mTOR与脑胶质瘤研究进展
胶质瘤的分子病理特征研究进展
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical2018 年第 5 卷第 33 期2018 Vol.5 No.33189胶质瘤的分子病理特征研究进展张永强（天津医科大学总医院老年病科脑系病区，天津 300052）【摘要】胶质瘤是临床上比较常见的颅内肿瘤，其致死率非常高，因此临床很多学者对此均进行了研究，通过学者们的不断研究，对于胶质瘤的认识也在不断加深。
对着医疗技术的飞速发展，同时对于本病的治疗也有了一定的进展，并且能够从分子病理角度进行研究，并发现了有助于临床诊断的分子标志物，为本病的治疗的和诊断提供了良好的依据。
【关键词】胶质瘤；分子；表皮生长因子【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2018.33.189.02随着人们生活习惯以及饮食的改变，患有脑肿瘤的患者越来越多，给人们的健康和生活带来的极大的影响。
脑肿瘤中的胶质瘤在颅内原发性肿瘤中的发病率较高，并且其死亡率也相对较高，并且患者5年内的生存率仅为20%～30%。
临床大部分患者的治疗均采用手术治疗，但是手术效果并不理想，主要是由于饺子瘤的生长呈浸润性，手术时并不能将其完全切除，患者术后比较容易复发，因此在术后还会采取一些辅助治疗方法，经常应用的方法有放疗、化疗的方法，还有一部分患者会采用介入治疗的方法进行治疗，治疗后能够发现患者有所好转，但是依然不能到达患者和临床满意，生存率仍然无明显改善。
目前胶质瘤的分类主要是根据WHO 进行分类，虽然此种分类方法能够帮助临床治疗，但是为了进一步对本病进行了解，很多学者尝试从其分子的病理特征进行研究，观察其发病原因以及治疗方法。
1 胶质瘤形成过程中参与的信号传导通路1.1 受体酪氨酸激酶以及信号传导在前些年很多学者对胶质瘤的基因突变筛查进行了研究，因此已积累了与胶质瘤形成相关的信号分子的信息积累，其中涉及到受体酪氨酸激酶、细胞周期成员的提笔安以及信号传导系统[1]。
外泌体携带HSP90α通过调控mTOR信号通路影响血管肉瘤细胞自噬的机制初探
外泌体携带HSP90α通过调控mTOR信号通路影响血管肉瘤细胞自噬的机制初探外泌体是一类由细胞释放的小囊泡，它们在细胞间传递信号和物质，并参与多种生理和病理过程。
最近的研究表明，外泌体中的HSP90α蛋白通过调控mTOR信号通路，影响血管肉瘤细胞的自噬。
自噬是一种细胞通过降解和回收细胞内垃圾和损伤的细胞器来维持细胞稳态的机制。
mTOR信号通路是细胞内最重要的自噬调控机制之一。
mTOR信号通路的激活可以抑制自噬的发生，而其抑制则会增强自噬。
在这项研究中，研究人员首先分离和鉴定了血管肉瘤细胞的外泌体。
通过电镜观察和Western blot分析，确定了这些外泌体中富集了HSP90α蛋白。
接下来，研究人员通过转染血管肉瘤细胞，使其过表达HSP90α蛋白。
结果显示，HSP90α过表达的细胞中mTOR信号通路被抑制，自噬的水平升高。
进一步的实验中，研究人员通过利用rapamycin，一种mTOR信号通路的抑制剂，研究了HSP90α蛋白对mTOR信号通路的影响。
结果显示，当细胞中存在外源性的HSP90α蛋白时，rapamycin对mTOR的抑制效果减弱，表明HSP90α蛋白可以调节mTOR信号通路的活性。
此外，研究人员还发现，HSP90α蛋白通过与mTOR蛋白直接相互作用，影响了mTOR的磷酸化水平，从而调节了mTOR信号通路的功能。
研究人员进一步探究了HSP90α蛋白外泌体激活自噬的分子机制。
他们发现，外泌体中富集的HSP90α蛋白可以被血管肉瘤细胞主要表面受体吸附，从而通过受体介导的信号传导途径激活mTOR信号通路，从而抑制自噬。
总体而言，这项研究初步揭示了外泌体携带的HSP90α蛋白通过调控mTOR信号通路影响血管肉瘤细胞自噬的机制。
这项研究不仅证明了外泌体在细胞间通讯中的重要作用，同时也揭示了HSP90α蛋白在肿瘤发生和发展中的潜在作用。
未来的研究将进一步探索外泌体与HSP90α蛋白之间的相互作用，以及其在其他疾病中的生物学功能综上所述，本研究发现外泌体中富集的HSP90α蛋白通过与肿瘤细胞表面受体相互作用，激活mTOR信号通路并抑制自噬。
自噬通路中 mTOR 和 Beclin1与肿瘤关系的研究进展
自噬通路中 mTOR 和 Beclin1与肿瘤关系的研究进展张晶;舒丽莎;张林西【摘要】细胞自噬是进化上保守的降解胞内受损的细胞器、异常蛋白质、外源微生物的溶酶体依赖代谢途径。
研究证实，自噬与多种肿瘤细胞的恶性转化和肿瘤细胞的生长有关。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关基因 Beclin1可通过调节细胞自噬活性而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
目前，有关肿瘤细胞自噬性死亡的研究受到越来越多人的关注，它很可能成为肿瘤精确治疗的新靶点。
深入研究自噬通路中相关因子，如 mTOR 和beclin1的具体作用条件及其机制，为基于自噬调节治疗肿瘤新方法提供更多的理论基础。
本文现就对自噬通路中mTOR、Beclin1在肿瘤发生及发展中的作用及其治疗的研究进展作一简要概述。
【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2016(038)018【总页数】5页(P2837-2840,2844)【关键词】自噬;雷帕霉素靶蛋白(mTOR);Beclin1;肿瘤【作者】张晶;舒丽莎;张林西【作者单位】075000 河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院妇产科;075000 河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院妇产科;075000 河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R73由溶酶体介导的细胞内物质的降解过程，即长寿蛋白或衰老细胞器被包裹入囊泡并与溶酶体结合形成自噬溶酶体，通过最终的复杂生化作用，消化其所包裹内容物的过程被称为自噬。
其关键作用是实现细胞内环境的稳态，但由于过度激活，自噬亦可造成细胞的Ⅱ型程序性死亡。
