口服抗凝治疗的进展与实践共71页
直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展
《血管与腔内血管外科杂志》2021年4月第7卷第3期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.3, Apr 2021直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展王茹璇1, 2都丽萍1郑月宏31中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 1007302中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 1000503中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730摘要：食物可以通过影响药物的药代动力学和药效学进而影响患者口服药物的疗效。
虽然与传统口服抗凝药华法林相比，直接口服抗凝药（DOACs）靶点单一且药物-食物相互作用较少。
但是为了保证药物的疗效，降低不良反应发生率，食物对药物的影响仍不可忽视。
本文通过综述DOACs，包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯与食物的相互作用，以期引起临床医师和药师的重视。
关键词：直接口服抗凝药；药物-食物相互作用；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂中图分类号：R543 文献标志码：A doi: 10.19418/ki.issn2096-0646.2021.03.17Progress of direct oral anticoagulants and food interactionsWang Ruxuan1, 2 Du Liping1 Zheng Y uehong31 Department of Pharmacy, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking Union MedicalCollege Hospital, Beijing 100730, China2 Institute of Materia Medical, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China3 Department of Vascular Surgery, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking UnionMedical College Hospital, Beijing 100730, ChinaAbstract: Food can influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs and then affect the efficacy of oral drugs. Compared with the traditional oral anticoagulant warfarin, the DOACs (direct oral anticoagulants) have a single target and fewer drug-food interactions. In order to ensure the efficacy of the drugs and reduce the incidence of adverse reactions, the drug-food interactions should not be ignored. This article reviews the interactions of DOACs, including factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, and direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, with food, to attract the attention of clinicians and pharmacists.Key words: direct oral anticoagulants; drug-food interaction; factor Xa inhibitor; thrombin inhibitor静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，会严重影响患者的生活质量[1]。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展PPT课件
研究目的和意义
通过对比分析不同抗凝方案在CRRT中的效果， 为临床选择更合适的抗凝药物提供参考依据。
同时，该研究对于推动新型抗凝药物在肾脏替代治疗 领域的应用和发展具有重要意义。
研究甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用进展，旨 在探讨其抗凝效果、安全性及对患者预后的影 响。
肝功能异常
长期大量使用甲磺酸萘莫司他可能会对患者的肝功能产生一定影响，表现为转氨酶升高等。因此，在治疗过 程中应密切监测患者的肝功能指标。
影响因素分析
患者因素
患者的年龄、性别、病情严重程度、合 并症等都可能影响甲磺酸萘莫司他的抗 凝效果和不良反应发生率。例如，老年 患者和肝肾功能不全患者的药物代谢和 排泄能力较弱，更易出现不良反应。
不同抗凝策略比较
01
普通肝素抗凝
作为传统抗凝剂，普通肝素在 CRRT中应用广泛，但出血风险 较高。
02
低分子肝素抗凝
相较于普通肝素，低分子肝素抗 凝效果更佳，出血风险降低，但 价格较高。
03
甲磺酸萘莫司他抗 凝
