HBsAg清除–最接近治愈的标志
乙肝治疗走向成功的关键是实现持久的免疫控制
乙肝治疗走向成功的关键是实现持久的免疫控制2010第20届亚太肝病学会年会（APASL）于3月25-28日在中国北京举行，这是北京首次举办这一亚太地区肝病学界的盛会，来自世界各地的代表和众多亚太及至世界知名的肝病学专家和学者云集一堂，共享最新信息和交流研究经验。
从大会上获悉，在慢性乙肝抗病毒治疗方面，有关乙肝治疗的持久免疫控制等研究热点受到了越来越多的关注。
为此，本次大会的学术委员会主席、中国工程院庄辉院士就会议期间发布的关于干扰素治疗慢性乙肝的最新研究进展和临床治疗成果等与记者们进行了分享和探讨。
持久免疫控制是迈向继续成功的关键从慢性乙肝的发病机制来看，乙肝病毒之所以持续感染，主要是机体缺乏有效的免疫控制。
如果调动了有效的抗乙肝病毒的免疫力，被感染细胞有可能获得持续清除。
因此慢性乙肝的治疗单纯抑制病毒是不够的，实现持久的免疫控制是关键。
那么如何来获得持久的免疫控制？长期研究表明，派罗欣（聚乙二醇干扰素a-2a）可使e抗原阳性和e抗原阴性患者均有望获得停药后持久的免疫控制。
对e抗原阳性的慢性乙肝患者（大三阳），使用派罗欣治疗结束后半年获得HBeAg 血清转换的比率为32%，结束1年时升高至42%；对e抗原阴性的慢性乙肝患者（小三阳），使用派罗欣治疗48周时，停药后1年的持久应答率(持久HBV DNA £ 10,000 cp/ml)为31％。
这是因为其干扰素具有双重抗病毒机制，在抑制病毒复制的同时，可激发患者自身的免疫力，使得在停药后机体仍具有抗病毒作用，从而获得持久的免疫控制。
持久的免疫控制是迈向乙肝治疗继续成功的关键步骤。
2010亚太肝病学会年会上法国肝病专家Marcellin等的一项最新研究结果显示：派罗欣治疗e抗原阴性患者结束后1年时低HBV DNA 水平的患者，在治疗结束5年时有28%发生了HBsAg清除。
“在派罗欣有限疗程的治疗后获得持久免疫控制的患者可免于可能的终生治疗，有望获得表面抗原的清除，同时降低肝硬化和肝癌的风险。
乙肝两对半的判读
当1977年10月26日，非洲的索马里发现世界 上最后一例天花病人后，世界卫生组织(WHO)曾 悬赏1000美元，让世界各国举报“天花”患者， 一年过去了，无人来领赏，两年过去了，仍无 人来领赏。为此，世界卫生组织于1980年5月正 式宣告：“天花已在地球上绝迹”这是人类在 世 界范围内消灭的第一种传染病。
乙型肝炎的发病机制
HBV通长是通过刺激宿主的免疫系统攻击受感染肝细 胞来间接地引起肝损伤。受HBV感染的细胞在其表面表达 病毒蛋白质；而这些细胞变成为细胞毒性T淋巴细胞(CTLs) 攻击的目标。虽然看起来有些矛盾，但慢性HBV感染看来 是由于受感染初期免疫反应不足而造成，而进展性肝病则 是由于慢性感染的肝细胞受到持续免疫攻击引起的。
乙肝病毒的核心抗原—核心抗体
HBcAg / 抗HBc H： B： C： Ag： Hepatitis B Center Antigen 肝炎 乙型 中心 抗原
乙肝病毒的 e 抗原— e 抗体 HBeAg / 抗HBe H： Hepatitis B： B E： E Ag： Antigen
核心部位 肝炎 乙型 e 抗原
乙型肝炎
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的传染病。乙型肝炎 是世界上最常见的传染病之一，世界卫生组织(WHO)估 计，本病每年造成100万死亡。HBV感染可引起多种急慢 性肝病，包括从轻的无症状的感染到严重的进展性肝病。 慢性乙型肝炎是HBV感染的一种严重的后果，因为估计 15%至25%的慢性乙型肝炎患者将过早地死于肝硬化或肝 细胞癌。
-
+或-
+
-
HBV感染的病毒学标志物
病毒标志物 抗Hbe-针对乙型肝炎e抗原的抗体 从HBeAg到抗Hbe的血清转换往往导致对 病毒长久的抑制；在抗Hbe存在时，偶可出现 前c区变异的HBV 抗HBc-针对乙型肝炎核心抗原的抗体 表明新近（lgM）或既往(lgG)感染 lgM(lgG) 与恢复或免疫力的产生无关 HBV DNA-乙型肝炎病毒基因组DNA HBV复制的标志物；在急慢性HBV感染中 +或持续存在，并且对野生型和前c区变异的 HBV感染均是复制的标志 急性HBV 感染 完全消退的 HBV感染 + 慢性HBV 感染 +或-
检测HBV-DNA临床意义
检测HBV-DNA临床意义一、HBV-DNA与两对半的关系1、HBsAg（+）、HBeAg（+）提示HBV复制活跃和传染性强。
2、HBsAg（–）、HBeAg（–）、HBsAb、HBeAb出现是机体清除HBV标志，并且提示机体对HBV的免疫力。