基于这一特点，通过研究合理运用自噬的机理为肿瘤的精准性治疗提供了新的思路。
细胞自噬具有十分复杂的生理功能，主要表现为：(1)具有清除丧失功能的细胞质内成分，还可防止异常蛋白质的堆积；(2)降解产物可被再次循环利用，以合成新的生物大分子和 ATP 满足应激条件下细胞和机体代谢的需求；(3)过度上调自噬作用可以引起细胞“自噬性死亡”[1]。
PD-1_PD-L1、TIM3、CMTM6在胶质瘤中作用机制及其研究进展
PD-1/PD-L1、TIM3、CMTM6在胶质瘤中作用机制及其研究进展发布时间：2023-06-22T12:15:20.090Z 来源：《中国医学人文》2023年1月1期作者：高长鑫李明军[通讯作者][导读]PD-1/PD-L1、TIM3、CMTM6在胶质瘤中作用机制及其研究进展高长鑫李明军[通讯作者](佳木斯大学附第一医院；黑龙江佳木斯154000)[作者简介] 高长鑫(1995年3月8日)，男，黑龙江省哈尔滨市，佳木斯大学在读硕士研究生，主要研究方向外科学神经外科方向。
通讯作者：李明军，佳木斯大学附属第一医院神经外科主任医师，教授，硕士研究生导师。
[摘要]：胶质母细胞瘤的发生率随着年龄的增长而增加，男性的发病率略高于女性。
胶质母细胞瘤的发病率在每10万人0.59至5例之间摇摆不定，由于人口老龄化和诊断的改善等因素外，许多国家的发病率正在上升。
胶质母细胞瘤是最常见和最恶性的4级胶质瘤类型。
它已超过胰腺癌和肝细胞癌，成为最棘手的肿瘤。
PD-1/PD-L1、TIM3、CMTM6是目前讨论最为热烈的免疫治疗点[关键词] PD-1/PD-L1、TIM3、CMTM6、胶质瘤GBM以其特别免疫抑制的微环境而闻名，导致肿瘤逃避免疫反应和一些治疗方法的失败。
这种免疫抑制环境是复杂和多因素的，这是由于免疫抑制细胞种群的招募、淋巴细胞大量耗竭、内环境中的免疫代谢改变以及局部肿瘤环境的结构变化。
所以一直未找到良好的方法治疗胶质瘤[1、2]?。
1、pd-1/pd-l1程序性细胞死亡受体1（PD-1）为免疫球蛋白（IG）超家族CD28分子的家族成员。
是一种在免疫细胞表面表达的受体蛋白。
它在免疫系统的静息细胞上以低水平表达，也可以在激活的T细胞、B细胞、自然杀手（NK）细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达，当PD-1与其配体相互作用时，T细胞上细胞质免疫感受器的酪氨酸残基将被磷酸化，并招募蛋白质酪氨酸磷酸酶，包括含SH2的蛋白质酪氨酸磷酸酶1（SHP1）和SHP2，从而抑制T细胞受体（TCR）和CD28等共刺激受体。
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（最全版）脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月，总生存期14.6个月，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实，中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1]，打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识，同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性，有利于淋巴细胞进出脑组织[2]；即便是血脑屏障完整，淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗，中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识)，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗，最终造福于广大患者及其家属。
NOGO-66通过mTOR-STAT3通路,促进神经祖细胞分化为星形胶质细胞
NOGO-66通过mTOR-STAT3通路，促进神经祖细胞分化为星形胶质细胞王斌，＃肖志峰，陈兵，韩进，高源，张京，赵文学，王夏，戴建武*分子发育生物学重点实验室，中国科学院遗传与发育生物学研究所，中国科学院，中国北京，中国美国国立卫生研究院，美国＃同等贡献。
* E-的邮箱：jwdai /在/ 构思和设计的实验：JD BW ZX。
进行实验：BW ZX。
数据分析：BW ZX。
提供试剂/材料/分析工具：YG BC JH JZ WZ XW。
写文章：BW。
作者信息►文章指出►版权和许可证信息►马克R.确信，编辑器2007年11月21日（2008年2月18日）。
版权王等人。
这是一个开放存取的文章分布的条件下，在Cr eativ e Common s Attribution许可，允许无限制的使用，分配，和在任何媒体上复制，提供的原始作者和出处计入。
本文已被引用的其他文章PMC。
摘要.技术背景神经干/祖细胞（NPCs）可以分化成神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。
NPC被认为在对中枢神经系统（CNS）损伤的细胞治疗中有重要价值的。
然而，当NPC被移植到成年哺乳动物脊髓中时，他们大多却分化成神经胶质。
脊髓损伤过程中内源性NPCs已经观察到了同样的结果。
然而，关于NPC的分化机制我们知之甚少方法论/主要发现在本研究中，我们发现，髓鞘蛋白和Nogo-66促进NPC分化为成胶质细胞。
其中，NGR和mTOR-STAT3通路参与了这一过程。
从细胞膜释放NGR或阻断mTOR-STAT3通路能救NOGO-66介导的强化的胶质细胞的分化。
结论/意义结果显示了NOGO-66在NPC分化的一种新的功能。
这一发现可能对人类认识中枢神经系统生长发育产生深远的影响，并能改善中枢神经系统损伤的治疗。
前言NPC是一个有丝分裂活跃，自我更新和多潜能分化的细胞群体。
他们在成人和胚胎的中枢神经系统中不同，在啮齿动物和人的胎儿中枢神经系统中也不一样。
