胃肠胰神经内分泌肿瘤的内镜下诊治
神经内分泌肿瘤
•胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胰腺胃泌素瘤常为 MEN1患者。
Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment of gastric neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol.2014:20(1)118-125.
胃神经内分泌肿瘤临床表现
NO.2 NO.1 NO.3
NO.4
Hale Waihona Puke 异型增生-类 癌(高分化)
神经内分泌 癌(低分化)
存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。
影响神经内分泌肿瘤预后因素
目录
CONTENTS 概念 流行病学 临床表现 辅助检查 病理 治疗
g-NENs 可分为 4个亚 型:
• 1 型 g-NENs 是由萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起， 复发率高。 •2型 g-NENs 则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃 泌素血症(卓艾综合征) 引起， 绝大部分患者合并多发性 内分泌腺瘤病 1 型(MEN1)。 •3 型 g-NENs 散发神经内分泌肿瘤（与高胃泌素血症 无关） •4型g-NENs即低分化神经内分泌癌
胃神经内分泌肿瘤的诊治
Gastric neuroendocrine tumours
患者，男性，71岁， 因“反复腹部不适2 月余”入院。我院 胃镜提示：胃体粘 膜病变，胃体息肉。 病理：胃体粘膜慢 性炎伴中度肠化伴 中度异型增生。我 科住院行ESD术。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗
GEP-NET是一个进展性的疾病
未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的 GEP-NET患者
未 进 展 的 患 者 比 例
至肿瘤进展的中位时间（TTP）
6个月 [ 95%
CI： 3.7-9.4 ]
时间（月）
Arnold R, Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.
欧美人群NET发病率
欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人
1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.
Ki63–20 % 2–20 (10 HPF)
>20 % >20 (10 HPF)
<2 (10 HPF)
核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数； Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长 速度，高Ki-67指数提示预后不良。
神经内分泌肿瘤总览
根据胚胎起源，神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤概述
NET更为人熟知的名称是 “类癌（Carcinoid）”。1907年 Oberndorfer提出类癌的概念，认为这是一种罕见的、生长 缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性 肿瘤的特质。事实上，所有的NET都具有恶性潜能，通常可 转移到肝脏。 2000年WHO建议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛 使用，目前仍允许作为第二诊断。
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南引言：胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一类由胰腺内分泌细胞起源的肿瘤。
其临床表现、预后和治疗方法与普通胰腺癌有很大差异。
为了规范化PNETs的诊疗过程，中国胰腺学会在胰腺神经内分泌肿瘤领域的专家基础上，制定了中国胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗指南。
该指南将为医生和患者提供诊断、分型、治疗、监测和临床跟踪等方面的全面指导。
1.诊断1.1病史及体格检查：详细询问患者相关病史，进行身体检查，及时发现和排除其他疾病。
1.2影像学检查：包括超声、CT、MRI、PET-CT等。
以CT为首选，结合其他影像学检查，协助明确病灶位置、大小和有无远处转移。
1.3组织学检查：术前活检或手术切除标本病理学检查，根据病理类型确定PNETs的分级和分期。
2.分型2.1 WHO分类：按照World Health Organization (WHO)的分类标准，将PNETs分为功能性和非功能性肿瘤。
2.2 NETs分级：使用“胰腺神经内分泌肿瘤分级系统”（Chinese Pancreatic Neuroendocrine Tumors Grading System, CNgS）对PNETs进行分级。
根据病灶的组织学评分和增殖指数，分为G1、G2和G33.治疗3.1外科手术：3.1.1可切除PNETs：对于可切除的PNETs，外科手术是治疗的首选。
包括胰头十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等。
3.1.2不可切除PNETs：对于不可切除的PNETs，可以考虑姑息手术、胰腺癌栓塞、不同形式的射频或微波治疗等。
3.2药物治疗：3.2.1临床期激素治疗：对于功能性PNETs，如胰岛素瘤和胰高血糖素瘤，激素治疗可以有针对性地控制病情。
3.2.2 非功能性PNETs的靶向药物治疗：根据分子标志物检测结果，选择合适的靶向药物治疗，如Everolimus、Sunitinib等。
4.术后治疗4.1功能性PNETs：根据术前进展和手术边界情况决定术后的激素治疗。
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读(全文)
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读（全文）近30年来，神经内分泌肿瘤的发病率增长迅速，明显高于其他肿瘤。