3、HBsAg（–）、HBsAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）呈不同组合的血清学状态，结果均考虑肝病行肝活检证实为慢性肝炎改变、免疫组化检出HBV抗原。
其HBV-DNA阳性率29.0% ，肝内检出率65% 。
4、HBsAg（–）、HBeAg（–）、HBV-DNA（+）是由于HBV S区点突变可能导致HBsAg抗原性改变，使HBsAg不能被检出，而HBV前C区基因变异，使HBsAg不能表达但病毒本身复制不受影响。
5、HBsAg（+）、HBV-DNA（–）可能是HBV-DNA整合于宿主细胞基因组，或基因变异，所用PCR引物不匹配，未能检出但仍可表达HBsAg6、HBsAb（+）、HBeAb（+）/（–）、HBcAb（+）表明已进入恢复期或痊愈期，但仍有HBV-DNA（+）可能是病毒突变所致。
二、HBV-DNA拷贝数与临床治疗的关系1、HBV-DNA拷贝数由高到低表示药物对患者治疗有效和治疗方案的正确。
2、治疗后HBV-DNA拷贝数下降到103拷贝/ml 时停止抗病毒治疗，但应做到2-4个月复查HBV-DNA和肝功能，以监测HBV复制情况和肝脏是否受损。
3、抗肝炎病毒药物只能使HBeAg阴转，不能阴转HBsAg，长期抗病毒治疗有可能使HBV-DNA阴性，但HBsAg阳性，是因为HBsAg和HBeAg 虽然是与病原体有关的抗原成分，但存在于血液中的HBsAg绝大部分为不含病毒颗粒。
而乙肝病毒前C区的变异则常常导致HBeAg表达的缺失。
至于血清中抗体含量的高低与病原体的含量更没有直接关系，机体免疫应答的滞后性使得即使有高滴度的抗体存在，也可能病原体含量很低或根本就已消失。
2019慢性乙型肝炎防治指南
（一）流行病学
（一）流行病学
2014年全国乙型肝炎血 清流行病学调查表明， 我国一般人群HBsAg携带 率为5-6%。据此推算， 我国现有慢性HBV感染者 约7000万人，其中慢性 乙型肝炎患者约20003000万例。
（一）HBV血清学检测 （二）HBV DNA、基因型和变异检测 （三）生物化学检查
(一)HBV血清学检测
HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、 抗-HBc和抗-HBc-IgM。
1、HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其 阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎 疫苗者。
（二）预防 3、对患者和携带者的管理
推荐意见5：鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查 中或就时，进行HBsAg、抗-HBs、抗-HBc筛查； 对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤（化学治疗或放射治疗）或 免疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者、HIV感染者，筛查 HBsAg、抗-HBs、抗-HBc，对均阴性者，建议接种乙型肝炎 疫苗（B1）。
（二）预防 3、对患者和携带者的管理 对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报 告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并 对其中的易感者 (该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。 对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织 器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定 期进行医学随访。其家庭成员或性伴侣应尽早接种乙型肝炎疫苗。
HBeAg定量和HBsAg定量的临床意义
86%
<5
53%
HBeAg比HBV DNA更好地区分无应答者与应答者
Fried et al. Hepatology 2008
24周时HBsAg水平可预测 PEG-IFN治疗12个月后的应答
第24周，HBsAg <1500 IU/mL的患者， 有51％达到治疗后12个月HBeAg血清转换
HBeAg血清转换 （%患者）
Brunetto AASLD 2009 poster 452
迈向派罗欣HBV应答指导治疗（RGT）的策略
基线
HBsAg 定量
延长
周0
24
48
派罗欣
目前状况 探索中的治疗策略
派罗欣 48 周
24周缓慢应答者延长疗程治疗或加用 NA
加用 – 派罗欣 + NA
或 延长疗程 – 派罗欣 (72–96 周)
60 51%