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展目录一、内容综述 (2)（一）研究背景介绍 (3)（二）研究意义阐述 (5)二、mTOR概述及其生物学功能 (6)（一）mTOR定义与分类 (7)（二）mTOR信号通路简介 (8)（三）mTOR在细胞生物学中的作用 (9)三、T细胞增殖与功能概述 (11)（一）T细胞定义与分类 (12)（二）T细胞增殖过程解析 (13)（三）T细胞功能简述 (14)四、mTOR对T细胞增殖与功能的调控机制 (15)（一）mTOR与T细胞增殖关系研究 (16)（二）mTOR对T细胞功能的影响分析 (17)（三）调控机制路径探讨 (19)五、mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展 (19)（一）国内外研究现状概述 (21)（二）最新研究成果展示与分析 (22)（三）研究热点及趋势预测 (24)六、基于mTOR调控的T细胞临床应用研究前景展望 (25)（一）免疫治疗领域应用前景分析 (27)（二）肿瘤免疫治疗方向探讨 (28)（三）临床应用挑战与对策建议 (29)七、实验设计与研究方法介绍 (30)（一）实验设计思路及方案选择依据说明 (31)（二）实验材料及试剂介绍与使用注意事项说明 (32)一、内容综述mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种广泛存在于真核生物中的蛋白，其在细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用。
研究者们对mTOR调控T细胞增殖与功能的研究取得了重要进展。
本文将对mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展进行综述，以期为该领域的深入研究提供参考。
mTOR信号通路在T细胞的发育过程中起着重要作用。
mTOR信号通路参与了T细胞的分化、活化和迁移等过程。
mTORC1在Th17细胞的分化中具有重要作用，而mTORC2则参与了Th2细胞的分化。
mTOR 信号通路还与T细胞的免疫应答密切相关，如在抗原刺激后，mTOR 信号通路通过调节ILIL5等炎性因子的产生，促进T细胞的活化和增殖。
α-烯醇化酶在肿瘤发生发展中的作用机制研究进展
综㊀㊀述α⁃烯醇化酶在肿瘤发生发展中的作用机制研究进展蔡㊀鑫，梁㊀婷综述，罗岳西审校㊀㊀［摘要］㊀肿瘤的发生㊁发展是一个多基因㊁多因素㊁多阶段相互作用的结果㊂α⁃烯醇化酶（ＥＮＯ１）是一种多功能酶，参与多种生理及病理过程，尤其与肿瘤的发生㊁发展密切相关㊂研究已证实，ＥＮＯ１在多种恶性肿瘤中均有不同程度的表达上调，并阐明了部分可能的分子机制㊂因此，ＥＮＯ１有望成为一些肿瘤的早期诊断㊁判断预后的潜在生物标志物和新的治疗靶点㊂文章主要就ＥＮＯ１在肿瘤发生发展中的作用及其相关机制的研究进行综述㊂㊀㊀［关键词］㊀α⁃烯醇化酶；肿瘤；上皮间质转化；侵袭；转移㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７３㊀㊀㊀［文献标志码］㊀Ａ㊀㊀㊀［文章编号］㊀１６７２⁃２７１Ｘ（２０２１）０１⁃００５０⁃０４㊀㊀［ＤＯＩ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０２１．０１．０１１㊀基金项目：四川省科学技术厅科技计划项目（２０１６ＪＹ０１５５）；四川省教育厅科研计划项目（１６ＺＡ０２３９）；南充市校科技战略合作项目（１８ＳＸＨＺ０３６１）作者单位：６３７０００南充，川北医学院第二临床医学院（南充市中心医院）妇产科（蔡㊀鑫㊁梁㊀婷㊁罗岳西）通信作者：罗岳西，Ｅ⁃ｍａｉｌ：２７１７３７８１１９＠ｑｑ ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣＡＩＸｉｎ，ＬＩＡＮＧＴｉｎｇｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＬＵＯＹｕｅ⁃ｘｉｃｈｅｃｋｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＮａｎｃｈｏｎｇＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ６３７０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓａｒｅｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｏｆａｍｕｌｔｉ⁃ｇｅｎｅ，ｍｕｌｔｉ⁃ｆａｃｔｏｒ，ｍｕｌｔｉ⁃ｓｔａｇｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅ（ＥＮＯ１）ｉｓａｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｎｚｙｍｅｔｈａｔｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎｖａｒｉｏｕｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓ．ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔＥＮＯ１ｉｓｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎ⁃ｃｉｅｓｔｏｖａｒｙｄｅｇｒｅｅｓ，ａｎｄｓｏｍｅｐｏｓｓｉｂｌｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｅｎｅｌｕｃｉｄａｔｅｄ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＥＮＯ１ｉｎｔｕｍｏｒｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｒｅｆｅｒｅｎｃｅａｎｄａｂａｓｉｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀ａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅ；ｔｕｍｏｒ；ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ｉｎｖａｓｉｏｎ；ｍｉｇｒａｔｉｏｎ０㊀引㊀㊀言α⁃烯醇化酶（ａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅ，ＥＮＯ１）是烯醇化酶家族的３种同功酶之一，是糖酵解过程中的重要限速酶，