但是相比其他肿瘤的规范化诊治的发展，神经内分泌肿瘤的诊治仍然存在许多不尽如人意的地方。
消化系统是神经内分泌肿瘤的高发部位，其中以直肠占比最高，其次为胃、胰腺、小肠等。
并且大部分患者是在内科或消化内科首次就诊。
消化专业医生对于消化系统神经内分泌肿瘤的早期诊治责无旁贷。
2014年，中华医学会消化病学分会胃肠激素学组制定了《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》，这是国内消化专业的第一个神经内分泌肿瘤的专家共识，为国内内科诊治神经内分泌肿瘤提供了重要的参考。
2020年，学组组织多学科专家（内科、外科、病理、影像、核医学）共同制定发布了《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》，进一步推动了国内医生对于神经内分泌肿瘤的认识和规范诊治。
一、神经内分泌肿瘤生存率高，需提高认识实现早期诊断神经内分泌肿瘤因非特异性症状而容易导致延误诊断。
据估计，从出现症状到确诊时间长达5~7年。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的总的5年生存率为30%~90%，而27%患者在诊断时已经发生远处转移，23%已出现局部扩散。
李景南教授认为，神经内分泌肿瘤的生存率较其他实体肿瘤高，但是往往诊断历时太长，导致生存率下降，因此提高认识、实现早期诊断对于提高生存率至关重要。
二、认识神经内分泌肿瘤，首先先了解其临床症状李景南教授强调，神经内分泌肿瘤多表现为非特异性症状，而且不同部位及类型表现不同。
根据是否分泌相关激素，分为功能性和无功能性肿瘤，功能性肿瘤临床表现与分泌的肽类激素有关，表现为相关的综合征，极少数可以分泌多种激素从而会导致更不典型的临床症状。
无功能肿瘤多出现肿瘤压迫或转移的症状。
表功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤相关激素和临床特征不同部位神经内分泌肿瘤具有不同的症状特征，详见下图目前很多内镜医生已经关注到直肠内分泌肿瘤，但是相同直径大小的直肠神经内分泌肿瘤较早癌转移率低，因此所要采取的内镜下治疗完全不同，临床需要首先做好签别诊断。
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程
舒尼替尼
舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET
非临床研究
在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:减低肿瘤负荷并提高生存减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)
生 物 治 疗
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂
评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）
胃NETs
胰腺 NETs
回肠 NETs
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断
手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测
TNM分期
ENETS 的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
提示NENs的临床表现
II期研究: 至肿瘤进展时间
类癌(n = 41)中位TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4
胰腺神经内分泌肿瘤(n = 66)中位TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5
时间(月)
0
2
4
10
12
14
20
100
90
80
70
60
50403020100
内镜下黏膜切除术对直径≤10 mm胃肠道神经内分泌瘤的疗效分析
•论著•内镜下黏膜切除术对直径w10mm胃肠道神经内分泌瘤的疗效分析辛磊I王莉I王浩】张月娟2|烟台市烟台山医院普外科264000T青岛大学附属医院病理科266500通信作者：张月娟,EmaikzhangyuejuanO10243@,电话:186****9636【摘要】目的探讨内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)治疗直径W10m m胃肠道神经内分泌瘤(gastrointestinal neuroendocrine tumors,GI-NETs)的安全性和可靠性。
方法对烟台市烟台山医院2015年2月至2019年6月40例行EMR治疗直径W10mm GI-NETs进行回顾性分析，评价EMR手术的安全性和可靠性。
结果40例均在内镜下以EMR术式完成，整块切除率和RO切除率达到100%,病变均局限于黏膜下层，未浸润固有肌层。
术后病理分级：NET1级(Gl)35例，NET2级(G2)5例，无NET3级(G3)病例。
术中术后均无出血、穿孔等并发症。
随访：1例失访，1例因其他疾病死亡，其余38例平均随访27.8个月，范围为5~46个月，均无局部复发和远处转移。
结论对于分化良好的G1、G2期的直径W10mm GI-NETs,EMR是一种安全可靠的治疗手段。
【关键词】胃肠道；神经内分泌瘤；内镜下黏膜切除术DOI：10.3760/.l15807-20200110-00009Endoscopic mucosal resection for gastrointestinal neuroendocrine tumors with diameter W10mm:a retrospective analysis of40cases Xin Lei',Wangli1,Wang Hao',Zhang Yuejuan2'Department of General Surgery,Yantai Yaitaishan Hospital,Yantai264000,China;2Department of Pathology,theAffiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,266500,ChinaCorresponding author:Zhang Yuejuan,Email:zhangyuejuanO*************,Tel:186****9636[Abstract]Objective To investigate