，但这极可能造成疾病进展。
即使坚持下来，也严重降低患者生活质量，患者可能无法系扣子、拿筷子，走路不稳需要搀扶等。
三
困扰大家的不良反应，竟无有效防治方法
奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，已成为消化道辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案，也被用于卵巢癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，但随之而来的周围神经毒性困扰临床。
对于治疗，巴教授介绍：“现在没有很好的解决办法。
常见用药包括钙镁合剂、B族维生素、左旋肉毒碱、谷胱甘肽等，但相关Ⅲ期临床结果都是失败的。
”
为此，国内外制定的肠癌方案，常建议使用奥沙利铂一段时间后，停用一段，用其他药序贯治疗，疾病若进展再恢复使用奥沙利铂，这也仅为缓解CIPN。
ASCO对有可能用于预防和治疗的药物做过推荐，但推荐强度、证据级别、有效性等均无法令人满意。
表1 ASCO临床实践指南对有可能用于预防CIPN药物的推荐
表2 ASCO临床实践指南对有可能用于治疗CIPN药物的推荐
有临床工作者希望通过护理缓解CIPN，例如教育患者避免冷刺激，戴棉手套、脚套，温水刷牙，忌食生冷等，或严格控制输液速度和尽量选择中心静脉输注药物，积极对症处理等，但也效果不佳。
四
问题棘手，新研究能突破吗？
化疗导致的周围神经毒性始终未解决。
国外患者出现周围神经毒性主诉后会被告知让观察一段，患者依从性较好。
中国情况不同，当患者为不良反应焦虑时，医生通常必须做相应处理。
巴一教授在诊疗中遇到过不少，因不良反应不得不减量甚至停药。
“患者诉求很大，既然以往治疗药效果欠佳，何不用GM1试试。
”
GM1原本是一种中枢神经疾病治疗药，天津医科大学肿瘤医院曾在与患者沟通后做过尝试，发现疗效不错，于是启动TJMUCH-GI-001研究。
这项研究共入组145例患者，患者为＞18岁正在接受或已完成奥沙利铂为主的化疗方案者，入组患者需同时合并持续性麻木，即患者每天均感觉到麻木，无论身体任何部位；分别纳入GM1组73例，安慰剂组72例。
双周化疗方案的患者接受40mg GM1，三周化疗方案的患者接受60mg GM1，连用7天；停用含奥沙利铂化疗方案的患者则接受至少14天GM1治疗。
•GM1组和安慰剂组在MCIPN20量表评分减少≥30%目标的患者人数上分别为39例和10例（RR=3.85，95%CI 2.08-7.11，P<0.0001）；
•两组的直观模拟评分法（VAS）（一种疼痛评估方法）改善≥30%的患者分别为36例和16例（RR=2.22，95%CI 1.36-3.63，P=0.001）。
ASCO会议中，这样的结果引发热议，或许周围神经毒性治疗甚至预防都有望解决。
“当然，他们也认为单中心研究不完全排除结果偏移，建议多中心甚至联合美国进一步验证。
”据巴教授介绍，接下来的多中心研究将扩大病例数，以治疗效果达30%为目标，如果得到验证，有望推广为适应证。
巴一教授强调，目前暂未发现GM1反作用于肿瘤，促进它生长，
但此次仅单中心结果，还需再证实。
对症状严重又很难停止化疗且治疗意愿强烈者，医生可尝试使用，但必须与患者充分沟通，因尚无肿瘤适应证获批，不作为常规推荐。
五
是否可用于其他化疗药所致周围神经毒性？
除了奥沙利铂，临床也关注其他化疗药导致的周围神经毒性，结论是否可推及？巴教授的答案是：不确定。
不同药物引起的外周神经毒性不完全相同。
从机制上，铂类可能与损伤背根神经节有关，紫杉醇类药物可能与抑制微管蛋白解聚和改变轴突运输有关；长春碱类可能与抑制蛋白质亚单位缔合成微管导致神经纤维微管缺失和轴突运输障碍有关。
巴一教授团队前期在紫杉醇所致CIPN的患者中有过尝试，但效果不如奥沙利铂组明显。
顺铂目前有类似多中心临床研究，由中山大学附属肿瘤张力教授发起，针对肺癌，最终结果尚未公布。
后记
“5年多的试验，可以说全靠研究主要执行者周礼鲲医生的不懈坚持。
从研究命名（TJMUCH-GI-001）也看得出，TJMUCH是天津医科大学肿瘤医院开头的缩写，GI是消化肿瘤内科缩写，他希望以后的研究能基于001编号做下去。
研究者发起的试验外界支持少，没有对科学的热忱很难坚持。
周医生几乎周末不休息，量表评估需要他花时间解释和亲力亲为督办，每位患者1次咨询至少20分钟，且评估不止1次，共约150位患者，用时5年多，过程是很辛苦的。
但若结果有价值，对患者有帮忙，我
们会觉得非常值得。
”
专家简介
巴一教授
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会候任主任委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科科主任。