哺乳动物孕激素信号通路调节研究
哺乳动物生殖系统的分子调控机制研究
哺乳动物生殖系统的分子调控机制研究哺乳动物生殖系统的正常发育和功能受到复杂的分子调控机制的影响，包括激素、细胞因子、信号转导通路等多种因素。
这些因素参与在精子和卵子生成、排出和受精过程中，以及胚胎着床、胚胎早期发育、性成熟以及生殖周期等各个方面。
本文将重点介绍几种重要的信号通路和关键分子，在哺乳动物生殖系统中发挥重要作用的机理和研究进展。
激素调控激素是哺乳动物生殖系统中重要的调控因素，包括促性腺激素（GnRH）、促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）等，在雌性和雄性生殖系统中均起到关键作用。
GnRH 是促性腺激素释放激素，是垂体前叶释放促性腺激素的重要调节因子。
GnRH 受体（GnRHR）是局部调节促性激素合成和释放的重要分子，它的表达水平与生殖周期、排卵和受孕机会等密切相关。
其中，在雌性动物中存在两种GnRHR亚型（GnRHR1 和 GnRHR2），并在卵巢和子宫等组织中表达。
目前的研究发现，GnRHR 参与了雌性生殖系统中多种重要生理过程，如卵泡发育、卵巢周期与黄体形成等。
而在雄性生殖系统中，GnRHR 在精子发生中也发挥作用。
除此之外，FSH 和 LH 是垂体前叶的两种重要的促性腺激素。
它们被释放后可以刺激卵巢和睾丸的细胞分化和成熟，从而参与生殖细胞生成和调控。
这些激素通过 G 蛋白偶联的受体介导信号传导，激活下游分子的转录因子，这些传递下来的信号通路为了研究生殖细胞发育有着重要意义。
信号转导在激素作用的基础上，细胞内外的信号传导过程也对哺乳动物生殖发育起到至关重要的作用。
其中，细胞膜上的受体包括 G 型蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体等，如上述的GnRHR 就属于前者。
G 型蛋白偶联受体活化后，由GTP 与其结合，从而激活腺苷酸酶（AC）、磷脂酰肌醇（PI）3-激酶、蛋白激酶C（PKC）等信号分子，最终促进生殖细胞发育。
而另一类受体-酪氨酸激酶受体，则能够启动一条tyrosine kinase（TK）的信号通路。
eIF2α信号通路相关研究进展
eIF2α信号通路相关研究进展eIF2α（eukaryotic initiation factor 2 alpha）是一个关键的细胞信号通路蛋白，参与调控蛋白合成过程中的翻译起始。
它在哺乳动物细胞中具有重要的生物学功能，并参与调节细胞应激响应、凋亡、炎症等多种生理和病理过程。
近年来，对于eIF2α信号通路的相关研究取得了一系列重要的进展。
研究发现，eIF2α的翻译抑制作用主要是通过它的磷酸化修饰实现的。
eIF2α的磷酸化会导致其与eIF2B的结合增强，从而限制酶的活性，抑制全局蛋白合成。
eIF2α的磷酸化受到多种信号通路的调节，包括压力反应、营养状态、内质网应激等多种生理和病理刺激。
近年来，研究人员发现了一系列与eIF2α磷酸化相关的新分子机制。
一些最新的研究表明，一些疾病如神经退行性疾病、肿瘤、心血管疾病等都与eIF2α信号通路的异常活化有关。
eIF2α磷酸化的增加已经被证实与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的发生和发展相关。
这些疾病中，蛋白质在神经系统中的积聚和异常代谢，可能通过eIF2α信号通路的激活，引发翻译抑制和细胞应激响应，导致神经细胞的损害和死亡。
肿瘤细胞中eIF2α的磷酸化水平也明显升高。
研究人员发现，eIF2α磷酸化的增加可以抑制肿瘤细胞的蛋白质合成，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。
通过调节eIF2α信号通路的活性，可能有助于发展新的抗肿瘤治疗策略。
一些研究表明，eIF2α信号通路还与炎症反应和免疫应答密切相关。
炎症刺激可以诱导eIF2α的磷酸化，从而抑制翻译起始，限制炎症相关蛋白的合成。
eIF2α磷酸化还可以激活一些与抗病毒免疫相关的细胞应激反应，如产生干扰素和抗病毒蛋白等。
eIF2α信号通路在细胞生物学中具有重要的功能，参与调节细胞生存和死亡、炎症应答和免疫应答等多种重要的生理和病理过程。
对eIF2α信号通路的深入研究，将有助于揭示细胞信号调控的分子机制，以及开发新的治疗策略和药物靶点，用于治疗与eIF2α信号通路异常活化相关的疾病。
Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用1. Hedgehog信号通路Nusslein-Volhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。
果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。
果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。
经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。
Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。
Shh、Ihh和Dhh 的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。
Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。
iRhom1和iRhom2在哺乳动物ADAM17下游信号通路中的功能
iRhom1和iRhom2在哺乳动物ADAM17下游信号通路中的功能【摘要】菱形蛋白酶作为代表广泛分布的膜内丝氨酸蛋白酶家族的创始成员被认知。
近来研究表明非活性的菱形蛋白1（inactive rhomboid-like protein1，iRhom1）和非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-like protein 2，iRhom2）不具有蛋白酶活性，但它们参与了多种生物学功能，如：生长因子信号转导、线粒体动力学、炎症、寄生虫侵袭以及蛋白质质量控制机制等。
目前一些领域中其潜在的医学意义在开始突显。
细胞因子中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是肿瘤和炎症发生的主要触发因子，经过去整合素金属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease，ADAM）家族的金属蛋白酶ADAM17剪切后TNF和EGF从细胞中排出，而iRhoms促进ADAM17从内质网（endoplasmic reticulum，ER）脱落。
鉴于TNF和EGF在自身免疫和炎症性疾病中的作用，iRhoms-ADAM17信号通路可能是一个潜在的治疗靶点。
【关键词】iRhom；ADAM17；肿瘤；炎症细胞间信号转导是多细胞生物体内细胞决定的重要过程，细胞分化、分裂、细胞运动、生理反应、细胞死亡和凋亡都依赖于信号的发送和接收。
毫无疑问，许多疾病的最终原因是信号通路的损坏。
蛋白水解是一个不可逆的过程，且受严格的调控，以防止信号向胞外传导的过度或释放不足，这与致病过程相关。
去整合素和金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）17也称为肿瘤坏死因子α-转化酶（tumor necrosis factor alpha-converting enzyme，TACE），是一种含有多结构域的I型跨膜蛋白，N-端有信号肽，其次是前域（其被蛋白水解去除后生成活性酶）、锌依赖性金属蛋白酶催化结构域、解整合素结构域，近膜结构域（membrane proximal domain，MPD），CANDIS结构域和跨膜和胞质结构域（图1）[1]。
哺乳动物心脏发育中的信号通路研究
哺乳动物心脏发育中的信号通路研究心脏是哺乳动物生命活动的重要器官，也是最早开始发育的器官之一。
在胚胎发育中，心脏的发育受到很多因素的调控，其中包括基因、信号通路等。
本文将重点探讨哺乳动物心脏发育中的信号通路研究。
1. 心脏发育中的信号通路信号通路是细胞与细胞之间进行信息传递的重要方式。
在心脏发育中，信号通路可以促进或抑制心脏细胞的分化、增殖和迁移等事件。
目前已经发现了多种信号通路与心脏发育密切相关，其中包括Wnt、Notch、BMP、FGF、TGF-β等。
2. Wnt信号通路在心脏发育中的作用Wnt信号通路在胚胎发育中起着重要作用。
研究表明，Wnt信号通路在心脏形成、分化和功能成熟等方面都有作用。
Wnt4作为Wnt信号通路下游基因，在心脏发育前期的诸多过程中发挥重要作用。
同时，Wnt2、Wnt3a等基因也参与了心脏中心实质细胞的分化发育。
3. Notch信号通路在心脏发育中的作用Notch信号通路在心脏发育中起着重要作用。
研究表明，Notch1基因在心脏发育中的作用与心脏神经分化和发育密切相关。
此外，Notch1信号通路也可以影响心脏的内皮细胞和信号分子的表达，从而促进心脏的发育。
4. BMP信号通路在心脏发育中的作用BMP信号通路是心脏发育中起着重要作用的信号通路之一。
研究表明，BMP 信号通路可以增强心脏正常发育的速率和效率，并且能够影响心脏的基因表达、心肌细胞分化等重要过程。
此外，BMP4在心脏发育的早期时期可以提高心脏内外叶分化的水平。
5. FGF信号通路在心脏发育中的作用FGF信号通路在心脏发育中也有重要作用。
研究表明，FGF8能够增加心脏血管发育中内皮细胞的数量，并且可以促进心脏神经的发育。
此外，FGF16也可以促进心脏发育，提高心肌细胞增殖的速度。
6. TGF-β信号通路在心脏发育中的作用TGF-β信号通路也在心脏发育中发挥重要作用。
研究表明，TGF-β1可以促进心脏细胞的增殖，并且可以抑制心脏组织的凋亡。
Wntβ-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展