the safety and reliability of endoscopic mucosal resection(EMR)inthe treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors(GI-NETs)with a diameter of W10mm.Methods FromFebruary2015to June2019,40cases of gastrointestinal neuroendocrine tumors with a diameter of W10mm underwent EMR in Yantaishan Hospital of Yantai City were retrospectively analyzed to evaluate the safety and reliability of EMR surgery.Results All40cases were performed endoscopically by EMR.The en bloc resection rateand RO resection rate reached100%.The lesions were all confined to the submucosa and did not infiltrate themuscularis propria.Postoperative pathological classification:NET Gl:35cases,NET G2grade:5cases,no NETG3grade cases.There were no complications such as bleeding and perforation during and after the operation.Follow-up:1case was lost to follow-up,1patient died of other diseases,and the remaining38cases were followed upfor an average of27.8months(5-46months)without local recurrence or distant metastasis.Conclusion For well-differentiated G1and G2gastrointestinal neuroendocrine tumors with a diameter WlOmm,EMR is a safe and reliable treatment.[Key words]Gastrointestinal tract;Neuroendocrine tumor;Endoscopic mucosal resectionDOI：10.3760/.l15807-20200110-00009神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）是一类相对少见的肿瘤，起源于弥散神经内分泌系统，能产生生物活性胺和（或）多肽激素。
直肠NET内镜诊断与治疗（1）
直肠NET内镜诊断与治疗（1）展开全文概述虽然内镜医生在日常诊疗中遇到直肠神经内分泌肿瘤(NET)机会增加，但是从诊断、治疗到治疗后的应对，有很多还没有充分的共识，经历了难以处理的情况。
关于内镜治疗的适应症，肿瘤直径为1~1.5 cm的病变的处理等需要进一步的验证，至少，关于遇到最多的、在黏膜下层的不足1cm的直肠NET适用于内镜治疗这一点达成了共识。
作为针对这种病变的内镜治疗方法，其有效性、安全性、患者负担的观点出发，推荐在ESMR-L和EMR-C等常规的EMR手法。
内镜治疗后，根据切除病变的病理评价判断追加手术的必要性，但是由于细胞增殖能力和脉管浸润等结果而错误判断的病例也很多。
有报告显示特别是关于脉管浸润，随着病理中免疫、特殊染色的使用，即使是在黏膜下层的小NET G1病变，也有很多脉管阳性病例，关于其处理还有待进一步讨论。
前言对于内镜医生来说，直肠NET，与其说是罕见的疾病，不如说是在日常临床中定期遇到的疾病，有必要精通临床上的处理。
但是，从治疗方法选择到治疗后处理，没有达成共识的事项也很多，在日常临床中，经常遇到治疗后处理的的困惑。
因此，关于直肠NET的内镜诊断和治疗，概述了现在知道的和未阐明的事项两方面，对于今后提高直肠NET诊疗是必要的。
直肠 NET 基本事项（１）直肠NET流行病学是比较罕见的肿瘤的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor；以下NET)，近年来，在世界范围内患者人数增加的报告，备受关注[1，2]。
其发生部位涉及垂体、甲状旁腺、肺、胰脏、消化道等多个方面，特别是在胰脏和消化道中发生的情况很多。
在消化道中，食管、胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠、直肠也有报道，但在直肠NET的频率最高。
根据调查结果，消化道NET 在2010年比2005年有所增加，其中包括直肠NET 在内的NET 最多，根据日本NET 的全国调查结果，消化道NET 在2010年比2005年有所增加，其中包括直肠NET 在内的肠NET 最多，2010年时的肠NET 的每10万人口中有病患者数，推定年新发病患者数分别为4.52、2.10人[1]。
胃肠神经内分泌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的区别 李晓青
李晓青， 等．胃肠神经内分泌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的区别
４ ９ ３
表２ ㊀Ｐ Ｎ Ｅ Ｔ的临床特征 肿瘤 胰岛素瘤 胃泌素瘤 胰高血糖素瘤 Ｖ Ｉ Ｐ瘤 生长抑素瘤 类癌 Ａ Ｃ Ｔ Ｈ瘤 Ｐ Ｔ Ｈ样瘤 神经调压素瘤 发病率 （ 占Ｐ Ｎ Ｅ Ｔ比例， ％） ７ ０ ８ ０ ２ ０ ２ ５ ４ ４ ＜ ５ ＜ １ ＜ １ ＜ １ ＜ １ 症状 神志错乱、 出汗、 眩晕、 乏力、 意识丧失、 禁食后减轻 卓－ 艾综合征、 有严重的胃溃疡和腹泻或单纯出现腹泻 松解坏死性游走性红斑、 体重下降、 糖尿病、 口炎、 腹泻 大量水样泻伴有明显的低血钾 胆结石、 体重下降、 脂肪泻、 糖尿病 潮红、 多汗、 腹泻、 水肿、 哮喘 Ｃ ｕ ｓ ｈ ｉ ｎ ｇ 综合征 高钙血症、 骨痛 低血压、 心动过速、 吸收不良 ％） 恶性比例（ ＜ １ ０ ５ ０ ６ ０ ８ ０ ８ ０ ５ ０ ９ ０ ＞ ９ ０ ＞ ９ ０ ＞ ８ ０