第八章镇痛药
第八章_非甾体抗炎药
第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。
临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。
已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。
前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是一类炎症介质。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。
阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。
长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。
另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。
因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。
如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。
第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药讲课文档
用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。
•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。
现在五十四页，总共六十九页。
C H 3C H C H 2 CH3
168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。
现在二十五页，总共六十九页。
2、化学性质
（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。
H
C H 3
H O
N H 2
（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。
现在二十六页，总共六十九页。
对氨基酚的检测：
1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 黄色 红色 棕色 黑色
2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 合物。
3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。
现在二十七页，总共六十九页。
合成：
①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚 后，用铁粉还原 ②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下 转位得到对硝基苯酚 ③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
现在四十页，总共六十九页。
发现：
• 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。
• 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研
究，以寻求有效的抗炎药物。
• 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
中国药科大学药物化学ppt课件
H
N
N
CH2CH2COOCH3
O
完整版ppt课件
COOCH3
64
5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone
HO O HO
N 完整版ppt课件
N O
65
盐酸美沙酮Methadone
4
O
*7
N
1 HCI
4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐
完整版ppt课件
C H 2C O OH
HO C COOH
H
C H 2C O OH
N CH2CH2
61
枸橼酸芬太尼适应症
mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药
眩晕，恶心
C2H5O C N
完整版ppt课件
C H 2C O O H
HO
C
COOH
C H 2C O O H
N CH2CH2
62
舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒 芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手 术中辅助麻醉。
N
CN
NaNH2
CH3CH2OH H2SO4
H2O,H+
HOOC
N
NC
N
CH3CH2OH HCI
product
H3CH 2COOC
N
完整版ppt课件
58
哌替啶的结构修饰
1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强
O O
完整版ppt课件
HCI
N 59
4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼
4-苯胺哌啶
N OH
C H 2C O OH
药理学教案
【不良反应】
1．副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。
2．成瘾性：较吗啡轻，但仍需按照《麻醉药品管理办法》控制使用。
3．急性中毒：可出现昏迷、呼吸抑制，偶有震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。纳洛酮可对抗呼吸抑制，但不能对抗中枢兴奋症状，中毒解救时可配合抗惊厥药。
2.吗啡和哌替啶能否用于分娩止痛？说明用药依据。
3.心源性哮喘和支气管哮喘是否都能用吗啡治疗?为什么？
教学
后记
适当讲授毒品相关知识以加强学生对麻醉药品认识。
教案续页
教学内容
辅助手段时间分配
导入：疼痛有哪些类型？用何药治疗？
一、阿片受体激动剂
吗啡
【体内过程】吗啡口服易吸收，首关消除明显，常采用注射给药。可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量可通过血-脑脊液屏障,但足以发挥中枢性镇痛作用。主要在肝代谢，经肾排泄，亦有少量经乳汁排出。
【作用】
1.中枢神经系统
(1)镇痛镇静：吗啡的镇痛作用范围广，对各种疼痛均有强大的镇痛作用，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的紧张、焦虑、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解和情绪稳定，部分患者可产生欣快感。吗啡的欣快感常促使患者渴望再次用药以致成瘾。
【难点】1.吗啡的作用、作用机制及临床应用。2.吗啡成瘾性原理及治疗。
教学方法
与手段
讲授
使用教材
及参考书
1、使用教材：王迎新弥曼主编，药理学，第一版，人民卫生出版社，2011年6月
2、参考书：
（1）王开贞于肯明主编，药理学，第6版，人民卫生出版社，2009年7月
（2）弥曼主编，药理学，第2版，人民卫生出版社
第八章镇痛药
第八章镇痛药第一节概论一、镇痛药镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，它包括三大类：1、吗啡及其衍生物：阿片生物碱中的主要成分——吗啡2、合成镇痛药：对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药。