Wnt/β-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展冯自强1，孙永峰1*，宋玉朴1，周宇轩1，张磊2，李晟毅1，闫晓敏1，许云鹏1（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春 130118；2.江西省畜牧技术推广站，江西南昌 330000）摘 要：毛囊是动物皮肤重要的附属结构，具有复杂的形态变化和生理发育过程。
毛囊的发育具有周期性循环特点，受到多方面要素的影响和调节。
在遗传因素中，Wnt信号是毛囊生长的初始信号，参与形态发生及周期性循环的各个阶段，在毛囊基板发生、毛乳头功能发挥、毛囊周期性变化、毛囊干细胞增殖分化等过程发挥关键的调控作用。
β-catenin是Wnt信号的分子开关，级联整合其他通路的信号，是Wnt信号转导途径中的核心环节。
本文综述了Wnt/β-catenin信号通路调节毛囊发生发育的机制，为Wnt/β-catenin信号通路调控动物毛囊发生发育研究提供借鉴。
关键词：毛囊发育；毛囊结构；毛囊周期；Wnt/β-catenin信号通路；周期调控中图分类号：S813.2 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200807-03毛囊（Hair Follicle，HF）是表皮毛发的起源地，是皮肤重要的附属结构之一，其结构控制着毛发的组织结构，决定了皮毛的品质与产量。
毛囊的生长发育过程受到多个信号通路的参与，彼此紧密联系且互相制约，共同调控毛囊的形态变化[1-2]。
Wnt/β-catenin信号通路（简称Wnt信号通路）是具有调节动物生长发育、平衡体内组织、维持器官稳态的关键信号通路[3]。
Wnt/β-catenin信号通路分为依赖β-catenin转导的经典信号通路（Canonical Wnt/β-catenin signaling pathway）和不依赖β-catenin转导的非经典信号通路。
Wnt/β-catenin 信号通路参与创口愈合、癌细胞发生、毛囊形态变化等多个生理过程的调控，目前已经成为一种基本的生长控制途径[4]。
生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用
生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用随着生命科学的不断发展，人们对于生物发育的认识也越来越深入。
生物发育是一个复杂的过程，其中信号通路调控发挥着重要的作用。
本篇文章将介绍生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用。
一、信号通路的概念信号通路是指细胞中的一系列分子相互作用和信息传递的过程。
它包括细胞表面的受体、内部信号转导蛋白和下游效应蛋白。
这些分子之间的相互作用可以改变细胞的行为和状态。
信号通路在细胞内部起到了联系、调控和协调各种生命活动的作用。
二、信号通路调控生物发育生物发育是一个复杂的过程，需要通过一系列的信号通路来调控。
例如，胚胎发育过程中，有数十种信号分子在细胞间发生相互作用，形成信号通路，通过影响基因表达、细胞增殖、分化和定向移动等方式，从而使胚胎细胞最终形成一个成熟的有机体。
在一些生物中，信号通路的调控对于个体发育的正常进行尤为关键。
例如，果蝇的眼睛发育过程中，调控眼睛发育的信号通路被称为DECAPENTAPLEGIC （DPP）通路。
DPP通路是控制果蝇眼睛形成和定向生长的关键。
三、常见信号通路1. Wnt信号通路Wnt信号通路是一个重要的细胞信号途径，它在胚胎发育和成人中都发挥着重要的作用。
Wnt信号通路可以通过调节基因表达、影响细胞增殖与分化，从而调控生物的细胞命运决定、组织形成和器官发育等过程。
Wnt信号通路在恶性肿瘤的形成中也有着重要的作用。
2. Notch信号通路Notch信号通路是一个细胞表面的信号通路，它在动物的胚胎发育和成体组织维护中均有重要作用。
在哺乳动物中，Notch信号通路可控制神经系统发育，胆管形成和心脏发育，不同于Wnt和Hh信号通路。
3. Hedgehog（Hh）信号通路Hedgehog信号通路是胚胎发育中最重要的信号通路之一，它对于多种哺乳动物和昆虫的发育都至关重要。
Hedgehog信号通路是一个调节细胞增殖和细胞分化过程的信号通路，也能够调节细胞凋亡和干细胞命运。
【doc】PPARs信号通路与哺乳动物生殖
