SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展
星形细胞肿瘤SDF-1和CXCR4的表达及其与血管生成的关系
氧诱导视网膜新生血管模型中基质细胞衍生因子1的表达及机制研究
氧诱导视网膜新生血管模型中基质细胞衍生因子1的表达及机制研究袁非;陈向武【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2011(027)001【摘要】目的:观察基质细胞衍生因子1(SDF-1)在氧诱导视网膜新生血管(OIR)模型中的表达情况,并初步研究其在OIR模型中的促新生血管生长机制.方法:30只C57BL/6J新生小鼠随机分为2组.其中15只小鼠置于氧浓度为75%的容器内饲养5 d,再转移至正常空气下饲养5 d,作为高氧诱导组;另15只小鼠一直在正常空气中饲养,作为正常对照组.免疫组织化学方法检测视网膜SDF-1、CD14蛋白的定位及含量,real-time PCR法检测视网膜SDF-1 mRNA的表达.结果:与正常对照组相比,高氧诱导组突破视网膜内界膜的内皮细胞核数目明显增多(P<0.01),血管分支减少,大血管扩张、迂曲.两组小鼠视网膜神经上皮均可见SDF-1和CD14阳性染色,但高氧诱导组的SDF-1和CD14含量明显高于正常对照组(均P<0.01).并且视网膜SDF-1与CD14的蛋白含量存在正相关(r=0.898,P<0.01).视网膜SDF-1 mRNA 表达在高氧诱导组也明显高于正常对照组(P<0.01).结论:OIR模型小鼠视网膜SDF-1表达增高,其促新生血管功能可能与CD14+细胞有关.【总页数】6页(P139-144)【作者】袁非;陈向武【作者单位】复旦大学附属中山医院眼科,上海,200032;复旦大学附属中山医院眼科,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.凉血活血药物对氧诱导小鼠视网膜新生血管模型中VEGF的影响 [J], 周绿绿;王明芳;李晟;王万杰;张玲;汪辉2.凉血活血药物对氧诱导小鼠视网膜新生血管模型中VEGF的影响 [J], 周绿绿;李晟;王万杰;张玲;汪辉;王明芳3.小鼠氧诱导视网膜新生血管形成中EphA2与 VEGF 的表达及相关性研究 [J], 黄文志;李倩庆;高宗银N1在氧诱导小鼠视网膜新生血管形成中的表达及意义 [J], 底煜;张轶欧;杨飏;陈晓隆5.YAP在氧诱导小鼠视网膜新生血管形成中的表达及意义 [J], 杨军;周佳莹;董德坤;刘盈因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4在细胞中运输的调控机制的研究进展
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4在细胞中运输的调控机制的研究进展桂钰;葛健;夏瑞祥【摘要】基质细胞衍生因子-1(SDF-1)主要表达在骨髓的基质细胞及内皮细胞中,能够特异性地引起表达CXCR4的相关细胞的生理及病理反应.既往的研究表明,SDF-1及CXCR4在促进心脏,血管的稳态及造血干细胞的动员和分化中有着重要的作用,更进一步研究了二者在相关细胞中的表达,运输,相互作用的机制及其他影响因素等,进而对于二者在疾病的诊断,治疗中有了新的认识.在此基础上,该文对于SDF-1及其受体CXCR4在细胞中的表达及运输机制进行简要归纳和综述.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2013(017)011【总页数】3页(P1836-1838)【关键词】SDF-1;CXCR4;Gα13;Rho;IL-21;CD63;造血干细胞;内皮细胞;淋巴细胞;细胞迁移;归巢;内化;转胞吞【作者】桂钰;葛健;夏瑞祥【作者单位】安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022【正文语种】中文骨髓基质细胞和内皮细胞表达的SDF-1及其受体CXCR4之间的相互作用，参与造血的生成，胚胎发育及组织再生等，目前的研究主要集中在SDF-1及CXCR4的表达并分析其表达规律，调控机制，旨在能够提高和改善骨髓造血龛中细胞的增殖和迁移，进而对于改善骨髓造血干细胞的迁移和归巢起着重要作用。
然而，CXCR4的表达不仅存在于骨髓造血干细胞及造血龛中，一些细胞中的SDF-1和CXCR4的表达和运输，以及相关因子的介入，同样导致二者表达和运输的异常，调控机制的改变以及疾病的发生。
因而，对于二者在细胞表达及运输中的机制研究对于相关疾病的发生，诊断和治疗有着巨大的研究意义和临床应用意义。
1 SDF-1及受体SDF-1是一类具有趋化活性的细胞因子，属于CXC型趋化因子，由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌，SDF-1的缺失会导致造血干细胞的动员，缺失，再植异常，它能够支持造血干细胞，间充质干细胞，淋巴细胞，内皮细胞等在骨髓中的作用［1］。
CXCL12(SDF-1)／CXCR4信号传导通路及其肿瘤相关性研究进展
中毒性肝损伤、 失血过多、 全身辐射及化疗相关组织 损伤 。Ｃ Ｃ １ Ｘ Ｌ ２最初 被认 为是 Ｂ系祖 细 胞 的生 长 因
子 ， 来 研究 证 明 ， Ｘ Ｌ ２是 造 血 干／ 细 胞 动 员 后 Ｃ Ｃ１ 祖 和 归巢 的关 键 因子 ， 同时在 组织血 管发 生 、 原蛋 白 胶
在淋巴结、 、 肺 肝及骨髓这些肿瘤常见的转移部位高 表达 引。 １ Ｃ Ｃ １／ Ｘ Ｒ Ｘ Ｌ２ Ｃ Ｃ ４信 号 传 导 通 路 Ｃ Ｃ １ Ｘ Ｌ２和 Ｃ Ｃ ４的结合会启动下游的几个信号通路， ＸＲ 产生各 种细胞反应 ， 如趋化、 细胞存活增殖、 基因转录等。参 与 Ｃ Ｃ ４信号 转导 的一些 关 键 信号 通路 见 图 １ ， ＸＲ ｊ 这些通路是组织相关 的， 在不同细胞类 型间可能会
两类 。炎症 型在 组织炎 症和 损伤 时控制 白细 胞 的募 集 ， 自稳 型则 维 持 基 本 “ 家 （ ｏｓｋｅｉｇ ” 而 持 ｈｕｅｅｐｎ ） 功 能， 如在血 细胞 生成过程 中“ 导航 ” 白细 胞 至淋 巴样 器官 、 骨髓 及胸腺 。 Ｃ Ｃ １（ Ｘ Ｌ２ 基质 细胞 衍 生 因子 ．，Ｄ 一） 自稳 １ Ｓ Ｆ１ 是 型 Ｃ Ｃ类趋 化 因子 ， 许 多 组 织 器官 中表 达 ， 肝 Ｘ 在 如
Ｃ Ｃ ４作为 Ｇ蛋 白偶联受体 （ Ｐ Ｒ ， ＸＲ Ｇ Ｃ ） 其激活 主要 由质膜 内侧偶联 的异源三 聚体 ｃ蛋 白介 导。
此 Ｇ蛋 白由 ＧｔＧ３ ｏ、 Ｉ和 ３个亚 基组 成 ， 根据 Ｇｘ亚 ｃ
基序列 的相似性 ， 可分成 ４个家族 ： ａ 、 ａ 、 ｃ Ｇ ｓ Ｇ ｉＧｔ ｑ 和 Ｇ ｌ 。不 同家族通 过 不 同路 径转 导 Ｇ Ｃ ａ２ Ｐ Ｒ信 号 】 ａ 亚基激活腺苷酸环化酶， Ｇ ｄ 。Ｇ ｓ 而 ｏ 抑制腺 苷酸环化酶。Ｇ ｑ家族可通过磷 酸脂酶 Ｃ发挥作 ａ 用， 后者可水解磷酯酰肌醇二磷酸（ Ｉ ） ＰＰ 生成肌醇 ２
SDF-1／_CXCR4_信号轴在MSCs_修复损伤组织中作用的研究进展
第４３卷㊀第２期２０２４年㊀４月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ ４３㊀Ｎｏ ２Ａｐｒｉｌ㊀２０２４㊃综㊀述㊃基金项目：重庆市自然科学基金（２００９ｂｂ５０４０）资助作者单位：１㊀重庆市第六人民医院（重庆㊀４０００６０）２㊀重庆市红十字会医院（江北区人民医院）（重庆㊀４０００２０）通信作者：宋关君，副主任医师㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｏｎｇ９９７３＠１２６ ｃｏｍＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展杨凌霄１㊀宋关君２摘㊀要㊀骨髓间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）具有自我更新和多向分化潜能，在损伤组织修复中起着重要作用㊂基质细胞衍生因子－１（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１，ＳＤＦ⁃１）／ＣＸＣ趋化因子受体４（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）信号轴是由ＳＤＦ⁃１与其受体ＣＸＣＲ４相互作用构成的耦联分子对，能够进行细胞间信号转导㊁诱导细胞的定向迁移，参与细胞的多种生物学过程㊂研究证实，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ参与心肌缺血㊁肾脏病变㊁骨组织损伤等损伤组织修复过程中有重要的促趋化和增殖的作用㊂本文简要介绍了ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ４的分子结构，重点阐述了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ参与相关损伤组织修复中的作用，归纳总结了该领域的研究进展，并展望了该领域未来的发展方向，为深入理解ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴及其在ＭＳＣｓ参与组织损伤修复过程中的作用提供理论基础，也为临床上更好地将ＭＳＣｓ应用于损伤组织修复提供参考㊂关键词㊀基质细胞衍生因子－１；ＣＸＣ趋化因子受体４；间充质干细胞；组织损伤；组织修复ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８ ２０２４ ０２ ０１４．