其催化２⁃磷酸甘油酸脱水成磷酸烯醇式丙酮酸，并产生ＡＴＰ［１］㊂近年来，研究发现ＥＮＯ１在多种类型肿瘤中存在显著的差异表达，并在肿瘤的发生㊁发展过程中起到重要作用㊂本文就ＥＮＯ１在肿瘤中的作用及其机制作一综述㊂１㊀ＥＮＯ１概述ＥＮＯ１属于烯醇化酶家族，基因定位于１号染色体，其蛋白相对分子质量为４８ｋＤａ，广泛分布于多种组织中，主要存在于细胞质中，也存在于细胞膜和细胞核中，根据其细胞定位在多种生理及病理过程中发挥重要功能㊂作为一种糖酵解酶，可催化糖酵解途径的最后一步中的２⁃磷酸甘油酸向磷酸烯醇式丙酮酸转化，能够通过促进肿瘤细胞能量代谢影响肿瘤细胞增殖㊂定位于细胞膜表面的ＥＮＯ１还可充当纤溶酶原受体，促进纤溶酶原激活为纤溶酶，从而促进细胞外基质的降解，可在肿瘤细胞的迁移中发挥重要作用㊂在细胞核中，ＥＮＯ１可以翻译成ｃ⁃ｍｙｃ启动子结合蛋白１与ｃ⁃ｍｙｃ结合，从而负调控ｃ⁃ｍｙｃ表达并抑制肿瘤生长［１⁃３］㊂这些均提示ＥＮＯ１与肿瘤的发生㊁发展密切相关㊂２㊀ＥＮＯ１在肿瘤中的表达近年来多个研究结果发现，ＥＮＯ１在多种恶性肿瘤组织中表达均显著上调，包括神经胶质瘤㊁鼻咽癌㊁乳腺癌㊁胰腺癌㊁子宫癌等［４⁃８］，提示ＥＮＯ１与恶性肿瘤的发生密切相关㊂此外，还有研究指出ＥＮＯ１表达水平与临床分期㊁病理类型㊁淋巴转移㊁生存预后等密切相关㊂研究者通过对临床样本数据进行分析，在胰腺癌中，ＥＮＯ１过表达与患者的临床分期㊁淋巴结转移呈正相关，而与生存时间呈负相关［６，９］㊂高表达ＥＮＯ１的胰腺癌患者的中位生存期短至８个月，而低表达ＥＮＯ１患者的中位生存期可达３０个月［６］㊂在胃癌中，Ｑｉａｎ等［１０］研究发现，男性胃癌患者中ＥＮＯ１表达水平明显高于女性患者，但其表达水平与ＴＮＭ分期和分化程度无显著相关性，单变量Ｃｏｘ回归分析显示高表达ＥＮＯ１患者较低表达患者增加了两倍的死亡风险㊂此外，研究发现在肺癌㊁胰腺癌和前列腺癌患者血清中抗ＥＮＯ１自身抗体水平明显增高，且与临床分期及预后密切相关，揭示ＥＮＯ１可作为自身抗原，促进机体的体液免疫反应，从而促进肿瘤进展［１１⁃１３］㊂这些研究数据均表明，ＥＮＯ１与多种类型恶性肿瘤的发生㊁发展密切相关，ＥＮＯ１及相关抗体可作为肿瘤诊断及判断预后的潜在生物标志物㊂３㊀ＥＮＯ１与肿瘤进展的作用机制３ １㊀ＥＮＯ１与上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）㊀ＥＭＴ与上皮恶性肿瘤的发生和发展密切相关，并参与多种恶性上皮组织肿瘤浸润及转移过程㊂ＥＭＴ是指上皮细胞在某些因素的作用下，细胞极性㊁细胞间的紧密连接逐渐丧失㊁细胞骨架重构，从而使上皮细胞的变形㊁迁移和运动能力增加，变成有间质细胞形态和特性的细胞［１４⁃１５］㊂近年来，研究发现ＥＮＯ１在肺癌㊁胃癌㊁子宫内膜癌等多种肿瘤中参与调控ＥＭＴ过程［７，１６⁃１７］㊂Ｘｕ等［１６］在研究高血糖对肿瘤的影响时发现，高糖诱导的ＥＮＯ１上调可抑制Ｅ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，同时提高ｓｎａｉｌ㊁ｖｉｍｅｎｔｉｎ和Ｎ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，而沉默ＥＮＯ１则部分逆转了高糖对肿瘤恶性表型的影响，同时ＴＧＦ⁃β㊁ｐ⁃Ｓｍａｄ２和ｐ⁃Ｓｍａｄ３表达水平下降，提示高血糖可能通过ＴＧＦ⁃β／Ｓｍａｄ信号通路诱导ＥＮＯ１表达，从而触发Ｓｎａｉｌ诱导的ＥＭＴ㊂因此认为围手术期血糖控制是恶性肿瘤临床管理的一个潜在策略㊂而在子宫内膜癌中，ＥＮＯ１沉默通过调节ｐ８５从而介导ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号及其下游信号的失活，包括糖酵解，细胞周期和ＥＭＴ进程［７］㊂但也有研究发现，ＥＮＯ１可抑制肿瘤的ＥＭＴ过程㊂周鑫等［１８］通过稳定上调非小细胞肺癌Ａ５４９中的ＥＮＯ１表达水平，发现细胞中上皮样细胞标志物Ｅ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎ表达量明显上升，而间质样细胞标志物Ｎ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎ和Ｖｉｍｅｎｔｉｎ的表达降低㊂此研究结果的不一致可能与肿瘤细胞系特异性有关㊂这些研究数据均表明，ＥＮＯ１可以通过介导肿瘤的ＥＭＴ过程从而影响肿瘤进展㊂３ ２㊀ＥＮＯ１与肿瘤细胞的增殖与凋亡㊀肿瘤的发生与细胞的无休止增殖和异常凋亡有关，是两者平衡失调的结果㊂大量研究已在多种类型恶性肿瘤中发现ＥＮＯ１可促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡［６，１９⁃２０］㊂在乳腺癌中，沉默乳腺癌细胞中的ＥＮＯ１水平显著抑制了细胞增殖和集落形成能力，且将细胞阻滞在Ｇ２／Ｍ期，细胞周期相关蛋白Ｃｄｃ２５㊁Ｃｄｃ２和ｃｙｃｌｉｎＢ１表达水平也显著降低㊂同时，沉默ＥＮＯ１后细胞凋亡率显著增加，凋亡相关蛋白Ｂａｘ表达增加，而Ｂｃｌ⁃２表达减少㊂此外，ＰＩ３Ｋ和Ａｋｔ磷酸化水平也显著降低，这表明ＥＮＯ１可能通过介导ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ途径及其下游信号通路来影响肿瘤细胞活性［１９⁃２０］㊂但ＥＮＯ１对肿瘤细胞的这种促进增殖和抑制凋亡的作用并未在正常细胞中观察到，这可能与肿瘤的Ｗａｒｂｕｒｇ效应相关，大多数肿瘤细胞受到缺氧微环境的影响，可以重新编程与糖酵解酶水平增加相关的代谢过程以增强糖酵解途径，但正常细胞中不会出现这一现象［９］㊂与之相反，Ｅｊｅｓｋäｒ等［２１］研究发现，在神经母细胞瘤中上调ＥＮＯ１表达可以抑制细胞增殖并诱导凋亡，且ＥＮＯ１基因对肿瘤细胞的生长有很强的剂量依赖性抑制作用㊂表明ＥＮＯ１在不同类型肿瘤细胞中的作用并非一致，可能存在肿瘤特异性，也可能与ＥＮＯ１的亚细胞定位有关㊂３ ３㊀ＥＮＯ１与肿瘤细胞的侵袭及转移㊀侵袭及转移是恶性肿瘤最主要的特征之一，也是肿瘤引起患者死亡的主要原因㊂肿瘤转移涉及多方面调控因素，如肿瘤细胞自身㊁机体免疫状态㊁肿瘤与微环境间的相互作用等㊂然而，目前肿瘤转移的具体调控机制尚未揭示清楚㊂近期研究显示，ＥＮＯ１可以促进肿瘤细胞侵袭及转移㊂通过ｓｈＲＮＡ沉默胰腺癌细胞系ＣＦＰＡＣ⁃１㊁ＰＴ４５和Ｔ３Ｍ４中的ＥＮＯ１表达，并进行划痕和Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验研究它们的迁移和侵袭性，发现其迁移和侵袭能力较对照组明显降低㊂进一步建立动物模型，发现注射ｓｈＥＮＯ１细胞的小鼠的肺部肿瘤面积显著减少㊂这些数据证实，在体外观察到的ｓｈＥＮＯ１细胞迁移和侵袭能力的变化明显损害了在体内的扩散和形成转移的能力，表明ＥＮＯ１可促进肿瘤的侵袭及转移［２２］㊂此外，ＥＮＯ１也诱导其他多种恶性肿瘤（如神经胶质瘤㊁肺癌㊁胃癌㊁结直肠癌和胰腺癌）细胞发生转移及侵袭［２２⁃２４］㊂进一步机制研究，ＥＮＯ１可在细胞表面作为纤溶酶原受体激活纤溶酶原系统，与整合素αｖ／β３和尿激酶型纤溶酶原激活剂受体协同作用促进肿瘤转移和侵袭［２２］㊂Ｓｕｎ等［２３］发现敲低ＥＮＯ１显著降低了胃癌细胞中ＡＫＴ磷酸化水平，而过表达ＥＮＯ１则与之相反，进一步利用ＰＩ３Ｋ的抑制剂Ｌｙ２９４００２处理过表达ＥＮＯ１的肿瘤细胞，发现ＥＮＯ１过表达诱导的迁移能力明显受损，表明ＥＮＯ１可能通过调节ＡＫＴ信号通路来调节肿瘤细胞的转移㊂而在结直肠癌中，ＥＮＯ１可以通过调节ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ途径来促进肿瘤的转移［２４］㊂３ ４㊀ＥＮＯ１与肿瘤的血管生成㊀肿瘤血管生成是肿瘤赖以生存㊁生长的必要条件之一，如无新生血管形成，肿瘤直径将不会超过２ｍｍ，不备有转移能力，肿瘤将保持休眠状态或者退化消失［２５⁃２６］㊂因此，抑制肿瘤血管形成已成为当前抗肿瘤治疗新的靶点㊂在乳腺癌的研究中，向裸鼠中注射ｓｉＲＮＡＥＮＯ１转染的乳腺癌细胞建立乳腺癌异种移植模型，发现肿瘤组织中的血管形成显著减少，且凋亡细胞数量明显增加，此外还检测到肿瘤组织中的氧含量增加，表明缺氧的减少可能与ｓｉＲＮＡＥＮＯ１转染后氧需求的减少有关，揭示ＥＮＯ１表达的抑制增加了肿瘤细胞对缺氧的耐受性，从而导致血管形成减少［２７］㊂而近期在脑胶质瘤的研究中也证实了这一结论，沉默ＥＮＯ１表达显著抑制了脑胶质瘤微血管内皮细胞的葡萄糖摄取量㊁乳酸产量㊁细胞外酸化率及血管形成能力，说明ＥＮＯ１介导的有氧糖酵解能够显著促进脑胶质瘤的血管生成［４］㊂上述研究均表明，ＥＮＯ１可通过介导有氧糖酵解而降低肿瘤细胞对缺氧的耐受性从而促进肿瘤的血管生成㊂４㊀ＥＮＯ１与肿瘤的放化疗抗性包括肝癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌在内的多种恶性肿瘤都面临着放化疗抗性的问题，这严重影响患者的生活质量和预后㊂大多数肿瘤细胞处于缺氧的微环境中，这是导致肿瘤放化疗抗性的机制之一［２８⁃２９］㊂暴露于缺氧环境中的肿瘤细胞表现出糖酵解水平增加，这与糖酵解酶活性的增加有关，而ＥＮＯ１作为糖酵解过程的一个关键酶可直接影响肿瘤微环境［６］㊂近年来，多个研究已显示ＥＮＯ１与肿瘤的放化疗抗性密切相关㊂在鼻咽癌中，ＥＮＯ１的表达水平在对多西他赛耐药的癌组织和细胞中显著上调，而抑制ＥＮＯ１表达则恢复了细胞对多西他赛的敏感性［５］㊂Ｑｉａｎ等［１０］在研究胃癌的耐药机制时发现，ＥＮＯ１在对顺铂耐药的胃癌细胞中的表达呈显著上调，同时细胞中有氧糖酵解增强㊂相反，ＥＮＯ１下调则抑制了糖酵解，且恢复了肿瘤细胞对顺铂的敏感性㊂揭示ＥＮＯ１可通过介导肿瘤细胞的糖酵解水平从而影响肿瘤对化疗药物的敏感性㊂动物实验进一步验证了这一结论，建立小鼠子宫内膜癌异种移植模型，成瘤后瘤内注射顺铂予以化疗，与对照组相比，ｓｈＲＮＡ⁃ＥＮＯ１组可以观察到更明显的肿瘤生长抑制［７］㊂ＥＮＯ１不仅可诱导肿瘤对化疗药物产生耐药性，还有实验揭示ＥＮＯ１能诱导肿瘤产生对放射治疗的抵抗性㊂Ｇａｏ等［２７］研究者建立乳腺癌的小鼠异种移植模型，并进行放射治疗，发现两组小鼠的肿瘤体积和重量均明显减小，但与对照组相比，ｓｉＲＮＡＥＮＯ１转染组的肿瘤体积和重量减少得更明显，提示抑制ＥＮＯ１表达可增强肿瘤细胞对放射疗法的敏感性㊂因此，靶向ＥＮＯ１可提高恶性肿瘤对放化疗的敏感性，同时ＥＮＯ１也可作为预测肿瘤对放化疗敏感性的潜在生物标志物，具有一定的临床应用潜力㊂５㊀结语与展望综上所述，ＥＮＯ１是一种多功能蛋白，在不同的组织和细胞中不同的生理和病理状态下，甚至是在不同的细胞亚定位均能够通过不同作用途径显示出不同的功能㊂体内和体外研究均证明，ＥＮＯ１在多种恶性肿瘤中均有不同程度的表达上调，可通过不同的作用途径，在肿瘤增殖㊁凋亡㊁血管生成㊁侵袭㊁转移和放化疗抗性中发挥重要作用，从而参与肿瘤的发生㊁发展，为肿瘤的早期诊断㊁预后评估提供新的生物标志物和新的治疗靶点㊂但ＥＮＯ１影响肿瘤的确切机制尚未完全清楚，且作为肿瘤的相关生物标志物的应用价值也不十分明确㊂因此，该领域还需进一步深入探索，从而阐明ＥＮＯ１在肿瘤中的具体功能及其分子机制，最终使ＥＮＯ１成为多种肿瘤的相关生物标志物和治疗靶点，以促进临床医学的进步和发展㊂ʌ参考文献ɔ［１］㊀ＪｉＨ，ＷａｎｇＪ，ＧｕｏＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅ［Ｊ］．ＡｎｉｍＮｕｔｒ，２０１６，２（１）：１２⁃１７．［２］㊀ＣａｐｐｅｌｌｏＰ，ＰｒｉｎｃｉｐｅＭ，ＢｕｌｆａｍａｎｔｅＳ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａ⁃Ｅｎｏｌａｓｅ（ＥＮＯ１），ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｉｎｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１７，２２（１）：９４４⁃９５９．［３］㊀ＣａｐｐｅｌｌｏＰ，ＣｕｒｃｉｏＣ，ＭａｎｄｉｌｉＧ，ｅｔａｌ．ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＩｍｍｕ⁃ｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ：ＤＮＡＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎｉｓＳｅｅｋｉｎｇＮｅｗＣｏｍｂｏＰａｒｔｎｅｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１８，１０（２）：５１⁃７０．［４］㊀王清潦，卢金靖，许㊀鑫，等．ＰＧＫ１和ＥＮＯ１介导的有氧糖酵解在脑胶质瘤血管生成中的作用［Ｊ］．