PPARs信号通路与哺乳动物生殖细胞生物学杂志ChineseJournalofCellBiology2005.27:1418http://www. PPARs信号通路与nSV#L动物生殖赵越超杨增明(东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030)摘要过氧化物酶体增殖因子活化受/e~(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs1在动物体内有着广泛的生物学作用,可调节脂类代谢,能量收支平衡以及细胞分裂分化等重要生理过程.已经发现,PPARs信号通路与糖尿病和癌症等许多重大疾病的发生有关.随着基因剔除技术的应用以及PPARs人工配体的开发利用,.人们对PPARs的认识不断深入.现对PPARs通路在卵巢周期,黄体形成,胚胎着床,胎盘发育和雄性生殖等哺乳动物生殖系统中的表达,功能及作用机制进行综述.关键词过氧化物酶体增殖因子活化受体:卵巢;着床;胎盘;雄性生殖1PPA信号通路概述PPARs是细胞核激素受体超激素受体家族成员,定位于细胞核上,可由配体激活.在动物体内一般存在3种PPARs,即PPARct,PPAR[~(也称PPARS)和PPARy.PPARs与配体结合后可被激活,然后与目标基因结合,可在转录水平调节目标基因蛋白质产物的活性,进而参与调节脂类代谢,机体免疫,细胞分化及细胞凋亡等生理功能.3种PPARs同各自配体结合后可参与调节不同的生理过程:(1)PPAR0c参与脂肪酸代谢和炎症反应.(2) PPAR[~参与调节胚胎着床,细胞增殖和凋亡.(3) PPARy调节脂肪细胞分化,单核细胞分化及退出细胞周期等….从目前研究进展来看,PPARs在哺乳动物生殖过程中起重要作用.1990年首次克隆并筛选得到了PPARctcDNA, 1992年又获得了PPAR[~和PPARy的cDNA.3种PPARs间同源性很高,它们与甲状腺激素,类维生素A,维生素D,蜕皮激素等分子一样,都起源于细胞核受体超家族.PPARs同配体结合后,作用于过氧化物增殖因子反应元件(peroxisomeprolif- eratorresponseelements,PPREs),从而调节靶基因表达.在结构上,PPREs为同向重复的基因序列,根据3种PPARs对其DNA结合能力的不同,可将天然的PPREs分成3类:强应性的,一般应性的和弱应性的.PPARs可特异性地识别6核苷酸序列AGGTCA,还能与9位顺式视黄酸受体(9一cis—retinoicacidreceptor,RXR)形成二聚体,进而作用于靶基因.RXR是一个常见的DNA结合参与者,它可与包括PPARs在内的许多类固醇/甲状腺受体超家族的核受体协同作用.如果有配体和RXR作用,也可激活PPARs:RXR二聚体信号通路.现已确认,一些不饱和脂肪酸及其衍生物可作为3种PPARs的天然配体.例如,类花生酸类物质是一类主要源白花生四烯酸的脂肪酸,可在环氧合酶(cycloxygnase,cox)作用下生成各种前列腺素(prostaglandins,PGs).PGD2的衍生物15一脱氧一A12,14一前列腺素J2(15一deoxy—A12,14一prostaglandinJ2,15d—PGJ2)即是PPARy的配体.另外还有些人工合成药物也可与PPARs作用,例如花生四烯酸类似物ETY A可同3种PPARs结合;纤维类的低血脂药物(hypolipidemic drugs)n~激活PPARct,进而调节许多和脂肪酸代谢相关的基因;而PPARy可由thiazolidinedione类的低血糖药物激活,然后调节脂肪细胞分化【3】.PPARs的表达主要与线粒体及过氧化物酶体的氧化活性有关,而且3种PPARs在各种组织中经常协同表达.PPARct在肾脏,心脏,肌肉和肝脏等组织中高水平表达,PPAR[~在许多组织都有表达,而PPARy则主要存在于脂肪组织,单核细胞,巨噬细胞以及胎盘组织【4】.在卵巢,子宫和胎盘等雌性生殖系统中,可检测到PPARsmRNA和蛋白质,并且在睾丸等雄性生殖器官组织也可检测到PPARs表达,这提示PPARs在哺乳动物生殖过程中起重要的调节作用.收稿日期:2004.01.29接受日期:2004.08.25通讯作者.Tel:0451.55191416;Fax:0451.55103336;E.mail ****************赵越超等:PPARs信号通路与哺乳动物生殖l52PPARs和卵巢功能卵巢是一个周期性变化的器官,其周期可分为卵泡期,排卵期和黄体期.卵巢的主要功能是排卵和分泌类固醇激素.黄体是卵巢内一个暂时性的内分泌器官,所产生的孕酮是妊娠建立和维持所必需的.黄体的形成和功能涉及到脂类代谢,血管发生,甾类激素合成及前列腺素的产生等许多过程.假孕或发情周期的大鼠卵巢中,在发育卵泡的颗粒细胞内有高水平的PPARymRNA表达.PPARctmRNA在发情周期的大鼠黄体中高水平表达,并且在由上一发情周期来的黄体中表达量升高.PPARct mRNA主要定位于卵泡膜和卵巢基质,其水平在发情期较低.PPAR~mRNA在整个卵巢中都有分布,其水平在假孕或整个发情周期中均保持稳定15】. PPART能参与排卵及黄体生成.PPARct可能在卵泡膜和卵巢基质的脂类代谢过程中起作用.PPAR~可能参与调节维持卵巢的基本功能. PPARymRNA在注射PMSG后的卵巢中高水平表达,提示其在卵泡发育过程中起作用.在hCG处理(模拟LH脉冲)后,PPARymRNA水平降低,暗示PPART~颗粒细胞的黄体化过程可能起抑制作用【6】.在牛的黄体组织中发现PPARy的蛋白质水平在发情周期的黄体早期和中期有所下降.此外, PPART的类似物也能够影响体外培养的大鼠,猪和人颗粒黄体细胞孕酮的产生.