慢性肾衰继发性甲旁亢研究近况

慢性肾衰继发性甲旁亢研究近况近年来随着血液透析及腹膜透析的发展，慢性肾衰患者的生存期不断延长，继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的发病率也随之升高。

而SHPT可引起多器官损害，严重影响患者生存质量，近年来随着研究的进展，慢性肾衰患者的SHPT逐渐受到重视。

这篇综述主要就SHPT的发病机理、SHPT与肾衰患者预后、当前可选择的治疗方案做一阐述。

标签：慢性肾衰；SHPT继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性肾功能衰竭患者对于钙磷代谢紊乱的一个适应性反应。

早在1979年Massry 就曾报道过持续增高的甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）可认为是一种尿毒症毒素，SHPT的治疗涉及慢性肾衰患者骨痛、骨折发生率、肌肉功能、心血管疾病、性功能、造血作用、免疫功能、皮肤瘙痒和血管钙化等各个方面，而所有这些都会影响患者的生存周期和生存质量[1]。

1 SHPT的发病机理SHPT发生是多因素导致的结果，在传统的观念中，人们认为肾功能衰竭引起的1，25（OH）2D减少，进而导致SHPT的发生。

在这个观念里，慢性肾衰患者的SHPT是功能性维生素D缺失的一个表现，主要是因为肾脏的衰竭导致通过CYP27B1酶转换25[OH]D为1，25（OH）2D的能力减弱[2，3]。

1，25（OH）2D的减少又损害了肠道对钙的吸收，以及刺激PTH的分泌，而PTH增加钙和磷从骨头的流失，又刺激1，25（OH）2D从肾脏的产生，上述这些过程增加了肾脏钙的重吸收以及抑制腎脏磷的再吸收。

增长的PTH主要用于维持血钙和血磷的水平，直到失代偿并且出现甲状旁腺肥大增生。

然而一些观察结果却提出了重新考虑关于CKD患者的SHPT的建议。

①磷酸的维持在CKD患者SHPT的启动时发挥了关键的作用，已有证据证明，肾脏的排磷能力降低，并且随着肾小球滤过率的减低，进食磷相应的减少，这些都可以阻止SHPT的进展。

②活性维生素D的缺失与低磷血症有关，而不是像通常观察的高磷酸血症。

③PTH-维生素D轴的主要作用是阻止低钙血症，而不是高磷血症。

PTH对于磷酸盐排泄的影响主要是维持磷酸盐的水平，伴随着钙在肠道的吸收及磷酸盐在骨头流失伴随着钙的重吸收。

因此，增加的PTH水平可见于维生素D的缺失以及在肾衰竭患者更多的是维持循环中钙的水平而不是磷酸的平衡[4]。

近年来成纤维细胞生长因子-23（fibro-blast growth factorFGF-23）及钙敏感受体（CaSR）的发现为揭示继发性甲状旁腺功能亢进发病机制提供了依据。

FGF23是成骨细胞被低磷和高钙刺激后产生的激素。

FGF23绑定到FGFR1并且激活它，FGFR1的功能是与Klotho跨膜蛋白结合，从而作为Klotho-FGF受体综合体的一部分。

在近端小管，FGF23通过减少NaPi-2a 和NaPi-2c的表达从而减少对磷的再吸收。

因此，对于大多数慢性肾衰患者增高的FGF23和PTH减少了近端肾小管对磷的重吸收，以此来维持血磷的正常平衡，直到GFR下降至600pg/ml时，就会增加所有原因的相对危险而不单纯是心血管的死亡率[12]。

在这些数据的基础上，KDIGO指南指出，小于正常值两倍或者大于九倍是风险的两个极限[9]。

史蒂文斯及其他人指出，当高磷和高钙联合低IPTH时死亡率的相对危险度是最大的，而正常的血磷和钙水平加上高的IPTH时危险度最小。

此外，患者的透析时间也影响这个结果。

A DOPPS研究也评估了血矿物质新陈代谢的参数组合，但是得出了稍微不同的结论[13]，他们认为当PTH增高（>300 pg/ml）和血钙过多（>10 mg/dl）时，即使血磷在正常范围，也会增加明显增加死亡率。