中图分类号㊀Ｒ３１８㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２４）０２－０２０５－０６本文著录格式㊀杨凌霄，宋关君．ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２４，４３（２）：２０５－２１０．ＹＡＮＧＬｉｎｇｘｉａｏ，ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓｒｅｐａｉｒｉｎｇｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２４，４３（２）：２０５－２１０．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓｒｅｐａｉｒｉｎｇｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅｓＹＡＮＧＬｉｎｇｘｉａｏ１，ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ２１㊀ＴｈｅＳｉｘｔｈＰｅｏｐｌｅ ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ㊀４０００６０；２㊀ＴｈｅＲｅｄＣｒｏｓｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ（ＪｉａｎｇｂｅｉＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅ ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ），Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ㊀４０００２０Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｏｎｇ９９７３＠１２６ ｃｏｍ）ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ＭＳＣｓ）ｈａｖｅａｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅ．Ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１（ＳＤＦ⁃１）／ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４（ＣＸＣＲ４）ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｓａｃｏｕｐｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｉｒｆｏｒｍｅｄｂｙｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＳＤＦ⁃１ａｎｄＣＸＣＲ４，ｗｈｉｃｈｃａｎｃａｒｒｙｏｕｔｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｅｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｃｅｌｌｓ．ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｐｌａｙｓａｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｃｈｅｍｏｔａｘｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ，ｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙａｎｄｓｏｏｎ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｐａｐｅｒｂｒｉｅｆｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＳＤＦ⁃１ａｎｄＣＸＣＲ４，ｔｈｅｎｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｐａｉｒｏｆｒｅｌａｔｅｄｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｐｒｏｖｉｄｅｓａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ，ａｎｄｂｒｉｎｇｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｂｅｔｔｅｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＭＳＣｓｉｎｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒｉｎｃｌｉｎｉｃ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１；ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４；ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ；ｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙ；ｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ０㊀引言骨髓间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）是一类多能成体干细胞，在特定环境条件下可分化为成骨细胞㊁软骨细胞㊁脂肪细胞等多种细胞㊂除具有易于分离获取㊁体外增殖能力强㊁不涉及伦理㊁低免疫原性等特点外，ＭＳＣｓ还具有趋化㊁迁移特性，在损伤组织的修复中起着重要作用［１］㊂基质细胞衍生因子－１（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１，ＳＤＦ⁃１）主要由骨髓基质细胞和不成熟的成骨细胞分泌，是一种对免疫细胞有趋化作用且相对分子量较小的趋化因子蛋白㊂ＳＤＦ⁃１又叫前Ｂ细胞生长刺激因子（ｐｒｅ⁃Ｂ⁃ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＰＢＳＦ），在分类上归为趋化因子ＣＸＣ亚组，系统命名为ＣＸＣＬ１２（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ１２），有ＳＤＦ⁃１α和ＳＤＦ⁃１β两个异构体，其Ｎ－末端是绑定和激活趋化受体的主要功能区，具有７个耦合到Ｇ蛋白上的跨膜结构域［２］㊂ＣＸＣ趋化因子受体４（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）属于一种Ｇ蛋白耦联受体，是目前人们了解最清楚的ＳＤＦ⁃１主要受体，包括７个跨膜螺旋，由３５２个氨基酸组成㊂激活后的ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号能够诱导细胞的定向迁移或参与细胞的多种生物学过程，如血管生成㊁造血作用㊁免疫应答㊁炎症响应㊁癌症转移等［３］㊂越来越多的研究发现，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在组织损伤及修复中起着重要的作用㊂本文主要介绍ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在ＭＳＣｓ参与损伤组织修复中作用的相关研究进展㊂１㊀在ＭＳＣｓ参与心肌梗死修复中的作用心肌梗死（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）导致的心脏功能失调是当今人类面临的重大健康问题之一，主要表现为长期的肌肉损伤㊁瘢痕形成㊁心脏功能衰退和冠状动脉瞬时堵