在大鼠的发情周期中,LH峰后PPAR7mRNA水平降低.在黄体形成初期,PPAR7表达也很低,而孕酬在这一时期表达增强.随着黄体期的逐步进行,黄体开始退化,孕酮的表达也逐步降低,但PPAR7mRNA的表达却又升高,这些发现表明孕酮和PPARy的水平呈反比关系【5】.但用PPARy激动剂处理体外培养的处于周期中期的牛黄体细胞时,发现孕酬分泌增强,表明PPAR7可通过促进孕酮分泌来影响牛黄体细胞的功能,这很可能是种属差异或黄体分化时不同的细胞反应造成的.在人乳房的脂肪和由颗粒细胞向黄体细胞转变的组织中,芳香酶活性可因PPARy激活而受到抑制,提示PPARy可能也参与黄体组织中类固醇生成酶活性与表达的调节.在体外培养的猪和人的颗粒细胞中,PPAR7对孕酮合成有抑制作用,这可能是由于它能够降低3p.类固醇脱氢酶的活性16】. PPARY可能还与20.羟基类固醇脱氢酶(20一hydroxys—teroiddehydrogenase,20.HSD)的表达相关,该酶可将孕酮转化为非活性的20一二羟基孕酮(20一dihydroprogesterone).在大鼠和,J,鼠中,20一HSD在黄体退化时孕酮分泌降低过程中起重要作用[5t.另外,PPARs也能调节COX一2的表达,而且类花生物质又可激活PPARs,表明PPARs活性和前列腺素合成之间存在着反馈调节系统.前列腺素在黄体形成及退化过程中起重要作用,特别是前列腺素F20c(prostaglandinF2ct,PGF2ct)可通过调节孕酮分泌来诱导黄体退化,这表明PPARs还可能通过调节COX一2一PGs系统来影响黄体功能.PPARy在发育卵泡的颗粒细胞中的高度表达可能与卵泡雌激素的分泌相关.PPARs与雌激素反应元件结合后,可阻止雌激素反应元件和雌激素受体的结合,从而抑制雌激素活性【6】.PPARs还能调节芳香酶的活性和表达,而芳香酶参与调节雌激素的生物合成.此外,MEHP(monoethylhexylphthalate), PPARct和PPART的特异性配体在体外均能够降低雌激素的分泌和芳香酶mRNA的表达水平.MEHP可抑制芳香酶活性并激活PPARs(TJ.因此,MEHP可能通过PPARs介导的信号通路来抑制卵巢雌激素的分泌,从而导致排卵失败.PPARs也能够影响黄体形成中的血管发生和组织重塑等过程.PPARs可以调节一些蛋白水解酶的表达和活性,而这些酶类在许多种动物的卵巢组织中均有分布,说明PPARs可能通过调节它们的活性,来影响黄体的形成和退化等过程.体内及体外研究显示,PPART的激活可抑制血管发生.纤溶酶原激活因子可调节尿激酶型纤溶酶原的活性, PPART又可促进纤溶酶原激活因子mRNA的表达, 并可能进而抑制血管发生.而且,PPART还能下调血管内皮生长因子受体的表达【8】.另外,PPART 的激活可降低巨噬细胞和血管平滑肌细胞中一氧化氮的合成,还可抑制内皮细胞分泌内皮素一l.因此,除调节血管发生外,PPARs还可通过抑制内皮素一l和一氧化氮的合成来影响卵巢血管扩张.总之,3种PPARs在哺乳动物卵巢中都有表达分布,其中PPART可通过调节孕酮分泌,影响雌激素活性,COX.2.PGs系统以及一些血管相关因子等途径来参与排卵及黄体生成等过程.3PPARs和着床COX可将花生四烯酸转化为前列腺素H2 (prostaglandinH2,PGH2),而PGH2是各种前列腺素l6综述合成酶的共同底物.COX以两种亚型存在:COX一1和COX一2.COX一1缺失的雌性小鼠有生育能力, 但分娩时存在一定缺陷;COX一2缺失的雌鼠则表现出很多生殖功能上的障碍,如卵细胞成熟,排卵,着床及蜕膜化的失败.核膜与内质网膜均可表达COX一1和COX.2.内质网合成的PGs可出入细胞, 并通过G蛋白相联的细胞表面受体来行使功能.相反,由细胞核COX合成的PGs能与PPARs结合,从而直接在细胞核内发挥效应.在子宫着床位点处特异性表达COX一2,但检测不到COX一1,并且COX一2基因剔除小鼠不能正常着床和蜕膜化,说明COX一2来源的PGs参与早期妊娠的建立.在检测小鼠早期妊娠子宫的各种前列腺素含量时发现,PGI2的水平最高,而且它在子宫着床位点的水平要明显高于非着床位点,推测COX一2来源的PGI2可能在胚泡着床和蜕膜化过程中起重要作用[io1.与其他前列腺素一样,PGI2可与细胞膜表面G蛋白偶联的PGI2受体(IP)结合.IP激活后可通过刺激腺苷酸环化酶来促使细胞内cAMP水平升高.血管内皮及其下面的平滑肌等血管组织能够通过前列环素合成酶(PGIS)来合成PGI2.通过PGI—IP信号通路,PGI2可作为血管扩张因子和抗血凝剂,作用于血管组织和血小板,而且用PGI2类似物可模拟这些效应.PGI2也可与PPAR~结合来调节特定的细胞功能f】11.COX一2,PGIS,PPAR~和RxR在着床胚泡周围的基质细胞中协同表达,提示这些蛋白质之间可能存在一个信号级联系统在着床过程中起作用.COX一2和PGI2在基质细胞核_J的表达位点相近,表明两者在合成位点处可直接通过与PPAR[I结合来起作用.