新型抗凝剂，具有高效、安全的 抗凝效果，且不影响凝血功能， 逐渐受到临床关注。
甲磺酸萘莫司他适用人群及禁忌症
甲磺酸萘莫司他在国外的连续性肾脏替代治疗（CRRT）中已得到广泛应用， 多项研究表明其可有效降低患者凝血功能，减少滤器更换频率，提高治疗效果 。
国内研究
近年来，国内学者也逐渐关注到甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用价值，并开展 了一系列临床研究，证实了其抗凝效果及安全性。
典型案例分析
案例一
某重症患者因急性肾衰竭接受CRRT治疗，使用甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂后，凝血功能明显改善，滤器使用寿 命延长，最终成功脱离危险。
D-二聚体在口服抗凝药物治疗中的应用进展
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Ｄ一二 聚体 在 Ｌ１服抗 凝 药 物 治疗 中的应 用 进 展
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张李 涛 ，张真路 （武汉 亚洲 心脏病 医院检验 中心 ，武 汉 ４３００２２）
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、 摘 要 ：口服 抗 凝 药 物 治 疗 是 治 疗 和 预 防血 栓 形 成 的 常 用 手 段 ，华 法 林 和 直接 口服 抗 凝 刺 等 药 物 的 使 用 有 效 降 低 了血 栓 形 成 风
防 怜 形成 。。 伟 ＪＩ Ｊ【，ｆ Ｉ ｆ ＪＪＩ《抗 凝 约 物 包 括 （ １）：维
新型口服抗凝药ppt课件
房颤合并肾功能不全
• 肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素，故 给予抗凝治疗前可结合肾小球滤过率调整 NOAC 的剂量。NOAC 是轻中度肾功不全患者的合理选择，在此类人群中 NOAC 风险 获益比与华法林相似。对于NOAC 的选择，房颤合并肾功能不全 优先考虑Ⅹa 因子抑制剂，但仍需考虑出血—卒中—肾功等多重 因素。达比加群主要通过肾脏代谢，对于CKD 3 期以上的患者不 做首选。对于接受透析的患者，由于缺乏相关临床证据或临床经 验，故尚不推荐应用。
NOAC 与其他抗凝药的转换及抗凝监测
• NOAC 与 华 法 林 之 间 的 转 换 ：由 华 法 林 换为 NOAC，停用华法林并 当 INR<2.0 时即可应用NOAC。由 NOAC 换为华法林，需两者合用至 INR 达标，并于换药后 1 个月内密切监测 INR。NOAC之间的转换 ：可直接于 下次服药时即开始应用新的NOAC ；但肾功能不全者需要延迟给药。NOAC 与肝素之间的转换 ：由肝素换为 NOAC 时，普通肝素停药后即可服用 NOAC，而低分子肝素需在下次注射时服用 NOAC。由 NOAC 换为肝素时， 可在下次服药时给予注射普通肝素或低分子肝素 ；但肾功不全者需延迟给 药。NOAC 与抗血小板药物之间的转换 ：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可 服用 NOAC。
NOAC 在冠心病中的应用
• 在抗血小板治疗基础上加用利伐沙班可减少 ACS 患者的心血管死亡、心肌 梗死及卒中事件，但其出血风险增加。
• 而达比加群及阿哌沙班不但不能降低 ACS患者心脏缺血事件风险，反而增 加出血风险。因此NOAC 尚不能应用于 ACS 的抗栓治疗。
NOAC 在静脉血栓栓塞 (VTE) 中的应用
ACS
• 对于长期应用 NOAC 治疗合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS) 的患者，入院时应该立即暂停 NOAC，改为阿 司匹林口服，待停用 NOAC至少 12 h 后再给予静脉抗凝药物。 出院时患者停用静脉抗凝后，可给予口服抗凝药物，并联合至少 1种抗血小板药物。出院后 1 年内，口服抗凝联合抗血小板治疗 的时程应尽量缩短。
新型口服抗凝药
新型⼝服抗凝药1916年，约翰霍普⾦斯⼤学的⽣理学教授William Henry Howell在寻找促进凝⾎的物质去解决⼿术过程中的⼤出⾎，他安排学⽣Jay McLean提纯⾎⼩板和⽩细胞中的脑磷脂，并证明脑磷脂能够依靠钙离⼦激活凝⾎酶原，中和凝⾎酶⽽⽌⾎，相反McLean提纯到的脑磷脂具有强⼤的抗凝作⽤，之后Howell改进提纯⽅法得到了⾼纯度的具有良好抗凝作⽤的肝素。
凝⾎机制(参考资料1)经过改进和发展，抗凝药后⾯⼜相继出现了低分⼦肝素(Heparin)、阿司匹林(Aspirin)、华法令(Warfarin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、替格瑞洛(Ticagrelor)等。
肝素主要通过增强或激活抗凝⾎酶-3(AT-Ⅲ)，并抑制凝⾎酶原的激活过程⽽发挥抗凝作⽤。
阿司匹林虽然为解热镇痛抗炎药，但可通过降低环氧化酶-1(COX-1)活性，阻断花⽣四烯酸代谢路径，进⽽阻滞前列腺素合成，减少⾎栓素-A2⽣成，从⽽抑制⾎⼩板聚集和抗⾎栓形成。
华法令则可通过抑制维⽣素K参与的凝⾎因⼦Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，抑制凝⾎过程⽽发挥抗凝作⽤。
氯吡格雷选择性地抑制⼆磷酸腺苷(ADP)与它的⾎⼩板受体的结合以及ADP介导的糖蛋⽩GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，发挥抑制⾎⼩板聚集的作⽤。
以上为传统常见的抗凝药，过去及当前在预防及抑制⾎栓形成⽅⾯有⼴泛的应⽤，⽽出⾎等不良反应也增加了使⽤该类药物的风险。