50 40 30 20
其中约20%达 到 HBsAg清除
32%19%10来自0<1500
1500–20,000
>20,000
HBsAg (IU/mL)
Lau et al. APASL 2009 Poster 083
第48周HBsAg水平 与治疗后3年HBsAg清除显著相关
HBsAg清除（%） HBsAg清除（%）
HBsAg水平相比基线下降% IU/mL
下降模式图
0 10
100 0
24 疗程（周）
无下降组 下降反弹组 延迟下降组 持续下降组
48
治疗期间HBsAg不同下降模式—— 治疗后6月的应答率
持续应答= HBV DNA ≤10,000 copies/mL 治疗后6月
HBsAg 清除 – 最接近治愈的标志
四.派罗欣治疗乙肝的新理念：个体化治疗
派罗欣 180 μg/周 周 0 24 48
派罗欣 180 μg/周
HBeAg和HBsAg 抗原定量检测
快速 HBeAg和HBsAg 应答 48 周标准治疗
缓慢 HBeAg和HBsAg 应答 延长治疗 (>48周) 联合治疗(>48周)
Brunetto, EASL-AASLD 2008
Jiang et al. 2009 EASL poster
延长治疗可改善72周的病毒学应答
延长组 随访组
100%
81%
P= 0.14
80%
60%
53%
P= 0.043
40%
20%
38%
P= 0.23
19% 0% 0% HBsAg 清除
Jiang et al. 2009 EASL poster
0%
HBV DNA 达到测不出水平 HBeAg 血清学转换
延长治疗使HBeAg保持在低水平
1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
定量HBeAg水平(PEIU/mL)
延长治疗组 – 72周治疗(n=16)
48 周治疗 (n=15)
基线
12周
24周
48 周
72周
Jiang et al. 2009 EASL poster
派罗欣与ADV联合治疗研究方案
70例慢性乙 肝患者，其 中32例为 HBeAg阳性， 38例为阴性 乙肝
PEG-IFN-2a＋ADV
随访
0 研究时间
48周
48周
治疗患者的HBV DNA水平≥ 20,000 IU/mL，转氨酶升高(≤ 10×ULN)
乙肝定量的意义
乙肝定量的意义乙肝“两对半”定量检测的必要性及可行性众所周知，慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一。
2008年4月，卫生部公布了最新的全国人群乙肝等有关疾病血清流行病学调查结果：我国乙肝表面抗原携带率为7.18%，携带者仍然达9300万人。
调查结果再次表明，乙肝防治工作面临的形势依然严峻，我们应充分认识乙肝危害的严重性和长期性。
根据中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝的实验室检查包括生化学检查、HBV 血清学检测、HBV DNA及基因型和变异检测测、影像学诊断、病理学诊断。
其中，HBV 血清学检测主要指乙肝“两对半”检测，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等。
长期以来，受检测技术水平、检测成本、传统习惯等多方面因素影响，乙肝“两对半”一直处于手工定性检测，这使得该项目成为实验室众多项目中最难实现自动化定量检测的项目之一。
近几年，国内、国外不少厂家纷纷提出“乙肝定量检测”的概念，应该说这是实验室需求及检测技术发展的必然。
受厂家推广的影响，医务工作者不免存在以下疑问：什么是乙肝定量检测、乙肝定量检测有必要性吗？首先我们来讨论第一个问题，个别厂家在宣传定性/定量检测时，往往会“打擦边球”，试剂说明书里给出的单位明明是“COI”或“S/CO”，却被说成是“完全定量”。
这显然是不正确的，国际上公认的乙肝“两对半”定量的单位应该是ng/ml、IU/ml、IU/L 或PEIU/ml。
如何确定某一方法学是定性还是定量，笔者有一简单方法：打开试剂说明书，找到第一段话便一目了然（完整的试剂说明书在第一段话中，就会描述该试剂盒是作定性/qualitative还是定量/quantitative检测）。
对于“乙肝定量检测有必要性吗”这一问题，在医务工作者中存在两种声音：第一种是乙肝定性已能满足临床需要，乙肝定量没必要了；第二种声音是乙肝定量检测与疾病进程密切相关，定量检测极为重要。
乙型肝炎抗病毒治疗过程中及治疗后的监测(夏婷婷)
慢性乙型肝炎抗病毒治疗中及治疗后的监测中国医科大学附属盛京医院感染科夏婷婷窦晓光慢性乙型肝炎抗病毒治疗中无论采用干扰素还是核苷（酸）类似物，由于患者对药物反应、所获得的疗效、耐受药物的程度、发生耐药的早晚以及采用的疗程等方面都存在不同的原因，更重要的是目前的治疗方法不能取得一个持久的令人满意治疗终点。