已知的IL1),PPAR~和PPAR(t 等PGI2受体中,在黏附反应起始阶段以及蜕膜化过程中的子宫中只有PPAR~表达,表明PPAR~与着床关系密切【101.用cPGI(carbarprostacyclin)或L一165,041等PPAR~的特异性配体处理,可恢复cOx一2缺失小鼠中的着床缺陷.尽管这些配体在结构上没有同源性,但它们在调节PPAR~转录方面的活性却相似,而且视黄酸(9一cis—retinoicacid,9-cis—RA)还可显着上调这种活性.PPAR~和RXR配体协同,可上调PPAR~的转录活性.已证实,用L一165,041和9一cis—RA共同处理,可提高COX2一,-小鼠的着床率[1o】.在蜕膜细胞核中,PPAR~/RXR异二聚化的增强或稳定可进一步提高其对PPAR~I配体的反应性,进而促进SRC一1等转录激活因子的募集.由于SRC一1缺失小鼠的着床率降低,SRC一1可能参与子宫蜕膜反应.通过检测一系列血管生成前标记物表达发现,cPGI或PPAR~激动剂能够弥补COX一2缺失小鼠的着床缺陷,同时着床位点的血管生成也得到恢复,但IP或PPAR~都有可能参与PGI2在血管系统中的这种效应.我们的结果也表明,在大鼠子宫着床位点处的腔上皮下基质中可检测到高水平的PPAR[~mRNA和蛋白质,而且在这些部位也可检测到RXR(t蛋白质表达.PPARB表达是由活性胚泡刺激的,因为在假孕第6天大鼠子宫中未检测到其表达信号D21.这些结果和在小鼠早期妊娠过程中发现的类似,表明PPARBxR二聚体在大鼠着床过程中也起重要作用.在着床位点处,许多哺乳动物的子宫腔上皮细胞发生细胞凋亡.由于PPAR~与细胞内源性配体PGI2结合后可以诱导细胞凋亡,推测PPAR~可能还与着床过程中的细胞凋亡相关.尽管已有许多文献报道PPAR~在胚胎发育和着床中起广泛作用,但它的特异性受体是否为PGI2或其他内源性的配体,还需要进一步确定.因为PPAR~可结合多种配体,体内或体外PPAR~的激活并非只涉及到PGI2.在PPARs配体结合域存在一个大腔,PPARs还可被亚油酸和花生四烯酸等多聚不饱和脂肪酸以及一些人工合成药物激活.因此,在胚泡着床过程中,很可能还涉及到其他和PPARs相关的作用因子和信号通路.总之,应用基因剔除以及人工配体,激动剂处理等技术方法发现在哺乳动物着床过程中, PPAR~与RXR形成二聚体,通过细胞核上的cOx. 2一PGI2通路来参与着床过程.4PPA和胎盘发育胎盘由胎儿和母体共同构成,是两者进行物质交换,营养,代谢,激素分泌,防止异源物质入侵以保证胎儿正常发育的一个重要器官.胎盘形成是一个复杂的组织重构过程,包括滋养层侵入,蜕膜反应,细胞外基质(ECM)降解及血管形成等过程.在人的胚胎中,合体滋养层具有多个细胞核,最终分化为覆盖在胎盘绒毛外表面的细胞团,因此直接和母体血液接触.细胞滋养层分化为合胞体滋养层这一过程,对于胎盘功能甚至胎儿发育是极为重要的.赵越超等:PPARs信号通路与哺乳动物生殖l7 PPAR丫在前脂肪细胞(preadipocytes),成肌细胞以及单核细胞等细胞的分化过程中都起作用,也参与乳癌和脂肪肉瘤细胞等细胞的最终分化过程[41. PPARy缺失的小鼠表现出胎盘发育和滋养层分化异常,在胎盘中还出现异常的血管发生现象.这些发育缺陷可导致胚胎在第l0天死亡[131.在人细胞滋养层和合体滋养层中均有PPARy表达.当滋养层细胞在H/W培养基(该培养基已知可抑制滋养层分化)中培养时,PPART的表达减弱.这些研究结果提示PPARy在母体胎盘的滋养层分化过程中起重要作用.在RXR~x或P.XRI3基因剔除的小鼠中,胎体不能形成具有正常功能的尿囊绒膜胎盘,母体.胎儿问的物质交换因而受阻,最终导致流产[131.PPARy缺失的胎儿也因滋养层分化和血管发生异常导致胎盘发育不全.这些发现提示,PPARy/RXR异二聚体对小鼠着床和正常胎盘形成是必需的.近来发现,RXR或PPARy的激活可刺激人绒毛滋养层的分化和内分泌功能.另外,在人妊娠前3个月的胎盘中,PPARy和RXRt~在位于整个锚定绒毛上的绒毛外滋养层细胞核中协同表达.人等哺乳动物的滋养层和蜕膜细胞能够合成反式视黄酸(all—trans—retinoic acid)和其9一顺式同工分子,两者均为RXR的天然配体【14】.人的子宫内膜和蜕膜也表达COX和PGs【l5】, 这些分子很可能成为PPARy的配体.胎盘组织中也表达各种PGS和脂类物质【1引.这些结果表明,PPARy/RXRtx二聚体可作为控制人细胞滋养层分化和侵入的转录水平调控因子.PPARy和RXRt~在蜕膜区的绒毛外滋养层中虽然协同表达,但PPARy和RXRt~不同,它只在绒毛外滋养层中特异性表达,而在蜕膜细胞中则无表达.这表明PPARy作为细胞核受体,可能在绒毛外滋养层的侵入过程中也起重要作用[141.PPARy还可调节基质金属蛋白酶等炎症因子基因的表达,并调节正常或肿瘤细胞的迁移性和侵入性.然而, PPART/RXRt~异二聚体是否能在细胞滋养层侵入过程中调控蛋白水解酶的表达还需要进一步研究. PPARy有许多种天然和人工合成的配体.