血磷和血钙在患者预后上面比甲状旁腺功能意义更重大[14]，在达到控制IPTH之前，保持这两个离子的稳定是很重要的。

更进一步研究针对CKD患者的危险分层，应该着眼于各个生化指标的异常，而不是只看一个孤立的参数[15]。

3 SHPT的治疗任何对于SHPT的治疗都必须考虑到发病原理，药物的作用机制及毒副作用，最终预后及临床研究的分歧。

SHPT的传统药物治疗包括补钙、磷结合剂、活性维生素D等，但这些手段并不能完全改善SHPT症状.且可引起高钙血症、高磷血症、钙磷乘积升高等副作用。

目前随着研究的进一步深入，药物治疗有了新的进展。

3.1目前研究较多的非钙非铝磷结合剂主要有以下几种：①司维拉姆：近期一项来自国内的多中心研究观察了盐酸司维拉姆治疗维持性血液透析患者高磷血症的短期疗效，结果显示司维拉姆可有效纠正高磷血症，并能降低血清钙磷乘积和低密度脂蛋白水平。

药物耐受性尚好，用药后便秘等胃肠道症状为其较常见副作用[16]。

②碳酸鑭：碳酸镧是一种无钙无铝的磷结合剂，组织吸收少，毒性小，多项临床研究证实碳酸镧能够较好的控制血磷和钙磷乘积，对慢性肾衰竭与透析患者具有很好的疗效和药物耐受性[17]。

③药用活性炭：药用活性炭主要利用活性炭巨大的表面积产生的强大吸附能力，非特异性地通过肠道吸附尿毒症毒素，从而缓解透析前CKD患者的尿毒症症状。

晚近国内的研究发现[18]，将顽固性高磷血症透析患者在继续原有磷结合剂治疗基础上，口服药用活性炭可有效降低血磷水平与钙磷乘积，对血钙及PTH 水平没有显著性影响，为寻求有效、价优的降磷药物提供了新思路。

3.2维生素D类似物临床常用的活性维生素D 有骨化三醇[1，25-（OH）2D3]，但可引起高钙血症及钙磷乘积升高的危险性增加。

维生素D类似物的出现使选择性作用于甲状旁腺抑制PTH 分泌，同时不增加肠道钙吸收成为可能。

目前在美国上市的帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalcifer01）以及在日本投入临床的马沙骨化醇（maxacalcitol）又称22- 奥沙骨化醇（22-oxacalcitriol）等，目前有研究指出，对于行血液透析的SHPT患者，相比西那卡塞，帕立骨化醇更能降低循环中骨转运标记物和PTH水平，增加FGF-23水平[19]。

3.3 钙敏感受体激动剂钙受体激动剂可模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的与G蛋白耦联的钙敏感受体，从而降低血PTH 水平，降低钙磷乘积水平。

多项实验研究已证实了西那卡塞特对透析患者SHPT并发症治疗的有效性及其较好的药物受性[20，21]。

SHPT的治疗除了药物治疗外，还有选择性经皮乙醇注射疗法、将1，25-（OH）2D3直接注入结节性增生的腺体等局部疗法，以及手术治疗，目前手术治疗主要有甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除不移植术及甲状旁腺全切除术加前臂移植术。

4结论对于CKD的终末期患者而言，发生SHPT几乎是不可避免的，而且SHPT 的发生继而导致的一系列问题，严重影响患者生存治疗及预后，甚至与CKD患者的死亡率明显相关。

尽管随着研究的深入，各种新型药物的问世，SHPT的防治较前有了明显的进步。

但目前SHPT的治疗方法仍有很多局限，仍需我们继续进一步的研究，期望能为众多慢性肾脏病继发性甲旁亢患者提供更经济、合理、有效的治疗方法，为提高患者生活质量，延长生存时间而共同努力。

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