因此就要求在临床上对于所有患者在治疗过程中和治疗后进行疗效、副作用及耐药和复发等方面进行定期监测（1）。
对于核苷（酸）类似物来说关键是根据治疗后不同时期血清HBV DNA的水平来决定患者用药的疗程、是否需要联合治疗、随访的时间、长期疗效预测、合时停药和是否可能出现耐药性。
而对于干扰素治疗的患者除应用HBV DNA水平作为主要监测指标外，还应结合HBeAg定量水平及其血清转换、HBsAg定量水平及其血清转换，来更加准确地个体化治疗，更好地提高患者的依从性，避免或减少副反应的发生。
一、治疗应答（疗效）的监测要达到对疗效的正确评价，首先应该确定一些可靠且在临床上可操作的的监测项目。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效的指标应包括生化学应答、病毒学应答、血清学应答和组织学应答。
1、生化学应答：生化学应答的指标包括肝脏的酶学指标、血清胆红素水平、血清白蛋白定量等指标，其中血清ALT的水平是目前最简单且被广泛接受的代表肝脏炎症的最敏感指标。
ALT的正常化反应肝脏炎症的改善，因此它除了被用作决定开始抗病毒治疗的指标外，也被用于对治疗应答及治疗后复发的监测指标。
2、病毒学应答：即检测治疗前、治疗后不同时间的血清HBV DNA定量水平。
DNA的水平直接反应了病毒血症的情况，治疗前病毒水平的高低对于判断患者是否已经进入免疫清除期、选择药物的种类都有很大的帮助，同时DNA的下降是抗病毒疗效的最直接指标，它在治疗的不同时间点的下降的速度和幅度在决定治疗的策略方面更是致关重要。
治疗过程中定期检测血清中DNA的水平（一般至少每3个月检测一次）是最直接和可靠的指标。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
HBV DNA (copies/ml) at week 24
< 5.0 log 45% (n=118)
HBeAg seroconversion at week 72
53%
(62/118)
All Patients 5.0-9.0 log 34%
(n=265)
(n=89
17%
(15/89)
>9.0 log
ITT 人数: n=814
随机
治疗结束 48 周
随访结束 72 周
PEGASYS 180 g qw + oral placebo qd PEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qd
随访6个月
Lamivudine 100 mg qd
0
24
48
72
研究周数
PEG IFN -2a单药治疗24周HBVDNA定量的指导价值
21% (n=54)
72周时HBeAg血清转换
52%
(71/137)
20%
(11/54)
>100
27% NPV=96% (n=72)
4%
(3/72)
※PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）=德国Paul-Ehrlich研究
所据罗氏和雅培微粒子化学或电化学发光制定标准曲线
※ EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009;
符合夺银摘金目标或终点！ 不是所有的人能达治疗终点！ 对慢性乙肝必需个体化治疗！
㈠.影响疾病进展的因素
Hostor Factors
Other Factors
第24周HBeAg 比 HBV DNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率
Fried et al, Hepatology 2008
㈡.HBsAg定量水平可以指导聚乙二醇干扰素 的治疗应答
研究设计 (研究 240)
Patients with HBeAg阳性乙肝患者随机按 1:1:1的比例 分组
ITT 人数: n=814
派罗欣治疗48周
派罗欣＋拉米夫定治疗48周
HBsAg drop vs baseline (IU/mL)
HBsAg drop vs baseline (IU/mL) HBsAg drop vs baseline (IU/mL)
LiaW FY Liver Int 2006
㈡.据HBV感染的自然史的期来考虑治疗？
免疫 耐受
免疫 清除
免疫 控制
免疫 逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT HBV携带者
治疗治疗Βιβλιοθήκη HBeAg +ve 慢性肝炎
非活动性sAg携 带
HBeAg –ve/+ve 活动性 慢性肝炎
㈢.应治疗患者的具体条件?