3、内源性镇痛物质：体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。
例如：脑啡肽，内啡肽、强啡肽及其合成类似物。
它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。
本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。
因此本类药物又称为麻醉性或成瘾性镇痛药，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。
二、疼痛疼痛是许多疾病的症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪性反应。
疼痛也是疾病诊断的重要依据，如某些急腹症的疼痛部位、疼痛性质、病人体征和表现均具有重要的参考价值。
所以疾病未确诊前慎用镇痛药，以免掩盖病情贻误诊治。
但是剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅引起病人痛苦，还可引起生理功能严重紊乱甚至休克、死亡。
故必须合理应用镇用药，缓解疼痛和减轻病人痛苦。
急则治标,缓则治本,标本兼治. 主要矛盾和次要矛盾. 辩证统一的思想.三、阿片及其提取物吗啡<<药物的发现>> P36阿片又称鸦片，是罂粟科植物，罂粟未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分，但仅有生物碱具有生物活性，已从阿片中提取多种生物碱，其中吗啡含量最多（约9％～17％），其它成分例如可待因（约0.3％～4％）、蒂巴因（0.1％～0.8％）、那可丁（2％～9％）、罂粟碱（0.5％～1％）等。
1805年，从阿片中分离出吗啡；1923年，确定了吗啡的结构；1952年，完成了化学全合成工作。
吗啡镇痛作用强，皮下注射5～10mg吗啡，镇痛作用可维持4～5小时，能显著的减轻或消除疼痛，同时具有镇痛和欣快作用。
阿片类镇痛药
2.熟悉
哌替啶、芬太尼、美沙酮的 结构特征与作用及哌啶类药 物的构效关系
1.掌握
天然生物碱及类似物的构效 关系及吗啡、可待因、纳洛 酮的结构特征与作用
3.了解
布桂嗪、曲马多的结构 特征与作用，阿片受体 和内源性阿片样镇痛物 质
第八章 阿片类镇痛药
• 疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦 的感觉反应
第二节 合成镇痛药
四、苯基丙胺类
• 美沙酮是第一个应用于临床的苯基丙胺类（也称 氨基酮类）药物，主要作用于μ阿片受体，其药理 作用与吗啡相似。
二、吗啡的半合成衍生物
2） 6位氧化, 7、8位还原结构改造
氢可酮
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
O
19
第一节 吗啡及其衍生物
二、吗啡的半合成衍生物
3）17位结构改造
NR
R'
HO
O
o
H
R CH2CH CH3 CH2
R'
OH (G-3-13) 纳洛酮 OH (G-3-14) 纳曲酮
研究阿片受体的工具药，解毒剂
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
3
第八章 阿片类镇痛药
分类--作用分类(靶点—受体)
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） • 阿片受体拮抗剂
4
第八章 阿片类镇痛药
分类--来源分类
• 吗啡类镇痛药（天然）
• 合成镇痛药
N
HO
O
OH
HO
HO
N
R1
O
N
H N
H
R1
• Morphine及其盐类易被氧化 • 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
药理学之镇痛药
第八章镇痛药一、选择题【A1型题】1.吗啡的适应证为A.分娩止痛B.感染性腹泻C.心源性哮喘D.颅脑外伤止痛E.支气管哮喘2.吗啡的作用有A.镇痛、镇静、止吐B. 镇痛、镇静、抑制呼吸C. 镇痛、镇静、兴奋呼吸D. 镇痛、欣快、止吐E. 镇痛、欣快、散瞳3.慢性钝痛不宜用吗啡治疗的主要原因是A.对钝痛疗效差B.可引起呕吐C.可引起体位性低血压D.治疗量即抑制呼吸E.久用易成瘾4.吗啡可用于下列哪种疼痛A.诊断未明的急腹症B.分娩止痛C.颅脑外伤D.癌症剧痛E.胃肠绞痛5.喷他佐辛的特点是A.无呼吸抑制作用B.可引起体位性低血压C.成瘾性很小，不属于麻醉药品D.镇痛作用很强E.无止泻作用6.不属于哌替啶的适应证的是A.术后疼痛B.人工冬眠C.心源性哮喘D.麻醉前给药E.支气管哮喘7.胆绞痛应首选A.哌替啶＋阿托品B.吗啡C.哌替啶D.罗通定E.阿司匹林8.心源性哮喘应选用A.肾上腺素B.麻黄碱C.异丙肾上腺素D.哌替啶E.氢化可的松9.吗啡中毒致死的主要原因是A.昏睡B.震颤C.呼吸麻痹D.血压降低E.心律失常10.吗啡引起胆绞痛是因为A.胃肠道平滑肌和括约肌张力提高B.抑制消化液分泌C.胆道括约肌收缩D.食物消化延缓 E .胃排空延迟11.下列哪个药物可用于人工冬眠A.吗啡B.美沙酮C.哌替啶D.芬太尼E.阿法罗定12.下列有关吗啡镇痛作用的叙述，错误的是A.对各种疼痛都有效B.对持续性慢性钝痛强于间断性锐痛C.镇痛的同时可产生欣快感D.对间断性锐痛强于持续性慢性钝痛E.能消除因疼痛所致的焦虑、紧张、恐惧等13.对哌替啶的描述，错误的是A.用于创伤性剧痛B.用于内脏绞痛C.用于晚期癌症疼痛D.用于手术后疼痛E.用于关节痛【A2型题】14. 53岁男性患者，3个月前曾发生急性心肌梗死，经治疗后基本好转，已两周未用药。
今晚突发剧咳而憋醒，不能平卧，且咳出粉红色泡沫样痰，病人烦躁、大汗淋漓。
查体：心率120次/分、呼吸38次/分、血压21.3/12.6kPa，两肺野可闻及密集小水泡音。
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N
HO
O
OH
吗啡的性质：
（1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； －酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
10
吗啡的性质：
（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，
放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色， 生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
13
吗啡的性质：
•吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显 著，生物利用度低，常皮下注射使用。 •为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇 咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前 给药。 •不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 •需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
14
吗啡结构改造
疼痛概述
疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性
刺激在脑内的反应，也是一种保护性警觉功能； 但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
1
镇痛药
是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解 或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。