塞㊂由ＳＤＦ⁃１参与的基于ＭＳＣｓ的细胞疗法是治疗ＭＩ的潜在手段之一［４］㊂在对ＭＩ模型的研究中，Ｔａｎｇ等［５］发现ＳＤＦ⁃１α修饰后的ＭＳＣｓ能够提高成活率并且促进ＭＳＣｓ表达ＳＤＦ⁃１㊁血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ），进而激活抗凋亡激酶ＥＲＫ和ＡＫＴ信号通路㊂ＳＤＦ⁃１α修饰后的ＭＳＣｓ移植后具有心肌细胞的表型特征（如表达肌钙蛋白Ｔ）和内皮细胞的表型特征（如表达ＣＤ３１）［６］㊂Ｚｈａｎｇ等［７］发现ＭＳＣｓ分泌的ＳＤＦ⁃１能够有效地阻止由于组织部位的缺血导致的心肌细胞死亡，并能够使受损心肌处的胶原Ｉ（ｃｏｌｌａｇｅｎＩ，ＣｏｌＩ）㊁胶原ＩＩＩ（ｃｏｌｌａｇｅｎＩＩＩ，ＣｏｌＩＩＩ）和基质金属蛋白酶２（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ２，ＭＭＰ２）㊁基质金属蛋白酶９（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ９，ＭＭＰ９）㊁转化生长因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）表达降低㊂Ｚｈｕａｎｇ等［８］将ＳＤＦ⁃１注入兔ＭＩ模型中，发现不但ＭＳＣｓ向受伤心肌处的迁移增加，而且受损处的新血管形成能力明显提高㊂采用ＳＤＦ⁃１处理ＭＳＣｓ后再移植，都呈现不同程度的左心室壁厚度增加㊁梗死面积减少㊁毛细血管和小动脉数量增加㊁心室扩张减小等心脏功能改善的现象㊂有研究发现心肌中ＳＤＦ⁃１的表达只在ＭＩ的早期阶段出现㊂将ＭＳＣｓ注射到缺血心肌处后的４ｄ内能够起到改善心肌的效果，而在注射后的８ｄ和１６ｄ观察这种积极的作用消失，与此同时心肌中ＳＤＦ⁃１的表达也很低㊂最近的研究也证实，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４介导的干细胞动员参与了电针对心肌梗死小鼠的心脏保护作用［９］㊂这些结果提示，ＳＤＦ⁃１是募集ＭＳＣｓ的关键作用因子㊂同时，ＳＤＦ⁃１在ＭＩ的早期阶段表达也提示，在应用ＭＳＣｓ进行ＭＩ治疗中，对患者进行ＭＳＣｓ治疗的最佳时间也是一个不容忽视的问题㊂总的来看，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴能促进ＭＳＣｓ向ＭＩ部位定向迁移，迁移到损伤部位的ＭＳＣｓ能阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成，对ＭＩ㊃６０２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷导致的心脏损伤组织表现出良好的修复作用，但由于ＳＤＦ⁃１在ＭＩ中的表达呈现出时效性，因此，在临床上应用ＭＳＣｓ进行ＭＩ患者治疗中如何确定ＭＳＣｓ治疗的最佳时间以取得更好的疗效还需进一步探究㊂２㊀在ＭＳＣｓ参与肾脏疾病修复中的作用新近的研究发现，ＭＳＣｓ可能通过其旁分泌和自分泌的机制实现对肾脏疾病的修复，包括促有丝分裂㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成等作用实现，而在此过程中ＭＳＣｓ的分化效果却并不十分明显［１０］㊂ＳＤＦ⁃１能够增强低氧预处理（ｈｙｐｏｘｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＨＰ）后的ＭＳＣｓ对肾脏疾病的治疗作用，包括促进ＭＳＣｓ分泌ＳＤＦ⁃１和其受体ＣＸＣＲ４㊁ＣＸＣＲ７［１１］㊂其中，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４提高ＭＳＣｓ的趋化性，而ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７增加迁移后ＭＳＣｓ的成活数量㊂通过建立肾脏疾病模型，Ｔöｇｅｌ等［１２］发现ＳＤＦ⁃１对高表达ＣＸＣＲ４受体的细胞起到重要的募集和归巢作用㊂ＳＤＦ⁃１对肾脏缺血的这种响应是受低氧条件中调节细胞反应的主要转录因子ＨＩＦ⁃１（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ⁃１）所调节㊂ＳＤＦ⁃１还能够显著提高ＭＳＣｓ对其他细胞因子的旁分泌作用，比如：诱导血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）㊁碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃ⁃ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂ⁃ＦＧＦ）㊁胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ⁃１）㊁肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）等的分泌㊂另外，ＳＤＦ⁃１也能诱导Ｔ细胞的排斥反应，从而呈现出在受损组织处的抗炎症反应㊂也有研究发现缺血肾脏处自身表达ＳＤＦ⁃１也在一定程度上增加了ＭＳＣｓ向其部位的迁移㊁粘附功能，促进了ＭＳＣｓ对肾脏损伤的修复作用［１３］㊂ＭＳＣｓ定向迁移到损伤部位后，主要以旁分泌和定向分化两种机制实现对损伤组织的修复作用［１］㊂在ＭＳＣｓ参与肾脏损伤组织修复研究中，发现ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４能提高ＭＳＣｓ的趋化性，促进其旁分泌作用，进而展现出促肾脏细胞增殖㊁促血管生成㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化等系列修复作用，但在该修复过程中ＭＳＣｓ的定向分化作用并不明显［１０］，其原因值得深入探讨㊂在该过程中若能同时发挥ＭＳＣｓ的旁分泌功能和定向分化两种作用，应该会收到更好的修复效果㊂３㊀在ＭＳＣｓ参与骨组织损伤修复中的作用在骨组织工程和骨组织损伤修复领域，提高ＭＳＣｓ向受损组织处的定向募集和归巢能力是一种有效的方法［１４］㊂ＳＤＦ⁃１能够刺激ＭＳＣｓ向异位植入位点的迁移㊂对骨形成蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）诱导的ＭＳＣｓ向成骨细胞分化的调节作用也是学者关注的关键问题之一［１５］㊂Ｋｉｔａｏｒｉ等［１６］的研究发现，在骨修复的初期，骨移植处的ＳＤＦ⁃１表达水平增高，进而ＳＤＦ⁃１通过与其受体ＣＸＣＲ４之间的相互作用招募ＭＳＣｓ到达受伤位点，从而加速新骨形成㊂而在ＳＤＦ⁃１诱导ＭＳＣｓ向骨细胞分化方面，有实验研究显示，阻断ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号显著降低ＢＭＰ２诱导的ＭＳＣｓ成骨分化中前成骨细胞标志物碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＡＬＰ）的活性和成熟成骨细胞标志物骨钙蛋白（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ，ＯＣＮ）的合成［１７］㊂其次，在ＭＳＣｓ成骨分化过程中，破坏ＳＤＦ⁃１信号会损害受伤位点处的骨结节矿化㊂阻断ＳＤＦ⁃１信号也抑制ＢＭＰ２诱导的ＭＳＣｓ成骨分化的两个关键因子Ｒｕｎｘ２（ｒｕｎｔ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ⁃２）和Ｏｓｔｅｒｉｘ（Ｏｓｘ）的早期表达［１８］㊂进一步的研究发现，这种影响主要是通过ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴对细胞内的Ｓｍａｄ和ＥＲＫ的活性调节来实现的［１９］㊂此外也有研究发现，在含ＢＭＰ２的植入物中添加ＳＤＦ⁃１，可以提高从骨髓中募集骨祖细胞的效率，增加ＢＭＰ２诱导的异位骨的形成［２０］㊂４㊀在ＭＳＣｓ参与脑损伤修复中的作用将ＭＳＣｓ移植到中枢神经系统紊乱的动物模型（如脑卒中）中，ＭＳＣｓ可以向中枢神经受损处募集㊁迁移，并且能够提高神经细胞特异性蛋白的表达，进而提高局部神经系统的功能［２１］㊂Ｋｏｒｔｅｓｉｄｉｓ等［２２］深入探究了其分子机制，发现移植后的ＭＳＣｓ通过自分泌和旁分泌的方式上调ＳＤＦ⁃１及其受体ＣＸＣＲ４的表达，促进自身的增殖和存活㊂Ｓｈｉｃｈｉｎｏｈｅ等［２３］首次直接通过体内ＣＸＣＲ４敲除的小鼠动物模型实验，发现脑卒中区域能够激活星形胶质细胞分泌ＳＤＦ⁃１，ＳＤＦ⁃１与ＭＳＣｓ上表达的ＣＸＣＲ４作用，诱导ＭＳＣｓ向卒中处的迁移㊂迁移后的ＭＳＣｓ又通过自身表达的ＳＤＦ⁃１促进其本身在宿㊃７０２㊃第２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀杨凌霄，等：ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