解剖科学进展，２０１９，２５（４）：４０５⁃４０９．［５］㊀ＰｅｎｇＸ，ＧｏｎｇＦＭ，ＲｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｏｃｅｔａｘｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｕｍａｎｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｕｓｉｎｇｔｈｅｔｗｏ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ，２０１６，２７（８）：７４８⁃７５５．［６］㊀ＷａｎｇＬ，ＢｉＲ，ＹｉｎＨ，ｅｔａｌ．ＥＮＯ１ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｍｐａｉｒｅｓｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｏｘｍｏｄｕ⁃ｌａｔｉｏｎｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓ，２０１９，１１（７）：４４７０⁃４４８０．［７］㊀ＺｈａｏＭ，ＦａｎｇＷ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｅｎｏｌａｓｅ⁃１ｉｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒ⁃ｇｅｔｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（１７）：１５６１０⁃１５６２７．［８］㊀ＣａｎｃｅｍｉＰ，ＢｕｔｔａｃａｖｏｌｉＭ，ＲｏｚＥ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｌｐｈａ⁃Ｅｎｏｌａｓｅ（ＥＮＯ１），ＭｙｃＰｒｏｍｏｔｅｒ⁃ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ⁃１（ＭＢＰ⁃１）ａｎｄＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰ⁃２ａｎｄＭＭＰ⁃９）ＲｅｆｌｅｃｔｔｈｅＮａｔｕｒｅａｎｄＡｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆＢｒｅａｓｔＴｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（１６）：３９５２⁃３９６９．［９］㊀ＹｉｎＨ，ＷａｎｇＬ，ＬｉｕＨＬ．ＥＮＯ１ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒＰａｔｉｅｎｔｓａｎｄＩｔｓＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，２０１８：１⁃７．［１０］㊀ＱｉａｎＸ，ＸｕＷ，ＸｕＪ，ｅｔａｌ．Ｅｎｏｌａｓｅ１ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（２９）：４７６９１⁃４７７０８．［１１］㊀ＬｉＨＺ，ＨｏｎｇＢＷ，ＸｕｅＪＤ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆα⁃ｅｎｏｌａｓｅｅｘｐｒｅｓ⁃ｓｉｏｎａｎｄｓｅｒｕｍα⁃ｅｎｏｌａｓｅａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｌｅｖｅｌｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＢｒａｓＰｎｅｕｍｏｌ，２０１８，４４（１）：１８⁃２３．［１２］㊀ＰｒｉｎｃｉｐｅＭ，ＣｅｒｕｔｉＰ，ＳｈｉｈＮＹ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅａｌ⁃ｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（１３）：１１０９８⁃１１１１３．［１３］㊀ＳａｎｃｈｅｚＴＷ，ＺｈａｎｇＧ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｕｎｏｓｅｒｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃＰｒｏｆｉｌｉｎｇｉｎＡｆｒｉｃａｎＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｎｗｉｔｈＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｎＡｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＧｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄＰｌａｓ⁃ｍｉｎｏｇｅｎ⁃ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１６，１５（１２）：３５６４⁃３５８０．［１４］㊀周㊀昊，封㊀冰，王㊀锐．ＭｉｃｒｏＲＮＡ调控肝细胞癌ＥＭＴ和细胞外基质重塑的研究进展［Ｊ］．东南国防医药，２０２０，２２（３）：５９⁃６４．［１５］㊀刘士明，丁㊀涛，雷良玉，等．Ⅰ型辅酶脱氢酶１α亚复合物４过表达对人结直肠癌细胞上皮⁃间质转化的作用［Ｊ］．医学研究生学报，２０１９，３２（６）：５９６⁃６０１．［１６］㊀ＸｕＸ，ＣｈｅｎＢ，ＺｈｕＳ，ｅｔａｌ．ＨｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｐｒｏｍｏｔｅｓＳｎａｉｌ⁃ｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｖｉａａｃｔｉ⁃ｖａｔｉｎｇＥＮＯ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔ，２０１９，１９（１）：１⁃１２．