在一种细胞中,同一受体和不同的配体结合可能产生完全不同的生理效应.PPARy的两种配体曲格列酮(troglitazone)和15d—PGJ2对人滋养层细胞的分化产生截然相反的效应,前者可促进分化,而后者则能抑制分化并促进凋亡.由于曲格列酮可诱导人滋养层细胞的分化,而且PPART基因缺失小鼠的滋养层分化异常,提示在体内可能存在一个内源性的和曲格列酮类似的配体,在滋养层分化过程中起作用I4】. 曲格列酮和15d—PGJ2在滋养层中所起的作用不同, 可能是由于配体和受体蛋白在空问布局上发生了变化,导致在与特定的协同调节子作用时,一种协同调节因子可刺激目标基因表达,而另一种则抑制目标基因的表达.在人分娩期间,羊膜,绒毛蜕膜(choriodecidua)和胎盘中的PPARymRNA水平并未改变;PPARtx mRNA在羊膜中的表达也没有显着改变;而PPAR[3 的表达却显着提高.在绒毛蜕膜中,PPARtx表达在分娩期下降,而PPAR~I水平却升高.在胎盘中, PPARtx和PPAR~的表达都升高[161.这表明PPARs 在维持妊娠或启动分娩过程中起作用.总之,在胎盘组织中,PPARy可能通过体内某种配体激活形成PPART/RXR二聚体,进而调节细胞滋养层分化及侵入等过程.5PPA和雄性生殖过氧化物酶体增殖因子(peroxisomeproliferators, PPs)是一大类工业和药用物质,现已成为普遍存在的污染物质,可激活小鼠和大鼠体内许多种过氧化物酶体.睾丸中Leydig细胞功能和睾酮合成的异常可导致雄激素依赖的雄性生殖系统组织发育缺陷, 并直接影响成年个体的睾丸功能,包括精子发生和生育能力.最近发现,一些PPs对雄激素表现出抗性效应N7].一般认为,类固醇生成是由促激素(trophic hormone)调节的,这些激素可促进胆固醇从贮藏或合成位点向线粒体内膜运输.PPs可阻止由促激素诱导的这一运输作用,并进而影响雄性生殖系统. PPs可以激活外周受体苯并二氮卓(peripheral—type benzodiazepinereceptor,PBR)的基因转录.PBR基因编码一个对线粒体胆固醇具有高亲和性的蛋白质,该蛋白质参与调节胆固醇跨膜运输.研究发现,PPs诱导的PBR基因转录是由PPARtx介导的. PPARtx缺失小鼠的循环系统中,睾酮的水平明显要比野生型低,这表明PPARt~对于正常的雄性类固醇激素的合成是必需的】.PPARy在雄性生殖过程中也起一定作用.用DBP(di—n—butylphthalate)处理睾丸组织后,纤溶酶原激活因子的抑制因子一I(PAI.1)mRNA的水平显着提高,可作为PPARy激活的标志,而PAI—l水平的提高可能和精子发生的破坏有关,从而提示18综述.PPAR丫可能参与调节精子发生[191.在非生殖系统组织中,PPARy在多种癌变细胞中表达,而且其配体可通过细胞凋亡来抑制这些癌细胞的生长.在正常的和癌变的睾丸组织中,均可检测到高水平的,有免疫活性的PPAR~和PPAR~蛋白,但PPARy只在癌变的睾丸组织中显着表达.并且,人工合成的PPARy配体(thiazolidinedione)和内源性的配体(15一deoxy.delta-prostaglandinJ2)均可抑制睾丸癌细胞的生长【20】.在睾丸癌细胞中PPARy表达的上调表明, PPARy配体可能对睾丸癌细胞有抗增殖作用.因此,在睾丸癌症治疗领域,PPAR7已成为新的研尽管上述研究表明PPARs参与雄性激素合成以及睾丸癌变等过程,但目前还很少有直接证据表明PPARs和雄性生殖作用紧密相关.6小结从目前积累的研究结果来看,PPARs广泛参与哺乳动物许多生殖过程.虽然已证实PPARI~在小鼠胚胎着床过程起关键作用,但是将PPAR~基因剔除后,小鼠的生殖过程却未见异常【z”.随着RNA干涉技术的逐步完善和发展,将有利于进一步研究PPARs信号通路在生殖过程中的作用机制.[1】[2】[3】[4】[5】【61[7】【81[9】[10】【l11[13】【14】[15】161718192O21参考文献(References)HihiAKeta1.CellMolLifeSc-.2002.59:790 DesvergneBeta1.EndocrRev.1999.20:649 KerstenSeta1.ExS.2000.89:141SchaiffWTeta1.JClinEndocrinolMetab,20oo.85:3874 KomarCMet口,Reprod.2002.66:l531KomarCMeta1.Endocrinology,2001.142:4831 Lovekamp—SwanTeta1.Em,ironHealthPerspect,2003,111: 139XinXr口,..,BiolCheml999.274:9ll6NegishiMeta1.BiochimBiophysActa,1995,1259:109 