新型⼝服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)类似于华法令，主要作⽤于凝⾎因⼦激活过程⽽发挥抗凝作⽤，NOACs通过肾脏和粪便代谢为主，减少了肝脏负荷和发⽣肝损伤的概率，⽽且还研制出了相应的拮抗剂(部分还未上市)，具有良好的应⽤前景，⽬前上市的新型⼝服抗凝药主要包括两⼤类：凝⾎因⼦Xa抑制剂：利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)和贝曲沙班(Betrixaban)等。
口服抗凝药联合抗血小板药物在冠心病治疗中的应用进展
27 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.1·综述·临床上联合应用口服抗凝药和抗血小板药物的抗栓治疗方案并不少见，主要是应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease， CAD）同时合并心房颤动有高危血栓风险需要口服抗凝药物的患者、心脏机械瓣膜置换术后的患者、深静脉血栓形成的患者，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术中术后患者需要联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物[1]。
除此之外，对于中高危的慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome， CCS）且没有高出血风险的患者，2019年欧洲心脏病协会（European society of cardiology， ESC）也更新推荐了抗血小板药物联用口服抗凝药物的方案，治疗范围进一步扩大[2]。
目前冠心病和心房颤动的临床治疗尤其是心脏导管介入方面日新月异，新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）和抗血小板药物也越来越多地应用于临床，联合抗栓治疗的方案及观念也随之不断更新，近期的国内外指南推荐发生了革命性的改变。
ESC发布的《2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南》、《2017年ESC/EACTS冠心病双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）指南》、《2019年ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》、《2020 ESC非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征患者的管理指南》，美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发布的《2018心房颤动抗栓治疗指南及专家组报告》，以及美国心脏协会（American heart association，AHA）、美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）、心律协会（heart rhythm society，HRS）发布的《2019年美国心房颤动管理指南更新》中，对于口服抗凝药物联合抗血小板药物的三联和双联以及新型口服抗凝药物的联合抗栓方案都做了相应的推荐和更新[3-6]。
抗凝药物的临床应用终版-PPT
肝素
低分子量肝素
优势（与普通肝素相比）：
（LMWH）
第二代肝素类抗凝剂，是普通 肝素酶解或化学降解产生的片 段； 不需要持续静脉滴注，经皮下 注射生物利用度高，半衰期较 长，出血不良反应较少，一般 不需要监测凝血指标。可以用 鱼精蛋白部分中和。
1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。 2、按体重给药，抗凝效果可以预测。 3、对血小板功能影响小。 4、更高的生物利用度（90%）VS 30%。 5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。 6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的 凝血酶，抗血栓作用强。 7. 在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用， 更安全
延长 • -普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1 • -低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性 • -磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性 ➢ 大多有HIT风险：UFH>LMWH>磺达肝癸钠
磺达肝癸钠的药代动力学特征
➢ 用药后2小时达到峰浓度（Cmax） ➢ 半衰期长：17h ➢ 绝对生物利用度高：接近100% ➢ 线性药代动力学特征 ➢ 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 ➢ 几乎全部以原形从尿中排泄
磺达肝癸钠的临床应用
➢ VTE的预防和治疗
• -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置
•
换术后静脉血栓形成。
• -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。
• -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。
• -用于下肢急性浅表静脉血栓。
➢ 用于UA/NSTEMI患者紧急（<120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。
医学博士发现 肝素
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N Engl J Med 2002;347:969-74
华法林
“住手！我能再尝试华法林吗？”
终生氯吡格雷治疗?
Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844)
% of Subjects
EARLY ST
HR 0.41 [0.29-0.59]
P<0.0001
2.5
2.5
LATE ST
HR 0.60 [0.37-0.97] P=0.03
2
2
CLOPIDOGRE
Double-blind randomization; double-dummy administration
Bivalirudin group
• Bolus of 0.75 mg/kg • Infusion of 1.75 mg/kg/hr
UFH group
• Bolus of 140 U/kg • Placebo Infusion
What is new in anticoagulation?
ISAR-REACT 3
ACC 2008
Treatment Regimens
Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin >325 mg orally or intravenously
Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (≤3 days) 75 mg/day for at least 6 months
Aspirin 80-325 mg/day indefinitely
ISAR-REACT 3
ACC 2008
Primary (Quadruple) Endpoint
Creatinine Clearance (mL/min)
Heart rate (bpm)
Sex Signs of CHF at presentation Prior Vascular Disease Diabetes Mellitus Systolic blood pressure (mm Hg)
1.56%
LPRASUGREL
1.5
1.5
59%
1
1
0.5
0.5
0.64%
0.82% 40%
0.49%
0
0
0
5
10
15
20
25
30 30
90
150 210 270 330 390 450
DAYS
ACC 2008
CRUSADE Bleeding Score Nomogram
Predictor Baseline Hematocrit (%)
ACC 2008
支架内血栓形成复发危险高
437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年; 74（16.9%）例患者至少复发一次; 支架血栓复发的独立危险因素：
– 首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.37.6; p<0.0001)，
– 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p<0.001) – 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127)。
Score 9 7 3 2 0
39 35 28 17 7 0
0 1 3 6 8 10 11
0 8
0 7
0 6
0 6 10 8 5 1 3 5
Note: Heart rate is truncated <70 bpm;
ACC 2008 CrCl: Cockcroft-Gault is truncated >90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke
Death, MI, UTVR, Major Bleeding
Cumulative incidence (%)
10
8
UFH
8.7%
Bivalirudin 8.3%
6
4
2
RR=0.94 [95% CI, 0.77-1.15], P=0.57
0 0
5
10
15
20
25
30
Days after randomization
DVT/PE长期治疗AC源自/AHA心房颤动指南2006低危因素
年龄65-75 岁女性 甲亢 冠心病
中危因素
年龄≥75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭 LVEF≤35%或 FS<25%
高危因素
卒中、TIA 动脉栓塞 风湿性瓣膜病 人工瓣膜置换
心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林
AMI,<75岁，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke
Who needs long-term anticoagulation?
长期口服抗凝治疗
心房颤动 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换 深静脉血栓 肺栓塞 卵园口未闭 左室附壁血栓 心房粘液瘤 扩张性心肌病 主动脉斑块 急性冠脉综合征
静脉血栓栓塞的预防和治疗
高危住院病人的预防性抗凝 骨科等高危外科手术 内科危重病人
口服抗凝治疗的进展与实践
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并怡 然自乐 。
口服抗凝治疗的进展与实践
北京大学人民医院 心脏中心 孙艺红
ISAR-REACT 3
Bleeding Events
ACC 2008
Incidence (%)
12
P=0.008
10
8
6
4.6
4
3.1
2
0
Major bleeding
P=0.0001
9.9 6.8
Minor bleeding
Bivalirudin UFH P=0.15
1.8 1.3
Transfusion
Range < 31
31-33.9 34-36.9 37-39.9
≥ 40
≤ 15 >15-30 >30-60 >60-90 >90-120 >120
≤ 70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 ≥ 121
Male Female
No Yes
No Yes
No Yes ≤ 90 91-100 101-120 121-180 181-200 ≥ 201