展主大脑处的增殖和成活，通过调动体内的相关修复机制，最终参与神经系统功能的恢复㊂该研究结果揭示了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４对移植后ＭＳＣｓ存活和增殖的作用机制㊂Ｗａｎｇ等［２４］的研究也发现，ＳＤＦ⁃１α和其受体ＣＸＣＲ４在诱导干细胞向受伤组织处的迁移中发挥的积极作用，并且通过绿色荧光蛋白（ｇｒｅｅｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＦＰ）标记的ＭＳＣｓ发现，在脑卒中损伤中，ＭＳＣｓ的迁移是沿着嗅神经－丘脑和海马－皮质路线这一轨迹进行的㊂在受伤脑组织中，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４能够诱导ＭＳＣｓ的募集和迁移㊁粘附以及调节造血作用等［２５］㊂同时，由于很多白细胞能够表达ＣＸＣＲ４受体，所以ＳＤＦ⁃１也表现出了抗炎的潜在作用，即ＳＤＦ⁃１能够调动脑卒中处的固有免疫反应［２６］㊂Ｂａｋｏｎｄｉ等［２７］还发现大脑初级神经元中存在以ＳＤＦ⁃１为基础的生存信号，以保护神经前体细胞免受缺氧造成脑部损伤引起的细胞凋亡，证明ＳＤＦ⁃１具有抗凋亡的作用㊂近年来发现，ＳＤＦ⁃１的另一受体ＣＸＣＲ７在这一过程中也发挥重要的作用［２８］，但对其分子机制尚缺乏深入认识㊂因此，ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＲ７两种受体在该过程中的作用方式（独立或协同）以及贡献大小等问题都需要进一步明确㊂５㊀在ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境重塑中的作用正常组织发生恶变可被视为一种特殊的组织损伤，炎性微环境是肿瘤组织的重要特征之一㊂肿瘤组织能募集ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境的重塑，并对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响㊂肿瘤细胞与ＭＳＣｓ之间的交互对话及相互影响成为近年来肿瘤领域的研究热点，但是，目前人们对于ＭＳＣｓ如何参与肿瘤微环境的重塑以及ＭＳＣｓ如何影响肿瘤细胞的生物学行为还缺乏系统认识㊂有研究发现，迁移到肿瘤组织的ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的增殖起抑制作用㊂Ｌｕ等［２９］将小鼠骨髓来源ＭＳＣｓ与小鼠肝癌细胞系㊁淋巴瘤及大鼠胰岛瘤细胞系共培养，发现ＭＳＣｓ对鼠瘤的生长起抑制作用，并且抑制效果与ＭＳＣｓ的量成正比㊂Ｋｈａｋｏｏ等［３０］也发现ＭＳＣｓ对卡波西肉瘤的抑制是剂量相关的，提示ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系㊂皮下注射ＭＳＣｓ到黑色素瘤鼠体内发现肿瘤细胞凋亡明显增加，其生长也受到明显抑制［３１］㊂多种细胞因子或趋化因子能促进ＭＳＣｓ向肿瘤组织迁移㊂研究发现，ＭＳＣｓ与肿瘤细胞（或其条件培养基）共培养时，ＭＳＣｓ能高表达ＳＤＦ⁃１，诱导ＭＳＣｓ向肿瘤细胞迁移［３２］㊂相关研究进一步探讨了后续信号的传递，发现ＳＤＦ⁃１激活了信号通路ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３和ＭＡＰＫ，进而活化下游信号ＰＡＸ（ｐａｘｉｌｌｉｎ）和ＮＦ⁃ｋＢ，导致细胞骨架的重排和细胞迁移行为的变化［３３］㊂ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４在诱导ＭＳＣｓ对急性髓性白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的修复中也具有重要作用［３４］㊂研究发现，ＡＭＬ患者的外周血中ＳＤＦ⁃１的分泌量有所下降，对ＭＳＣｓ的迁移效率带来不利影响，但ＳＤＦ⁃１的这种不足可以在外源加入ＭＳＣｓ之后得到明显改善［３５］㊂在ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境的重塑中，也有研究发现ＭＳＣｓ促进了多种类型肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移［３６－３７］，或者促进肿瘤血管形成［３８］，提示ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的生物学行为呈现双向影响㊂ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在肿瘤的侵袭转移中发挥了重要作用，对其有效干预可能成为肿瘤治疗的新靶点㊂但是，由于ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的生物学行为呈现出双向影响效应，因此如果要应用ＭＳＣｓ进行肿瘤患者损伤组织的修复，应该特别警惕ＭＳＣｓ在肿瘤微环境重塑中的负面作用㊂将来的研究工作需进一步深入探究ＭＳＣｓ对肿瘤组织的作用并揭示其分子机制，这样不仅能更好地认识ＭＳＣｓ重塑肿瘤微环境后，肿瘤细胞生物学行为的变化特征，而且能为将ＭＳＣｓ发展成为安全有效的抗肿瘤和损伤组织修复工具提供理论指导㊂６㊀结语ＳＤＦ⁃１及其受体ＣＸＣＲ４构成的ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴对细胞的多种生物学行为起着重要调控作用㊂近年来，越来越多的研究证实了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在ＭＳＣｓ对损伤组织进行修复过程中所扮演的重要角色㊂本文主要总结了ＭＳＣｓ在参与心肌梗死㊁肾脏疾病㊁骨组织损伤㊁脑损伤修复以及肿瘤微环境重塑中的主要生物学效应以及ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在该过程中的关键信号介导作用（表１）㊂尽管人们在该领域的研究已取得了不少成果，但目前人们对于ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴参与ＭＳＣｓ介导的损伤组织修复的详细分子机制还缺乏系统㊁深入的认识㊂另一㊃８０２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷方面，近年的研究发现ＣＸＣＲ７是ＳＤＦ⁃１的另一受体㊂对于ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７在ＭＳＣｓ参与的损伤组织修复中的作用以及ＣＸＣＲ４与ＣＸＣＲ７之间的关系，有许多工作尚需进一步深入探索㊂随着国内外学者对ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４和ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７影响ＭＳＣｓ增殖㊁迁移㊁分化等生物学行为研究的不断深入，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４和ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７参与ＭＳＣｓ进行组织修复的分子机制及相关信号调控网络将被逐步阐明，这对更好地将ＭＳＣｓ应用于损伤组织修复和再生医学具有重要意义㊂表１㊀ＭＳＣｓ在不同损伤组织修复中的生物学效应Ｔａｂｌｅ１㊀ＴｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＳＣｓｉｎｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄａｍａｇｅｄｔｉｓｓｕｅｓ损伤组织类型主要生物学效应参考文献心肌梗死ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４促进ＭＳＣｓ定向迁移；ＭＳＣｓ阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成［５－８］肾脏组织损伤ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４提高ＭＳＣｓ趋化性，促进其旁分泌作用；ＭＳＣｓ促肾脏细胞增殖㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成［１０－１２］骨组织损伤ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４增强ＭＳＣｓ的募集和归巢；诱导ＭＳＣｓ的成骨分化，加速新骨形成［１５－２０］脑组织损伤ＭＳＣｓ上调ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ４表达；诱导ＭＳＣｓ的迁移㊁粘附；调节脑卒中组织的免疫反应和造血作用［２１－２７］肿瘤微环境重塑ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４促进ＭＳＣｓ向肿瘤组织迁移；ＭＳＣｓ对肿瘤细胞增殖㊁侵袭和转移起抑制或促进作用，对肿瘤细胞生物学行为的影响呈现双向效应［２９－３８］参考文献［１］㊀ＦｕＸ，ＬｉｕＧ，ＨａｌｉｍＡ，ｅｔａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０１９，８（８）：７８４．