LimHeta1.GenesDev.1999.13:1561LinlHeta1.Endocrinology,2002,143:3207DingNZeta1.Reproduction,2003,125:817WendlingOeta1.ProcNatlAcadSciU,1999,96:547TarradeAeta1.JClinEndocrnolMetab.2ool,86:5017ShawKJ口ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,l99l4.50:239BerryEBeta1.MolPharmaco1.2003,64:l586MooreRWeta1.EnvironealthPerspect.2oo1.109:229GazouliMet口L￡ndocrinology.2002.143:2571KobayashiTeta1.ToxicolLett,2003,138:215HaseTeta1.Urology,2002.60:542PetersJM￡fa1.MolCellBio1.2000.20:5l19 PPARsSignalingPathwayinMammalianReproductionY ue—ChaoZhao.Zeng—MingY ang (CollegeofLifeSciences,NortheastAgriculturalUniversity,Harbin150030 ,China)Peroxisomeproliferator-activatedreceptors(PPARs)playimportantrolesin manybiologicalprocesses.includingmediationoflipidmetabolism,energybalance,celldiffe rentiationanddivision.Ithasbeen confirmedthatPPARssignalingpathwayisalsorelatedtosomepathologicalp rocesses,suchasdiabetesandcancer.TheunderstandingonPPARshasimprovedastheapplicationofgenek nockouttechnologyandtheartificialligands.ThisarticlereviewsPPARsexpression,functionandmechanisminm ammalianreproductivesystemduring theprocessesofovariancycle,lutealformation,embryoimplantation,placen tationandmalereproduction. Keywordsperoxisomeproliferator—activatedreceptors;ovary;implantati on;placenta;malereproductionReceived:January29.2004Accepted:August25,2004*Correspondingauthor.Tel:86—451—55191416.Fax:86—45l-55103336 ,E—mail:****************.edu-ca。
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哺乳动物孕激素信号通路调节研究
哺乳动物是一类高级动物，它们在繁殖过程中受到激素信号通路的调节，其中孕激素信号通路是非常重要的一个。
孕激素信号通路调节研究是在探索哺乳动物生殖过程中，为提高繁殖效率，预防生殖疾病等方面进行的研究。
孕激素是一种由黄体细胞、胎盘和肾上腺皮质分泌的类固醇激素，主要在妊娠中发挥作用。
它们通过与孕激素受体（PR）结合，影响多种细胞的功能和基因表达。
在靶细胞内，孕激素与PR结合后形成孕激素－受体复合物，这一复合物进入细胞核与相应的DNA序列结合，从而激活或抑制特定基因的转录。
孕激素信号通路的调节研究主要包括以下几个方面。
一、孕激素的合成与代谢
孕激素的合成主要发生在卵巢的黄体细胞中，而孕激素的代谢则主要通过肝脏进行。
了解孕激素的合成和代谢机制，对于理解孕激素的生物学功能以及孕激素相关疾病的预防和治疗具有重要的意义。
二、孕激素受体的结构与功能
孕激素受体是孕激素信号通路中的关键分子，它能够通过与孕激素结合影响细胞内的生理过程。
针对孕激素受体在不同生理状态下的结构和功能进行研究，可以深入了解孕激素信号通路的调节机制。
三、孕激素信号通路的调节与生殖功能的调控
孕激素信号通路调节对于维持正常的生殖功能和妊娠有着重要的作用。
一些研究表明，孕激素信号通路调节异常与男女不孕、乳腺癌、子宫内膜异位症等疾病的发生有关。
深入研究孕激素信号通路的调节机制，可以预防和治疗这些疾病。
四、孕激素受体靶向药物研发
针对孕激素受体结构与功能的研究，科学家们正在尝试研发能够具有孕激素受体识别能力的靶向药物。
这些药物可以通过干扰孕激素信号通路的调节，实现对孕激素相关疾病的治疗。
总之，孕激素信号通路的调节研究是一项重要的研究领域，它可以为提高哺乳动物繁殖效率、预防生殖疾病等方面的问题提供重要的理论和实践基础。
而现在，科学家们正在不断深入地研究这一领域，为人类带来更多的福祉。