◆ 持续出现下列指标的患者：
▲HBV DNA >~2,000 IU/mL (~105=100,000
▲ALT ≥2NUL
cp/mL)
◆ ± 肝组织学证实为进展性肝病
(G2 F3或计分4分以上)
续上…应治疗患者的具体条件?
◆肝硬化患者HBV DNA增高
(>103Copies/ml)
◆器官移植后 ◆化疗或免疫治疗之前 ◆ HIV HBV 双重感染
㈣.治疗前应认真评估各种影响因素
评估：应对HBV-DNA复制状态、肝病严重程度、患者年龄、性别、 感染的时间、家族史、民族等进行综合评判。
首先必须确定肝病与HBV感染间的关係,肝病的严重性。 ⒈CBH与其他病的关系：共同致病的酒精、自免肝，脂肪肝及代谢 性肝病(肝豆 状核变性)，药物肝损伤等 ⒉严重性包括： ▲生化检查-ALT、AST、GGT、ALP、 BRT、 PT、 A/G、ALT /AST ▲测HBV-DNA量-《以IU/ml(1IU×5-6=Copeis/ml)表示》 ▲其他因素-HCV、HDV，HIV; ▲影象检查。判断肝炎症和纤维化程度，推荐肝穿刺组织学检查。
随机
治疗结束 48 周
随访结束 72 周
PEGASYS 180 g qw + oral placebo qd PEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qd
随访6个月
Lamivudine 100 mg qd
0
24
48
72
研究周数
派罗欣(±拉米夫定) HBsAg定量水平下降更多
※ EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009;
一.根据eAg和sAg的量试行个体化治疗 的实验研究
㈠.用HBeAg定量水平预测聚乙二醇干扰素的 治疗应答
研究设计 (研究 240)
Patients with HBeAg+随机按 1:1:1的比例分组
※NPV=阴性指导价值值
21% (n=56)
NPV=86%
14%
(8/56)
Fried et al. Hepatology 2008.
PEG IFN -2a单药治疗24周HBeAg定量※的指导价值
24周时HBeAg (PEIU/ml)
≤10
52%
(n=137)
所有患者 (n=263)
10-100
·嗜酒 ·嗜烟 ·黄曲霉菌 ·重叠 HBV,CHV,HIV ·其他(肥胖，药物)
·Age ＞40
HBV Factors
·Male
·National
·Immune
Status: 严重性, 程度和 ALT升高频度
Viral load >104-5Copies/ml
HBeAg
基因型
基因变异
病毒相关肝病进展 肝硬化/或肝癌
Fried et al, Hepatology 2008
对派罗欣应答的指导价值:HBeAg vs HBV DNA
HBeAg均值 (PEIU/ml)
HBV DNA均值 (log cp/ml)
第24周时: HBeAg >100 U/mL: NPV 96% HBV DNA > 7 log: NPV 86%
根据HBeAg定量和HBsAg定量 制定个体化治疗策略
第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 周永兴
一.为何要个体化治疗 二.如何个体化治疗
㈠.09.2. EASL指南CHB治疗的目标
治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期 肝病、HCC和死亡，改善生活和生存质量。
治疗终点：⑴.理想的终点: sAg消失 ⑵.满意的终点: eAg转换 ⑶.次要的终点: eAg未转者与eAg-者 ▲用NUCs维DNA测不出; ▲或用 IFN后DNA测不出