［１７］㊀ＺｈｏｕＪ，ＺｈａｎｇＳ，ＣｈｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃＲＮＡ⁃ＥＮＯ１ｐｒｏｍｏｔｅｄｇｌｙ⁃ｃｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｔｓｈｏｓｔｇｅｎｅＥＮＯ１［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（１２）：８８５⁃８９９．［１８］㊀周㊀鑫，张㊀莹，韩廼珺，等．烯醇化酶ＥＮＯ１抑制非小细胞肺癌细胞上皮间质转换［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１３，１６（５）：２２１⁃２２６．［１９］㊀ＺａｎｇＨＹ，ＧｏｎｇＬＧ，ＬｉＳＹ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆα⁃ｅｎｏｌａｓｅａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０２０，２４（１）：２４９⁃２５７．［２０］㊀ＺｈａｎｇＪ，ＬｉＨ，ＭｉａｏＬ，ｅｔａｌ．ＳｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＥＮＯ１ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０２０，２５（２）：６９６⁃７０１．［２１］㊀ＥｊｅｓｋäｒＫ，ＫｒｏｎａＣ，ＣａｒéｎＨ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄＥＮＯ１ｍＲＮＡｉｎｔｏｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｓｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＢＭＣｃａｎｃｅｒ，２００５，５（１）：１６１⁃１７０．［２２］㊀ＰｒｉｎｃｉｐｅＭ，ＢｏｒｇｏｎｉＳ，ＣａｓｃｉｏｎｅＭ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅ（ＥＮＯ１）ｃｏｎｔｒｏｌｓａｌｐｈａｖ／ｂｅｔａ３ｉｎｔｅｇｒｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｄｈｅｓｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０１７，１０（１）：１⁃１３．［２３］㊀ＳｕｎＬ，ＬｕＴ，ＴｉａｎＫ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａ⁃ｅｎｏｌａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＫＴｓｉｇｎａ⁃ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，８４５：８⁃１５．［２４］㊀ＺｈａｎＰ，ＺｈａｏＳ，ＹａｎＨ，ｅｔａｌ α⁃ｅｎｏｌａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＭＰＫ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｒｃｉｎｏｇ，２０１７，５６（５）：１４２７⁃１４３７．［２５］㊀ＶｉａｌｌａｒｄＣ，ＬａｒｒｉｖéｅＢ．Ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｎｏｒｍａｌｉ⁃ｚａｔｉｏｎ：ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１７，２０（４）：４０９⁃４２６．［２６］㊀罗㊀皓，徐㊀磊，赵㊀青，等．重组人血管内皮抑素联合ＮＸ方案治疗蒽环及紫杉类药物失败的ＨＥＲ⁃２阴性晚期乳腺癌疗效观察［Ｊ］．东南国防医药，２０１８，２０（６）：６０１⁃６０５．［２７］㊀ＧａｏＪ，ＺｈａｏＲ，ＸｕｅＹ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｅｎｏｌａｓｅ⁃１ｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｈｙｐｏｘｉａｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１３，２９（４）：１３２２⁃１３３２．［２８］㊀ＪｉｎｇＸ，ＹａｎｇＦ，ＳｈａｏＣ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１９，１８（１）：１５７⁃１７２．［２９］㊀寇㊀蓬，徐㊀勤，杨丽华 Ｔｗｉｓｔ在低氧微环境中对宫颈癌Ｈｅｌａ细胞顺铂耐药的作用及可能机制［Ｊ］．医学研究生学报，２０１５，２８（８）：８１５⁃８１９．（收稿日期：２０２０⁃０７⁃２７；㊀修回日期：２０２０⁃０８⁃３１）（责任编辑：刘玉巧；㊀英文编辑：吕镗烽）。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
mTOR与脑胶质瘤研究进展
摘要】脑胶质瘤恶性程度高，易复发。
临床和基础研究证实，多种信号传导通
路与脑胶质瘤的恶性进展相关。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控
细胞生长与增殖的一个关键通路，近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生
机制的研究日益增多。
在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向治疗
可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，具有重要的临床意义。
本文对mTOR和脑胶质瘤的研究进展进行综述。
【关键词】 mTOR；脑胶质瘤；治疗
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0376-02
脑胶质瘤是中枢神经系统最为常见的一种原发性恶性肿瘤，治疗一般采用手
术切除，手术后辅助化疗、放疗等综合治疗。
新的治疗手段包括阻断细胞增殖信
号通路的靶向治疗，如血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗(bevacizumab)，肿