［２］㊀ＳａｄｒｉＦ，ＲｅｚａｅｉＺ，ＦｅｒｅｉｄｏｕｎｉＭ．ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，２０２２，４９（４）：３３０７－３３２０．［３］㊀ＬｉｎｇＬ，ＨｏｕＪ，ＬｉｕＤ，ｅｔａｌ．ＩｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓｉｎｔｈｅｈｏｍｉｎｇｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｈｕｍａｎａｍｎｉｏｎ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ｈＡＤ⁃ＭＳＣｓ）ｔｏｏｖａｒｉｅｓｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｅｍａｔｕｒｅｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＰＯＩ）［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０２２，１３（１）：７９．［４］㊀ＦｒｅｉｔａｓＣ，ＷａｎｇＸ，ＧｅＹ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｒｏｐｏｎｉｎｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ｐｒｉｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｃｈｅｓｔｐａｉｎｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＣＪＣＯｐｅｎ，２０２０，２（３）：１３５－１４４．［５］㊀ＴａｎｇＪ，ＷａｎｇＪ，ＧｕｏＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｍｏｄｉｆｉｅｄｗｉｔｈｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１αｉｍｐｒｏｖｅｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａｐａｒａｃｒｉｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄＣｅｌｌｓ，２０１０，２９（１）：９－１９．［６］㊀ＪｉａｎｇＱ，ＨｕａｎｇＫ，ＬｕＦ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｙｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＧｅｎｅｒａｌＴｈｏｒａｃｉｃａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ，２０２２，７０（１）：１－１０．［７］㊀ＺｈａｎｇＭ，ＭａｌＮ，ＫｉｅｄｒｏｗｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｒｏｐｈｉｃｓｕｐｐｏｒｔｏｆｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，２００７，２１（１２）：３１９７－３２０７．［８］㊀ＺｈｕａｎｇＹ，ＣｈｅｎＸ，ＸｕＭ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１／ＣＸＣＬ１２ｉｎｃｒｅａｓｅｓｈｏｍｉｎｇｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｉｎｊｕｒｅｄｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２００９，１２２（２）：１８３－１８７．［９］㊀ＺｈａｏＴＴ，ＬｉｕＪＪ，ＺｈｕＪ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｌｅｃｔｒｏａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅｏｎｍｏｕｓｅｗｉｔｈｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０２２，２０２２：４４５５１８３．［１０］㊀Ｓｉｅｒｒａ⁃ＰａｒｒａｇａＪＭ，ＭｅｒｉｎｏＡ，ＥｉｊｋｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐａｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉｃａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０２０，１１（１）：３５２．［１１］㊀ＬｉｕＨ，ＬｉｕＳ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１⁃ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ａｘｉｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｐｏｘｉａ⁃ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（４）：ｅ３４６０８．［１２］㊀ＴöｇｅｌＦ，ＩｓａａｃＪ，ＨｕＺ，ｅｔａｌ．ＲｅｎａｌＳＤＦ⁃１ｓｉｇｎａｌｓｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｈｏｍｉｎｇｏｆＣＸＣＲ４⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｅｌｌｓｔｏｔｈｅｋｉｄｎｅｙａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，６７（５）：１７７２－１７８４．［１３］㊀ＫａｍｅｉｓｈｉＳ，ＤｕｎｎＣＭ，ＯｋａＭ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｎａｌｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ／ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｈｅｅｔｓｔｏｒｅｄｕｃｅｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０２３，１３（１）：４４２１．［１４］㊀ＳｕｎＸ，ＬｉＸ，ＱｉＨ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２１ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓｐｒｏｍｏｔｅｅａｒｌｙｂｏｎｅｒｅｐａｉｒｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｆｒａｃｔｕｒｅｓｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，２０２０，２４：７６－８７．［１５］㊀ＳｔｏｋｏｖｉｃＮ，ＩｖａｎｊｋｏＮ，ＭａｔｉｃｉｃＤ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｃａｒｒｉｅｒｓ，ａｎｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌｂｏｎｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），２０２１，１４（１３）：３５１３．［１６］㊀ＫｉｔａｏｒｉＴ，ＩｔｏＨ，ＳｃｈｗａｒｚＥＭ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｔｈｅｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｔｅｄｕｒｉｎｇｓｋｅｌｅｔａｌｒｅｐａｉｒｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００９，６０（３）：８１３－８２３．