19
17位结构修饰
羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及 纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗 剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床 上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以 用作研究阿片受体的工具药。
20
吗啡类药物的构效关系
基本药效团
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
15
吗啡分子的结构修饰
16
C3-OH的改造
可待因（ Codeine ）
❖可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗 啡为原料经甲基化反应制备。 ❖可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但 遇光仍易变质，需避光保存。 ❖可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临 床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。
3
受体的激动和拮抗剂
• 受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性 的药物，能够与受体形成药物－受体复合 物并激活受体产生效应。
• 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但 是无内在活性，本身不引起生理效应，却 能阻断激动剂与受体结合的药物。
4
阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药
阿片受体分型及其效应 m、k、d、 m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安
17
C6-OH的改造
18
17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链 烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性 最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ Nβ- phenylthylnormophine），镇痛 作用比吗啡强14倍左右。
将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代， 得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有 激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可 以拮抗吗啡的全部生理作用，单独 作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它 在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻 等精神症状，不能用于临床。
• 发现较强的镇痛作用 • 1939年作镇痛药引入临床
O O
镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情 绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并 不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其 中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药 （Narcotic analgesics）。
2
镇痛药的分类
• 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其 衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大 类。
• 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的 激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、 阿片受体拮抗剂。
N R3
10
9H
1
11B D
8
14
2
A 12
C7
13
34
E
56
R1O
O
OR2
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
双键可被还原，活 性和成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
21
第二节、合成镇痛药
1. 哌啶类 2. 氨基酮类 3. 苯吗喃类 4. 其他合成镇痛药物
N [O]
HO
O
OH
吗啡
N
HO
O
OH HO 伪吗啡
N
O
N
+
O
OH
HO
O
OH
N-氧化吗啡
11
吗啡的性质：
（2）稳定性 b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、
亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
12
吗啡的性质：
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－ －多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心， 作为催吐剂。
• 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 • B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心 （5R,6S,9R,13S,14R）。 • 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活 性。
8
Morphine的机制
• Morphine是m、k、d三种受体的激动剂 • 作用强度
拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛 药。
5
主要内容：
第一节 吗啡及其衍生物 第二节 合成镇痛药 第三节 阿片受体和阿片样物质（自）
第一节 吗啡及其衍生物
罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。
7
盐酸吗啡 Morphine hydrochloride
22
1. 哌啶类
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不 致水解。
23
盐酸哌替啶结构特点
• 相当于Morphine A、D环类似物
N D
A
HO
O
OH
N
O O
盐酸哌替啶发现
• 本品不是从吗啡的结构简化来的，开始是 作阿托品样药物研究（解痉）
• 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作 用
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
RO
2
3
1
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
R1O
4 12 11
O7
5 13 6
10
8 14
9H N
R2
16
15
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