瘤干细胞治疗也正在研究[1]。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控细
胞生长与增殖的一个关键通路。
近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生机
制作用的研究日益增多[1]。
在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向
治疗可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，对肿瘤生长、浸润、转移、治
疗以及预后等方面都有重要意义。
本文在此对mTOR和脑胶质瘤的研究进展做如
下综述。
1.脑胶质瘤的发病机制
脑胶质瘤的发病机制一般认为和多个调控基因异常过度表达或受抑制有关。
迄今为止，多种信号转导通路与脑胶质瘤的恶性进展密切相关，然而对脑胶质瘤
信号转导通路的具体作用及调节机制认识还不完全，多条信号转导通路与基因转
录调控复杂网络等尚需进一步研究证实[2]。
mTOR信号通路是细胞增殖与遏制途
径上的关键信号通路之一，对细胞增殖起着重要的作用，其信号通路的过度激活
与多种肿瘤的发生发展密切相关，同时也是肿瘤治疗的一个重要的靶点，通过对mTOR信号通路的深入研究，探索其在人脑胶质瘤中的表达水平，为明确脑胶质
瘤发病机制及其未来靶向治疗提供依据。
2.mTOR与恶性肿瘤及脑胶质瘤
mTOR是1个保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，作为一种信号转导蛋白，调节
细胞生长与凋亡，是细胞有丝分裂周期中的重要信号途径，其信号转导通路失去
正常功能可诱发各种疾病及肿瘤的产生[3]。
近年研究发现，在许多肿瘤中，特别
是恶性肿瘤中，常伴有mTOR的表达异常以及信号通路调节异常。
研究发现，cyclin D等多种癌基因的表达在翻译水平上都不同程度的受mTOR调节[4]。
mTOR
传导通路相关受体不同程度的激活、PI3K的催化亚基扩增、Akt扩增、PTEN功能
缺失、TSC1/TSC2突变缺失、elF4E和S6K扩增或过表达等现象在肿瘤中出现较频
繁[5]。
其中PTEN基因失活或者缺失在多种肿瘤中存在，例如前列腺癌、胶质瘤、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌及乳腺癌等肿瘤。
mTOR亦能增强缺氧诱
导因子HIF-1α的表达，促进与肿瘤增殖、转移密切相关的VEGF的表达，VEGF可
以促进肿瘤新生血管的生成，促进肿瘤的发生、发展以及转移[6]。
另有研究发现，对在高级别胶质瘤中，多数胶质瘤中可以发现mTOR信号通路被异常激活。
除此
之外，有些学者发现约半数以上的胶质母细胞瘤中存在PTEN的异常表达和表皮
生长因子受体的活性增加，从而导致mTOR信号通路的表达被异常的激活。
目前，
mTOR信号通路在人脑胶质瘤中的表达情况及相关机制尚无定论，多数学者认为
其过度表达可能对脑胶质瘤的发生发展起着重要作用。
3.mTOR与脑胶质瘤治疗
针对肿瘤细胞传导通路上的特异分子进行靶向治疗是目前胶质瘤研究的热点。
对多个信号传导通路或者同一信号通路上的不同靶点进行联合治疗已有部分研究
取得效果。
在各种肿瘤中，mTOR信号通路阻滞剂在机制研究比较成熟的恶性肿
瘤已经取得了一定的临床成果。
雷帕霉素对于PTEN失活而导致
PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路激活的肿瘤效果比较好，可抑制肿瘤的形成。
前列腺癌、乳腺癌以及胃肠道间质的肿瘤治疗研究已进入I/II临床试验，肾癌的治疗
研究已进入II/Ⅲ临床试验。
另外在非小细胞肺癌、子宫颈癌、肉瘤、间皮瘤、淋
巴瘤以及胶质瘤的治疗中，应用雷帕霉素衍生物以后，患者病情可以有所缓解。
mTOR抑制剂等大多数靶向治疗恶性胶质瘤的药物都处于Ⅱ期临床试验阶段，但
在脑胶质瘤中的临床应用的研究却有相当多的难点和挑战，比如有些类型的胶质
瘤对雷帕霉素及其衍生物的敏感性较低，治疗中缺乏明确的敏感或者耐药的标志
物等。
对于脑胶质瘤中mTOR信号通路尚需要进一步研究。
综上，mTOR调控通道可能参与脑胶质瘤的发生。
随着对mTOR在脑胶质瘤
生长、浸润和转移、治疗以及预后等方面的进一步研究，以控制mTOR的表达来
抑制肿瘤生长为研究靶点，可为脑胶质瘤信号通路靶向治疗提供新的思路。
【参考文献】
[1] 崔向丽,隋大立,徐春敏等.恶性胶质瘤治疗新进展[J].药物与临
床,2012,9(32):27-29.
[2] 康春生,浦佩玉.脑胶质瘤信号转导通路研究进展[J].中国现代神经疾病杂
志,2008,8(5):388-392.
[3] Clark RA，Pavlis M．Dysregulation of the mTOR pathway secondary to mutations or a hostile microenvironment contributes to cancer and poor wound healing [J]．J Invest Dermatol,2009,129(3): 529-531．
[4] Vadlakonda L,Pasupuleti M, Pallu R. Role of PI3K-AKT-mTOR and Wnt Signaling Pathways in Transition of G1-S Phase of Cell Cycle in Cancer Cells [J].Front
Oncol,2013,3:85.
[5] Gharibi B,Ghuman MS,Hughes FJ.Akt- and Erk-mediated regulation of proliferation and differentiation during PDGFRβ-induced MSC self-renewal[J].J Cell Mol Med,2012, 16(11): 2789-2801.
[6] Cheaib B,Auguste A,Leary A.The PI3K/Akt/mTOR pathway in ovarian
cancer:therapeutic opportunities and challenges[J]. Chin J Cancer,2015,34(1):4-16.。