［１７］㊀ＬｉＪ，ＣｈｅｎＨ，ＺｈａｎｇＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ㊃９０２㊃第２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀杨凌霄，等：ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展ｆａｃｔｏｒ１ｏｎｃａｒｔｉｌａｇｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｔｉｌａｇｅ，２０２１，２９（３）：３１３－３２２．［１８］㊀ＹａｎｇＪ，ＬｉＹ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｉｎｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒｊｏｉｎｔｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｏｖｅｒｌｏａｄｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃＳｕｒｇｅｒｙａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，１５（１）：３３０．［１９］㊀ＶｅｒｈｅｉｊｅｎＮ，ＳｕｔｔｏｒｐＣＭ，ｖａｎＲｈｅｄｅｎＲＥＭ，ｅｔａｌ．ＣＸＣＬ１２－ＣＸＣＲ４ｉｎｔｅｒｐｌａｙｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｐａｌａｔａｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＣｅｌｌａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０２０，８：７７１．［２０］㊀ＬａｕｅｒＡ，ＷｏｌｆＰ，ＭｅｈｌｅｒＤ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆＳＤＦ⁃１ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ３Ｄ⁃ｐｒｉｎｔｅｄｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，２１（６）：２１７５．［２１］㊀ＰｉｒｚａｄＪａｈｒｏｍｉＧ，ＰＳｈａｂａｎｚａｄｅｈＡ，ＭｏｋｈｔａｒｉＨａｓｈｔｊｉｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｌｅａｄｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｍｏｄｉｆｉｅｄｃ⁃Ｆｏｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＩｒａｎｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１８，２１（１０）：１００４－１０１２．［２２］㊀ＫｏｒｔｅｓｉｄｉｓＡ，ＺａｎｎｅｔｔｉｎｏＡ，ＩｓｅｎｍａｎｎＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（１０）：３７９３－３８０１．［２３］㊀ＳｈｉｃｈｉｎｏｈｅＨ，ＫｕｒｏｄａＳ，ＹａｎｏＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｙｓｔｅｍｉｎｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｏｍｉｃｅｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２００７，１１８３：１３８－１４７．［２４］㊀ＷａｎｇＹ，ＤｅｎｇＹ，ＺｈｏｕＧＱ．ＳＤＦ⁃１ａｌｐｈａ／ＣＸＣＲ４⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｔｏｗａｒｄｓｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｌｅｓｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２００８，１１９５：１０４－１１２．［２５］㊀ＦｅｌｋｅｒＳ，ＳｈｒｅｓｔｈａＡ，ＢａｉｌｅｙＪ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＣＸＣＲ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｖｅｒｓｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｉｒｅｃｔｓｈｏｍｉｎｇａｎｄｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０２２，７（９）：ｅ１５１８４７．［２６］㊀ＭｉｃｈａｌｅｔｔｏｓＧ，ＲｕｓｃｈｅｒＫ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｇａｂａｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓｃａｄｅｓｉｎｔｈｅｐｏｓｔ⁃ｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅｆｏｒｓｔｒｏｋｅｒｅｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＣｅｌｌｕｌａｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０２２，１６：８０７９１１．［２７］㊀ＢａｋｏｎｄｉＢ，ＳｈｉｍａｄａＩＳ，ＰｅｔｅｒｓｏｎＢＭ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１ɑｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｈｕｍａｎＣＤ１３３⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｓｎｅｕｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｔｈｒｏｕｇｈＣＸＣＲ７［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１１，２０（６）：１０２１－１０２９．［２８］㊀ＤｏｎｇＢＣ，ＬｉＭＸ，ＷａｎｇＸＹ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣＸＣＲ７⁃ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｏｎｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，１５（６）：１０７９－１０８５．［２９］㊀ＬｕＹＲ，ＹｕａｎＹ，ＷａｎｇＸＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，７（２）：２４５－２５１．［３０］㊀ＫｈａｋｏｏＡＹ，ＰａｔｉＳ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＳＡ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｅｘｅｒｔｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｍｏｄｅｌｏｆＫａｐｏｓｉ ｓｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，２０３（５）：１２３５－１２４７．［３１］㊀ＲａｕｔｉａｉｎｅｎＳ，ＬａａｋｓｏｎｅｎＴ，ＫｏｉｖｕｎｉｅｍｉＲ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｃｒｏｓｓｔａｌｋｏｆａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ／ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｗｉｔｈｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２１，２２（１９）：１０８９０．［３２］㊀ＭａＭ，ＹｅＪＹ，ＤｅｎｇＲ，ｅｔａｌ．ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｍａｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｖｉａＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｎｄＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，２０１１，３１２（１）：１－１０．［３３］㊀ＧａｏＨ，ＰｒｉｅｂｅＷ，ＧｌｏｄＪ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ａｎｄｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅｂｙｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｕｍｏｒｃｅｌｌ⁃ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｍｅｄｉｕｍ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２００９，２７（４）：８５７－８６５．［３４］㊀Ｃｕｅｓｔａ⁃ＧｏｍｅｚＮ，ＧｒａｈａｍＧＪ，ＣａｍｐｂｅｌｌＪＤＭ．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０２１，１９（１）：１５６．［３５］㊀ＬａｄｉｋｏｕＥＥ，ＣｈｅｖａｓｓｕｔＴ，ＰｅｐｐｅｒＣＪ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋａｅｍｉａ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，１８９（５）：８１５－８２５．［３６］㊀ＨｉｌｌＢＳ，ＳａｒｎｅｌｌａＡ，Ｄ ＡｖｉｎｏＧ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｉｎｔｏｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｓｐｒｅａｄｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎａｒｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０２０，６０：２０２－２１３．［３７］㊀ＣｅｃｃａｒｉｇｌｉａＳ，ＣａｒｇｎｏｎｉＡ，ＳｉｌｉｎｉＡＲ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｋｅｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｔｏｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｃｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０２０，１６（１）：２８－３７．［３８］㊀ＳｉｒｉｔｈａｍｍａｊａｋＳ，ＭａｎｏｃｈａｎｔｒＳ，ＴａｎｔｒａｗａｔｐａｎＣ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａａｎｄｃｈｏｒｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｗｈｉｌｅｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０２２，２０２２：４０２０８４５．（２０２３－０６－２９收稿，２０２３－０９－０７修回）㊃０１２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷。
SDF-1／CXCR4生物学轴对巨核系造血的调控作用
附分子 之 间 的应 答 实现 的： Ｄ 一 Ｓ Ｆ １通 过活 化 Ｃ ４ Ｄ ３ 细 胞 的 Ｌ Ｆ １ Ｖ Ａ ４ Ｖ Ａ ５等 黏 附分 子 受 体 ， 而 增 强 Ｌ Ｆ １ Ａ 一 、Ｌ 一 、 Ｌ 一 从 Ａ 一／
ＩＡ １ Ｖ Ａ ４ Ｖ Ａ １的 相互 作用 介 导 Ｃ ４ Ｃ Ｍ一 、 Ｌ 一／ Ｃ Ｍ一 Ｄ３ 细胞 黏 附 内
皮细胞和跨内皮迁 移 ， 此种相互作用可以被百 日咳毒素和 细胞 松弛素 Ｄ抑制 ， 示该效应 需 Ｇｘ 蛋 白下游 信号 参与 和完整 提 ｃ ｉ
的 细 胞 骨 架 。 同 时 ，Ｄ 一 Ｓ Ｆ １与 Ｃ Ｃ ４相 互 作 用 可 活 化 影 响 细 Ｘ Ｒ
１ Ｓ － 及 其 受体 Ｃ Ｒ ＤＦ １ ＸＣ ４在 造 血 系 统 的 表 达及 对 ＨＳ Ｃ Ｐ ｓ 造 血 调 控 的 影 响
１ ２ Ｓ Ｆ １ Ｃ Ｃ ４生 物 学 轴 促进 Ｈ Ｐ ｓ 巢 、 殖 及 分 化 和 ． Ｄ 一／ Ｘ Ｒ ＳＣ 归 增
理生理现象 中发挥着 至关重要 的作用 ， ： 如 血细胞的生成 、 血管 发 生、 动脉粥样硬化 、 肿瘤 的发 生及转 移和 ＨＶ 的感染 等 。在 Ｉ
造 血 干／ 细胞 （ ａｍ ｐｉｉ ｓ ｍ ／ ｒｇｎ ｏ ｃｌ Ｈ Ｐ ｓ 归 祖 ｈｅ ｏｏ ｔ ｔ ｅ ｃ ｅ ｐｏｅｉｒ ｅ ｓ， Ｓ Ｃ ） ｔ ｌ
血 干 细 胞 移 植 日益增 多 ， 移植 后 血 小 板 植 入 延 迟 ， 小 板 减 少 血
因子 ，Ｄ 一 依靠 其在骨髓 和外周血之 间存在 的浓度梯 度诱 导 Ｓ Ｆ１
Ｈ Ｐ ｓ 移 至骨 髓 微 环 境 中 。Ｈ Ｐ ｓ 够 特 异 识 别 和 黏 附 ＳＣ 迁 ＳＣ 能 表 达 Ｓ Ｆ １和 Ｅ 选 择 蛋 白 的骨 髓 微 血 管 并 发 生 迁 移 。Ｓ Ｆ １ Ｄ一 一 Ｄ 一
SDF—1／CXCR4轴及其抑制剂AMD3100调控Tip内皮细胞成血管效应的研究进展
SDF—1／CXCR4轴及其抑制剂AMD3100调控Tip内皮细胞成血管效应的研究进展SDF-1/CXCR4轴近年来被广泛研究，它在调控Tip内皮细胞迁移及成血管等过程中起着重要的作用。
AMD3100为SDF-1/CXCR4轴的抑制剂，可以选择性抑制SDF-1与CXCR4结合，在血管形成中受到广泛研究。
本文对SDF-1/CXCR4轴及其抑制剂AMD3100在调控Tip内皮细胞成血管效应中的最新研究进展进行综述。
标签：SDF-1/CXCR4轴；Tip内皮细胞；AMD3100；血管形成近年来Tip内皮细胞在血管新生中的作用日益成为人们研究的热点，通过调控它的功能进而正性或负性影响新生血管的进程，这对缺血性疾病、肿瘤疾病等都有着重要的意义。
1 Tip内皮细胞及血管形成新生血管形成是一个复杂的过程，它起始于胚胎发育期中胚层的血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs），通过它增殖、迁移、聚集等形成初级血管丛，这一过程被称为血管发生（vsaculogenesis）。
再通过初级血管网进一步生长、分化、塑型等，形成不同等级的动静脉、毛细血管网等，这一过程被称为血管形成（angiogenesis）。
同时EPCs也在血管内皮损伤后的修复中起着重要作用[1]。
它可以迁移到缺血损伤、炎症及肿瘤组织中形成新生血管，并分泌多种生长因子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、白细胞介素-8（nterleukin-8，IL-8）等促进新血管形成过程和组织再生[2]。
其中VEGF-A 起着关键作用，它与VEGFR2结合并激活Dll4/Notch信號通路，使原处于休眠状态的内皮细胞转化为Tip内皮细胞，作为整个新生血管的开端。
基质细胞衍生因子-1与视网膜新生血管
基质细胞衍生因子-1与视网膜新生血管
黄偲璇
【期刊名称】《中华实验眼科杂志》
【年(卷),期】2010(028)010
【摘要】视网膜新生血管是主要的致盲因素之一,目前发生机制尚不明确.基质细胞衍生因子-1(SDF-1)是新近发现的趋化因子,与趋化因子受体4(CXCR4)共同构成SDF-1/CXCR4轴.SDF-1/CXCR4参与了炎症反应、造血干细胞归巢及肿瘤侵袭.研究表明,SDF-1还能通过促进血管内皮细胞的迁移增生,招募内皮祖细胞,调节促血管生成因子等途径诱导新生血管生成,在视网膜新生血管的发生发展中发挥重要作用.就SDF-1/CXCR4的生物学功能、对促视网膜新生血管形成的机制及其在视网膜新生血管性疾病防治中的应用前景进行综述.
【总页数】3页(P1003-1005)
【作者】黄偲璇
【作者单位】430060,武汉大学人民医院眼科
【正文语种】中文
【中图分类】R774.1
【相关文献】
1.氧诱导视网膜新生血管模型中基质细胞衍生因子1的表达及机制研究 [J], 袁非;陈向武
2.一种基于改进U形网络的眼底图像视网膜新生血管检测方法 [J], 邹北骥;易博松;
刘晴
3.NLRP3在小鼠氧诱导视网膜新生血管中的作用 [J], 孙玉莹;黄春雨
4.叔丁基对苯二酚对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜新生血管生成及HIF-1α/VEGF 通路蛋白的影响 [J], 许琳;祝莹;吕波;徐薇
5.高海拔缺氧环境对视网膜新生血管的影响 [J], 牛浩宇(综述);王青(审校)
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SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展
基质细胞衍生因子-1（SDF-1）属CxC型趋化性细胞因子，又称CXCL12，主要在骨髓基质细胞和骨髓内皮等细胞表达。
SDF-1/CXCR4轴在介导炎症反应、造血干细胞迁移归巢、恶性肿瘤的浸润转移等方面有重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴与血管内皮生长因子在血管新生方面有着密切联系，在眼部新生血管疾病中起重要作用，为眼部新生血管的治疗提供了一个新的靶点。
标签：基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；眼部新生血管疾病；血管内皮生长因子
眼部新生血管性疾病是损害人类视力的主要疾病，包括角膜新生血管形成、虹膜睫状体新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成，以及黄斑部新生血管形成等。
特别是视网膜新生血管性疾病，由于其伴随出血、渗出、增殖等病理性改变，是世界范围最严重的致盲性眼病之一。
视网膜病变初期，毛细血管呈瘤样增生，如视网膜病变进展，则出现毛细血管闭塞，视网膜处于缺血状态，引起新生血管的形成。
由于新生血管的发育极为不成熟，异常的视网膜新生血管生长其继发病变如眼内出血、视网膜新生血管增殖、牵拉性视网膜脱离及新生血管性青光眼等均可导致视力丧失。
基质细胞衍生因子-1（SDF-1）是最近发现的具有趋化活性的细胞因子，趋化因子受体-4（CXCR4）是SDF-1的高度特异性受体。
早期对SDF-1/CXCR4轴的研究了解，SDF-1/CXCR4轴主要在介导炎症反应、造血干细胞迁移以及归巢，肿瘤生长等方面发挥重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴同时有参与血管新生的作用，为眼部新生血管的治疗提供了新的靶点。
笔者就SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展进行了综述。
1SDF-1/CXCR4生物轴
趋化因子是一类一级结构相似的小分子蛋白多肽，由70～100个氨基酸组成，可以激活和吸引白细胞及其他免疫细胞，属于细胞因子超家族成员。
基质细胞衍生因子1（stromalcellderived factor 1，SDF-1）属于CXC类趋化因子，大多数趋化因子受到炎症刺激后而产生，而SDF-1为持续表达的趋化因子，即使没有炎症刺激也会表达，其在造血干细胞/祖细胞的动员及归巢中起关键作用，同时，SDF-1与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。
CXCR4是趋化因子SDF-1的受体，属于CXCR类趋化因子受体，可以在细胞表面表达，甚至可以在细胞胞浆中检测到，其在多种组织及细胞中广泛表达。
趋化因子SDF-1/CX-CR4生物学轴是指趋化因子SDF-1、趋化因子受体CXCR4，两者构成一对相互偶联的分子对，此分子对的功能与细胞之间的信息传递有关，并与细胞迁移密切关系。
研究表明，SDF-1/CXCR4生物学轴可以在肿瘤的增殖转移中发挥调节作用，其功能主要包括介导炎性反应及免疫过程；参与胚胎在母体中的发育；调节造血干细胞的迁移归巢；介导HIV病毒的侵袭感染；还可以通过促进肿瘤组织内新生血管的形成进而促进肿瘤的生长、浸润和转移等。
2SDF-1/CXCR4生物轴与血管内皮细胞的关系
1997年Asahara等描述了人外周血存在内皮细胞的前体。
随后的研究表明，由骨髓造血干细胞分化而来的循环内皮前体细胞（EPCs）迁延到生理或病理条件下的新血管生成点，并原位分化成内皮细胞，促进血管新生及内皮修复。
在机体病理状态下，EPCs可以经动员进入到外周血液循环，分泌多种促血管生成因子，在新生血管的形成中有重要作用。
关于EPCs细胞的归剿、迁延、分化和增殖机制现已基本阐明，趋化因子是其中最重要的因素之一。
血管内皮生长因子（VEGF）是主要的血管生成调节因子，其生物学特性主要是增加血管通透性和促进血管内皮细胞增殖，而在眼部新生血管形成疾病中起主要作用。
VEGF是一类与血管内皮细胞增殖及血管新生密切相关的血小板源性蛋白，能选择性地促进血管内皮细胞分裂，进而促进血管新生。
随着研究的深入，发现基质细胞衍生因子（Stromalcellderived factor，SDF-1）及其特异性受体CXCR4生物轴在骨髓造血干细胞的动员和定向迁移方面发挥了重要作用。
SDF-1是骨髓基质细胞合成和分泌的具有趋化活性作用的细胞因子，分两步发挥对血管生成的调节作用。
首先，趋化、动员血管前期细胞到达血管新生部位，其次，促进邻近血管内皮细胞向刺激方向迁移、增殖并形成管样结构，最终形成新生血管，Seg—ers等证实了SDF-1此调节方式，研究发现，下肢缺血、心肌梗死及脑梗死等缺血性疾病发生后，内源性SDF-1表达上调，而外源性SDF-1治疗能有效地促进局部缺血组织的血管再生。
Neuhaus等证实，SDF-1通过促进VEGF的表达诱导新生血管的形成。
马宇等口胡发现强直性脊柱炎（AS）患者VEGF和SDF-1呈现明显的高表达，提示SDF-1/CXCR4生物轴与VEGF 存在相关性。
单庆莲等在卵巢癌研究中也发现存在这种相关性。
在Grun-ewald 等建立的VEGF新生血管模型中，大鼠的心脏和肝脏可以生成大量新生血管，血管周围有大量骨髓来源的干细胞，来自血管周围的成纤维细胞和平滑肌细胞的SDF-1也明显升高，给予SDF-1的拮抗剂后，可阻止骨髓来源的干细胞募集到心脏和肝脏，减少新生血管的形成。
3SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管
SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管性疾病之间的关系密切。
Bulter等认为，随着增生性糖尿病视网膜病变的发展，人玻璃体中SDF-1的浓度逐步增加。
将病理浓度的SDF-1注射到小鼠玻璃体中，能诱导视网膜新生血管形成。
而在大鼠糖尿病视网膜病变模型玻璃体内注射SDF-1抗体，即使在外源性VEGF存在的情况下，也可以阻止病情发展，这种治疗作用可能部分与SDF-1水平降低有关。
Chen等发现增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体中SDF-1水平显著高于黄斑变性患者，并且PDR患者玻璃体中SDF-1水平和VEGF有相关性。
一般认为，SDF-1/CXCR4生物轴是抗视网膜新生血管的重要靶点，抑制SDF-1/CXCR4有望成为治疗眼部新生血管疾病的新途径。
采用SDF-1拮抗剂，如AMD3100，NSC651016等进行动物模型眼内的抗新生血管的治疗，治疗组VEGF的表达明显降低，均取得了较满意的结果。
CXCR4抑制剂AMD3100抑制CNV大小及减少CNV内皮细胞数量，荧光造影显示CNV数量减少。
CXCR4抑制剂增加外周血白细胞数目，减少SDF-1诱导肌动蛋白在全血中的聚合反应。
CXCR4抑制剂干扰内皮祖细胞归巢到血管生成处，很可能是阻止CNV模型的机
制。
对CNV渗漏的抑制可能是直接抑制或继发于CNV面积减少，CXCR4抑制剂可能同时阻止了SDF-1/CXCR4与VEGF积极反馈，协同促进新生血管生长。
通过连续拍摄视网膜外植片培养的图像显示，VEGF诱导的视网膜新生血管芽被SDF-1抗体和AMD3100干扰。
4展望
眼部新生血管疾病严重影响患者的视力，对患者的生活造成不良影响；其中以视网膜新生血管病变最为严重，在视网膜新生血管病变中糖尿病视网膜病变最为常见，糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最为常见的微血管并发症之一，以新生血管的形成为主要病理特点。
因此，寻求有效的DR治疗方式非常重要。
SDF-1/CXCR4轴参与了血管新生，SDF-1/CXCR4的研究为眼部新生血管治疗带来了希望，随着对SDF-1/CXCR4的基础和临床研究的深入，很多问题将得以解决。
若能证实阻断SDF-1/CXCR4生物轴，视网膜血管内皮生长因子的表达将降低，这将为以SDF-1/CXCR4生物轴作为分子靶向治疗视网膜血管增生提供实验依据，为预防和逆转DR的发展提供新方法、新思路，改善DR患者的预后，提高生活质量。